ΠΡΟΣ διακρίβωση της
παθογενέσεως καΙ παθοφυσιολογίας της νεογνικής
Εγκεφαλοπαθείας καΙ Εγκεφαλικής παραλύσεως
Gary D.V.Hankins, MD, Τμήμα ΄Εμβρυομητρικής ΄Ιατρικής τής Μαιευτικής καί Γυναικολογικής Κλινικής τού Πανεπιστημίου τού Τέξας στό Galverston καί Michael Speeert,MD, Τμήμα Νεογνολογίας τής Παιδιατρικής Κλινικής τού Κολλεγίου Baylor, Houston,Texas καί μέ τήν συμβολή τών Dwight P.Cruikshank,MD, Ronald S.Gibbs,MD, Philip B.Mead,MD, Kenneth L.Noller, MD, Catherine Y.Spong, MD, and Edward E.Wallach,MD.
Tά θέματα τής νεογνικής έγκεφαλοπαθείας καί έγκεφαλικής παραλύσεως καθώς καί
τής ίσχαιμικής καί ύποξαιμικής έγκεφαλοπαθείας είναι βασικής σημασίας γιά κάποιον
πού θά άσχοληθή μέ τήν μαίευση νεογνών.Τά άπαραίτητα κριτήρια γιά τόν προσδιορισμό
όξέος ύποξαιμικού συμβάντος κατά τήν διάρκεια τού τοκετού πού θά είναι έντονο
ώστε νά προκαλέση έγκεφαλική παράλυση έχουν καθορισθή τόσον άπό τό ΄Αμερικανικό
Κολλέγιο Μαιευτήρων - Γυναικολόγων όσον καί άπό τήν είδική ΄Επιτροπή μελέτης
τής έγκεφαλικής παραλύσεως. Τό ΄Αμερικανικό Κολλέγιο Μ.Γ. συνέστησε είδική ΄Επιτροπή
ή όποία κατά τά τελευταία τρία έτη μελέτησε τά κριτήρια μέ βάσει τίς σημερινές
έπιστημονικές γνώσεις. Είς τήν παρούσα άνασκόπηση παρουσιάζεται ή βραδεία άλλά
συνεχής πρόοδος πρός καθορισμό τής διαγνώσεως τής παθογενέσεως καί παθοφυσιολογίας
τής νεογνικής έγκεφαλοπαθείας καί έγκεφαλικής παραλύσεως. Τέσσερα άπαραίτητα
κριτήρια έχουν θεσπισθή σάν προϋποθέσεις είς τό νά θεωρηθή άπό κάποιον ότι τό
κατά τόν τοκετόν συμβάν ύποξαιμικό - ίσχαιμικό έπεισόδιο ήτο τό αίτιο μετρίας
ώς βαρείας νεογνικής έγκεφαλοπαθείας ή όποία άργότερα θά άπολήξη σέ έγκεφαλική
παράλυση. Είναι σημαντικό ότι καί τά τέσσερα κριτήρια πρέπει νά συνυπάρχουν
μαζί 1ον ένδειξις μεταβολικής όξεώσεως είς τό έμβρυικό άρτηριακό αίμα τού όμφαλίου
λώρου λαμβανομένου κατά τόν τοκετόν (pH κάτω τού 7 καί έλλειμα βάσεως 12 mmol/L
ή μεγαλύτερο), 2ον πρώιμος έμφάνισις βαρείας ή μετρίας νεογνικής έγκεφαλοπαθείας
σέ νεογνά ήλικίας 34 έβδομάδων κατά τόν τοκετό ή καί μεγαλυτέρας, 3ον έγκεφαλική
παράλυσης σπαστικού τετραπληγικού ή δυσκινητικού τύπου, καί 4ον άποκλεισμός
άλλων έμφανών αίτιολογικών παραγόντων ώς τραύματος, διαταραχών πήξεως, λοιμώξεων
ή γενετικών άνωμαλιών. ΄Επίσης λαμβάνονται ύπ΄όψιν καί άλλοι παράγοντες πού
δυνατόν νά έπηρεάσουν τόν τοκετόν. Ob Gyn 2003; 102: 628-36.
Τό 1862 ό όρθοπεδικός χειρουργός Little άνέπτυξε τήν ύπόθεσην ότι κύριαι αίτίαι
τής έγκεφαλικής παραλύσεως ήσαν ή προωρότης, ή άσφυξία τού νεογεννήτου καί τραύμα
κατά τόν τοκετόν (1). ΄Ο Little ήτο κατά μέρος σωστός στήν κρίση του ότι ή καισαρική
τομή έξέθετε τήν μητέρα σέ άνεπίτρεπτο κίνδυνο ζωής καί άναπηρίας καί οί ίατρικές
άποφάσεις έλαμβάνοντο τότε πάρα πολύ πρός τό μέρος τής μητέρας παρά τού κυήματος.
Κατά συνέπεια πάρα πολύ παρατεταμένοι χρονικώς τοκετοί καί δύσκολες κολπικές
έπεμβάσεις γιά τήν έξοδο τού κυήματος ήσαν τότε πολύ συνήθη, πρακτική πού έχει
πρό πολλού χρόνου έγκαταλειφθή. Παρά ταύτα τά προταθέντα ώς αίτια τής έγκεφαλικής
παραλύσεως έχουν κατά πολύ έπιζήση τών άπό καιρό έγκαταλειφθεισών τακτικών μαιεύσεως
τής έποχής έκείνης καί σέ πολλές έπιστημονικές περιοχές έχουν παραμείνη χωρίς
νά έλεγχθούν είτε άπό άγνοια είτε άπό έλλειψι έπιστημονικού ένδιαφέροντος είτε
άπό τή συνειθισμένη άδράνεια στό κατεστημένο. ΄Ετσι άκουσίως ό Little κατέστη
ό πατήρ αύτού πού είναι σήμερα μία παγκοσμία βιομηχανία δικαστικών άγωγών. Σέ
μερικές περιπτώσεις έχουν έπιδικαστή ποσά άνω τών 40 έκατομμυρίων δολλαρίων
άλλά ένίοτε τά δικαστικά καί νομικά έξοδα ύπερβαίνουν τά ποσά αύτά. Μέ αύτόν
τόν τρόπο τόσο μαιευτήρες όσο καί νοσοκομεία καί έγκυοι έχουν βρεθεί σέ κατάσταση
άδιεξόδου διότι τά άπαιτούμενα έξοδα καλύψεως άστικής εύθύνης είναι ύπέρογκα
καί έχουν άναγκάση όμάδες μαιευτήρων νά διακόψουν τήν παροχή τών ύπηρεσιών τους
στίς ΗΠΑ (3-5).΄Η κρίσις παγκοσμιοποιείται καθ΄όσον κατ΄αύτάς ύπάρχουν άγωγές
κατά τής ΄Υπηρεσίας ΄Εθνικής ΄Υγείας τής Βρετανίας ύψους 4.2 δισεκατομμυρίων
λιρών (6).
Πώς θά μπορέσωμε νά προχωρήσωμε μέ γνώμονα τόσον τήν φροντίδα γιά τήν ύγεία
τής μητέρας καί τού νεογεννήτου πού φροντίζουμε όσο καί τού έπαγγέλματός μας
πού έλπίζωμε νά διαφυλάξωμε. Παρ΄όλο πού πολλοί δρόμοι πιθανώς νά όδηγούν σέ
αύτό τό τέρμα ό πιό σύντομος τρόπος φαίνεται νά είναι τής έρεύνης καί έκπαιδεύσεως.
΄Επιπροσθέτως αύτές είναι καί οί περιοχές όπου έχομε τήν δύναμη νά έπιτύχωμε
κάποια άμεσο έπίδραση στή δημιουργημένη κατάσταση. Σέ αύτές έχομε όλοι ύπευθυνότητα
ίδιαιτέρως νά ένημερώσωμε τούς έαυτούς μας καί τούς άσθενείς, τό κοινό καί τά
μέσα ένημερώσεως.
Είκών
1. ΄Εγκεφαλική παράλυσις σέ 1000 ζώντα νεογέννητα. 1970-2000
΄Η έρευνα έχει άρχίσει χρόνια
καί έχει προχωρήσει σημαντικά τά τελευταία είκοσι πέντε έτη. Τό 1986 παρετηρήθη
(7) ότι " παρά τήν προηγούμενως ύπάρχουσα αίσιοδοξία ότι ή έγκεφαλική παράλυσις
θά έξαλειφθή σύν τώ χρόνω μέ τήν έφαρμογή βελτιώσεων στήν έξάσκηση τής μαιευτικής
καί τής νεογνικής φροντίδας, στήν πραγματικότητα δέν φάνηκε μείωσης στήν συχνότητά
της κατά τίς δύο τελευταίες δεκαετίες " Είκ.1η. Οί έρευνηταί κατέληξαν
στό συμπέρασμα ότι μέ τό νά συμπεριλάβουν ώς δημιουργές αίτίες έγκεφαλικής παραλύσεως
γεγονότα πού συνέβησαν κατά τόν τοκετό καί τήν νεογνική περίοδο έφερε πολύ μικρή
αύξηση τών περιπτώσεων έγκεφαλικής παραλύσεως έν σχέσει μέ τίς περιπτώσεις πού
είχαν άποδοθή σέ αίτίες πού προϋπήρχαν τού τοκετού. Οί παρατηρήσεις αύτές έπιβεβαιώθησαν
12 χρόνια άργότερα άπό συναφείς έρευνες άλλων έρευνητών (9,10) σέ μελέτη περιπτώσεων
στήν Δυτική Αύστραλία. Τό τελικό συμπέρασμα τών μελετών αύτών ήταν ότι μετρία
ή έντονος νεογνική έγκεφαλοπάθεια δέν κατέληγε σέ έγκεφαλική παράλυση. Καί σέ
σύγκλιση μέ τούς προηγουμένους έρευνητές (7) συνεπαίραναν ότι οί αίτίες νεογνικής
έγκεφαλοπαθείας είναι πολλαπλές καί άρκετοί παθογενετικοί μηχανισμοί άρχίζουν
είτε πρό τής συλλήψεως ή στή μετά τόν τοκετό ήλικία. ΄Εξετάζοντας ίδιαίτερα
τήν περίοδο τού τοκετού παρετήρησαν ότι στίς 70% τών περιπτώσεων καί άνω νεογνικής
έγκεφαλοπαθείας δέν ύπήρξε ένδειξις ή γεγονός ύποξίας κατά τόν τοκετό, καί ότι
μεμονωμένες περιπτώσεις σαφούς ύποξίας κατά τόν τοκετό άποτελούσαν τό 4% τής
μετρίας ώς βαρείας νεογνικής έγκεφαλοπαθείας. Είκών 2.
Παρετήρησαν έπιπλέον ότι κατά τόν τοκετό άσφυξία μπορεί νά συνυπήρχε μαζί μέ
πρό τής συλλήψεως ή πρό τού τοκετού παράγοντες κινδύνου σέ 25% τών περιπτώσεων.
Καί άλλοι έρευνητές (12) άνεκοίνωσαν παρόμοια εύρήματα καί μόνο σέ 8% όλων τών
παιδιών μέ σπαστική έγκεφαλική παράλυση ήτο ή κατά τόν τοκετό άσφυξία ή πιθανή
αίτία τής έγκεφαλικής βλάβης. Σέ τελική άνάλυση ή συχ-νότης νεογνικής έγκεφαλοπαθείας
πού άποδίδεται σέ κατά τόν τοκετό ύποξία έπί άπουσίας οίαςδήποτε άλλης πρό τής
συλλήψεως αίτίας ή μετά τοκετόν διαπιστουμένης άνωμαλίας ύπολογίζεται νά άνέρχεται
περίπου στό1,6 σέ 10.000 νεογνά (9,10).
Μπορεί έπίσης νά λεχθή μετά βεβαιότητος ότι ή έξέλιξις τού παθολογικού μηχανισμού
τής κατά τόν τοκετό ύποξαιμικής-ίσχαιμικής βλάβης σέ έγκεφαλική παράλυση πρέπει
νά διέλθη άπό τό στάδιο τής νεογνικής έγκεφαλοπαθείας (9,10) καί ότι ή ύποξαιμική
- ίσχαιμική έγκεφαλοπάθεια άποτελεί μικρό μόνο τμήμα τής πολύ εύρείας νοσολογικής
κατηγορίας τής νεογνικής έγκεφαλοπαθείας.
Τά κριτήρια πρός καθορισμό ένός όξέος κατά τόν τοκετό συμβάντος ίκανού νά προκαλέση
έγκεφαλική παράλυση μέ βάσει έπιστημονικά κριτήρια προτάθησαν κατ΄άρχάς άπό
τό ΄Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων - Γυναικολόγων (13). Μέ τήν πρόοδο στήν
έρευνα καί τήν αύξηση τών γνώσεών μας τά κριτήρια έπαναπροσδιορίσθησαν άπό συναινετική
άπόφαση τής διεθνούς όμάδος έργασίας διά τήν ΄Εγκεφαλική Παράλυση (14). Τελευταίως
τά κριτήρια άναθεωρήθησαν μέ τίς νεώτερες γνώσεις άπό τό ΄Αμερικανικό Κολλέγιο
Μαιευτήρων - Γυναικολόγων καί τήν ΄Ομάδα έργασίας γιά τήν νεογνική έγκεφαλοπάθεια
καί τήν έγκεφαλική παράλυση τής Παιδιατρικής ΄Ακαδημίας τών ΗΠΑ (15). Αύτά ένεκρίθησαν
άπό πολλούς Όργανισμούς καί ΄Ενώσεις όπως the Centers for Disease Control and
Prevention,US Department of Health and Human Services, Child Neurology Society,March
of Dimes Birth Defects Foundation,National Institutes of Health, RoyalAustralian
and New Zealand College of Obstetricians and Gynecologists, Society of Maternal-
Fetal Medicine and the Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada.
Κατά συνέπειαν ή τελευταία άνασκόπησης είναι ή πλέον μελετημένη άπό είδικούς
πού έχει άνακοινωθή στό θέμα αύτό μέχρι σήμερα.
΄Ακολουθεί περιγραφή τών κριτηρίων πού άπαιτούνται νά χαρακτηρίσουν ένα όξύ
κατά τήν διάρκειαν τού τοκετού ύποξαιμικό έπεισόδιο ίκανό νά δημιουργήση έγκεφαλική
παράλυση. Αύτά είναι τροποποιημένα καί ένημερωμένα μέ τίς τελευταίες προόδους
άπό τήν συναινετική άπόφαση τής Διεθνούς Όμάδας έργασίας γιά τήν ΄Εγκεφαλική
παράλυση " ΄Οδηγός γιά τόν προσδιορισμό αίτιολογικής σχέσεως μεταξύ όξέων
κατά τήν διάρκειαν τού τοκετού έπεισοδίων καί έγκεφαλικής παραλύσεως" όπως
έδημοσιεύθη είς τό BMJ τό 1999 (14). ΄Η παραδοχή καί έφαρμογή τών κριτηρίων
θά βοηθήση είς τήν έπιβεβαίωση τής πιθανότητος ότι ή παθολογική κατάστασις πού
προεκάλεσε τήν έγκεφαλική παράλυση συνέβη κατά τόν τοκετόν.
ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΠΡΟΣ ΟΡΙΣΜΟΝ ΕΝΟΣ ΟΞΕΟΣ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΙΚΑΝΟΥ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΗ
ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΝ ΠΑΡΑΛΥΣΗΝ (ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΥΝ ΚΑΙ ΤΑ ΤΕΣΣΕΡΑ)
1 . ΄Αποδείξεις μεταβολικής όξεώσεως είς τό άρτηριακό αίμα τού όμφαλίου
λώρου πού έλήφθη κατά τόν τοκετόν (pH κάτω τού 7 καί έλλειμα βάσεως τουλάχιστον
12 mmol/L). ΄Εχει άποδειχθή ότι άπαιτείται έπίπεδο pΗ γιά σημαντική παθολογική
έμβρυϊκή όξαιμία κάτω τού 7 (δηλαδή pΗ πού νά συνοδεύεται μέ παθολογικά έπακόλουθα
γιά τό νεογνό) (16-19). Τά μεταβολικά συστήματα (έλλειμα βάσεως καί διττανθρακικό)
είναι ή σημαντικώτερη παράμετρος πού συνδυάζεται μέ τήν έπακολουθούσα νοσηρότητα
τού νεογεννήτου όταν τό pΗ τού άρτηριακού αίματος τού όμφαλίου λώρου είναι κάτω
τού 7 (20). ΄Ελλειμμα βάσεως 12 mmol/L ή μεγαλύτερο είναι τό όριο πού χρησιμοποιείται
ώς κριτήριο (21).
2. Πρώιμος έγκατάστασις βαρείας ή μετρίας νεογνικής έγκεφαλοπαθείας σέ νεογνά
γεννηθέντα μετά 34 ή περισσότερες έβδομάδες κυήσεως (14,22).΄Η νεογνική έγκεφαλοπάθεια
όρίζεται σάν τό κλινικό σύνδρομο τής διαταραγμένης νευρολογικής λειτουργίας
είς τίς πρώτες ήμέρας τής ζωής είς τά έν τέρματι ή είς τά μετά τήν 34ην έβδομάδα
γεννηθέντα νεογνά. ΄Εάν μιά βλάβη κατά τόν τοκετόν ήταν άρκετά έντονος ώστε
νά προκαλέση ίσχαιμική έγκεφαλική βλάβη, θά ύπάρχουν διαταραχές στήν νευρολογική
έξέταση ήδη κατά τίς πρώτες 24 ώρες μετά τόν τοκετό. ΄Η έξέτασις χαρακτηρίζεται
άπό άνωμαλίες α. τής λειτουργίας τού φλοιού (λήθαργος, άναισθησία, κώμα μέ ή
χωρίς σπασμούς), β. τού έγκεφαλικού στελέχους (άνωμαλίες κόρης καί έγκεφαλικών
συζυγιών), γ. τόνου (ύποτονία) καί δ. τών άνακλαστικών (άπουσία ή ύπό) (23,24).
΄Η κατάληξης είναι συνάρτησης τής βαρύτητος τής καταστάσεως (23). Γιά τήν έλαφρά
έγκεφαλοπάθεια 1ον στάδιο, ή έκβασις είναι εύνοϊκή, γιά μετρία έγκεφαλοπάθεια
2ου σταδίου ή έκβασης είναι εύνοϊκή στά 75-80% τών περιπτώσεων καί στή βαρεία
έγκεφαλοπάθεια 3ου σταδίου ή έκβασις είναι βαρεία σέ όλες τίς περιπτώσεις (24).
Σέ πολλές περιπτώσεις βαρείας νεογνικής έγκεφαλοπαθείας δέν προϋπήρξε ύποξία
κατά τόν τοκετό καί συνεχώς προστίθενται τέτοιες περιπτώσεις τών όποίων ή αίτίες
άναφέρονται στόν πίνακα 3 (9,10,25,26).
3. ΄Εγκεφαλική παράλυσης σπαστικής τετραπληγίας ή δισκινητικού τύπου. Σπαστική
τετραπληγία καί όλιγώτερον συχνή δισκινητική έγκεφαλική παράλυσης είναι οί μόνες
μορφές έγκεφαλικής παραλύσεως πού συνοδεύονται μέ όξέα ύποξαιμικά έπεισόδια
κατά τόν τοκετόν (22,27). Παρ΄όλον ότι ή σπαστική τετραπληγία είναι ή συχνοτέρα
μορφή έκδηλώσεως έγκεφαλικής παραλύσεως πού συνοδεύει τά όξέα ύποξαιμικά έπεισόδια
κατά τόν τοκετό δέν είναι άποκλειστικό καί μόνο χαρακτηριστικό τής κατά τόν
τοκετό ύποξαιμίας (27). Μονόπλευρες βλάβες τού έγκεφάλου δέν είναι άποτελέσματα
ύποξαιμίας κατά τόν τοκετό. Μελέτες πού συσχετίζουν έπιπλοκές κατά τόν τοκετό
μέ τήν νευρολογική έκβαση τού νεογεννήτου δείχνουν ότι ήμιπαρετικές έγκεφαλικές
παραλύσεις δέν είναι έκβάσεις γνωστών έπιπλοκών άσφυξίας παρατηρηθείσης κατά
τήν διάρκεια τού τοκετού (28,29).
΄Εγκεφαλική παράλυσις ήμιπληγικού τύπου, σπαστική διπληγία καί άταξία δέν συνοδεύουν
όξεία ύποξαιμία κατά τόν τοκετό (29). Οίαδήποτε προϊούσα νευρολογική άναπηρία
έξ όρισμού δέν είναι έγκεφαλική παράλυσις καί δέν είναι άπότοκος όξέος κατά
τόν τοκετόν ύποξαιμικού έπεισοδίου.
΄Υπάρχουν περισσότερα δεδομένα σχετικώς μέ άλλους παράγοντας κινδύνου προδιαθέτοντας
σέ έμβρυικά καί νεογνικά έγκεφαλικά έπεισόδια καί σέ έμφάνιση ήμιπαρετικής έγκεφαλικής
παραλύσεως ή έάν είναι άμφοτερόπλευρα σέ σπαστική τετραπληγική έγκεφαλική παράλυση
(30-32). Τέτοια περιφερικά έπεισόδια συνήθως προέρχονται άπό τήν μέση έγκεφαλική
άρτηρία καί πολλά σχετίζονται μέ κληρονομικές θρομβοφιλίες μέ προεξάρχουσα τήν
μεταλλαγή τού παράγοντος V, Leiden, έπίκτητες διαταραχές πηκτικότητος συμπεριλαμβανομένης
τής τών άντιφωσφολιπιδικών άντισωμάτων καί συνδυασμούς τους πού έκλύονται άπό
περιβαλλοντολογικούς παράγοντες (35).
Θρομβοεμβολική νόσος τής μητέρας είναι δυνατόν νά συνοδεύεται μέ μαιευτικές
έπιπλοκές καί νά συνδυάζεται μέ θρομβώσεις στόν πλακούντα (36). ΄Εμβολικά έπεισόδια
άπό τόν πλακούντα είς τήν κυκλοφορία τού έμβρύου είναι πιθανά έπακόλουθα (37).
4. ΄Αποκλεισμός άλλων προσδιοριζομένων αίτιολογιών ώς τραύματος, διαταραχών
πήξεως, λοιμώξεων ή γενετικών διαταραχών.΄Αρκετά μεγάλη άναλογία έγκεφαλικών
παραλύσεων συνδυάζονται μέ μητρικούς καί πρό τής γεννήσεως παράγοντες όπως προωρότητα,
ύπολειπομένη ένδομήτριο άνάπτυξη τού κυήματος, ένδομήτριες λοιμώξεις, διαταραχές
πηκτικότητος αίματος τής μητέρας ή τού κυήματος, πολύδυμη κύηση, αίμορραγία
πρό τού τοκετού ή συγγενείς άνωμαλίες (7,12,29,38,39). Οί αίτίες αύτές πρέπει
νά λαμβάνωνται πάντα ύπ΄όψιν πρίν άποφανθούμε ότι κατά τόν τοκετό ύποξαιμία
ήταν ή αίτία τής έγκεφαλικής παραλύσεως.
Φλεγμονές καί λοιμώξεις ώς έπίσης θρομβώσεις καί θρομβοπάθειες άναγνωρίζονται
ώς αίτιολογικοί παράγοντες βλαβών τής λευκής ούσίας τού έγκεφάλου καί έγκεφαλικής
παραλύσεως. Συνοδά τών ένδομητρικών λοιμώξεων είναι ηύξημένα έπίπεδα κυτοκινών
στό έμβρυο, τόσο στό άμνιακό ύγρό οσο καί είς τό αίμα τού έμβρύου. ΄Ερευνα είς
πειραματόζωα άλλά καί στόν άνθρωπο έδειξε συνδυασμό μεταξύ δεικτών φλεγμονής
καί περικοιλιακής λευκομαλακίας καί νεογνικής έγκεφαλοπαθείας (40-44).
Διαταραχές πηκτικότητος αίματος όπως άνεπάρκεια άντιθρομβίνης ΙΙΙ, άνωμαλίες
πρωτεϊνης S ή πρωτεϊνης C, γενετικές άνεπάρκειες προθρομβίνης καί μεταλλαγή
τού παράγοντος V, Leiden, δυνατόν νά προκαλέσουν έγκεφαλικό έπεισόδιο (36,45-47).
Θρομβωτική άπόφραξις προσαγωγού άρτηρίας ή άπαγωγού φλεβός δυνατόν νά προκαλέση
μόνιμο τοπική βλάβη.Τέτοια βλάβη πολύ σπανίως είναι άπότοκος τραύματος κατά
τήν έγκυμοσύνη ίδιαίτερα έάν ύπάρχη διαταραχή τής πηκτικότητος. ΄Απεικονιστικές
έξετάσεις άμέσως μετά τοκετό δυνατόν νά είναι πολύ χρήσιμες είς τήν άνίχνευσην
καί έκτίμησην βλαβών είδικής αίτιολογίας (48-54).
΄Αρκετές γενετικές καί μεταβολικές διαταραχές δυνατόν νά ύποδύονται κλινικώς
νεογνική έγκεφαλοπάθεια. Παρά ταύτα παρ΄όλον ότι ύπάρχουν πολλές πιθανές γενετικές
αίτίες, στά περισσότερα νεογέννητα μέ νεογνική έγκεφαλοπάθεια ή κατάστασης δέν
έμφανίζεται ώς άποτέλεσμα κάποιας άναγνωρίσιμης γενετικής αίτίας καί ή διάγνωσής
της κατά τήν περιγεννητική περίοδο είναι σχεδόν άδύνατος έκτός έάν είδικά εύρήματα
ή οίκογενειακό ίστορικό δείχνουν πρός τήν γενετική αύτή άνωμαλία.
΄Ο πρακτικός ίατρός πρέπει νά έρευνήση καλά τό οίκογενειακό ίστορικό πρός άναζήτηση
τυχόν τέτοιων άνωμαλιών συνδυάζοντάς το μέ λεπτομερή έξέταση τού νεογεννήτου
διά άνεύρεση τυχόν σημείων χαρακτηριστικών δηλούντων κληρονομική έπιβάρυνση
καί συμπληρώνοντάς το μέ τυχόν έργαστηριακές έξετάσεις.
Είκών
2. ΄Αναλογία παραγόντων κινδύνου νεογνικήε έγκεφαλοπαθείας (9). 69%
Παράγοντες κινδύνου προϋπάρχοντες τού τοκετού.
25% Παράγοντες κινδύνου πρό τού τοκετού καί άσφυξία κατά τόν τοκετό.4% ΄Ασφυξία
κατά τόν τοκετό.2% ΄Αγνωστοι παράγοντες.
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΠΟΥ
ΓΕΝΙΚΩΣ ΥΠΟΔΗΛΟΥΝ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΣΥΜΒΑΝ (ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΚΑΙ
ΤΗΣ ΓΕΝΝΗΣΕΩΣ, 0-48 ΩΡΕΣ) ΧΩΡΙΣ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΟΜΩΣ ΕΙΔΙΚΑ ΔΙΑ ΑΣΦΥΚΤΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ
1. Χαρακτηριστικό ύποξαιμικό έπεισόδιο λαβόν χώρα λίγο πρό τής ένάρξεως τού
τοκετού ή κατά τήν διάρκειά του. Τό παθολογικό έπεισόδιο πού θά συμβή ώστε ένα
νευρολογικώς άκέραιο κύημα νά ύποστή όξεία νευρολογική βλάβη πρέπει νά είναι
πολύ έντονο καί παράδειγμα είναι ρήξις μήτρας, άποκόλλησις πλακούντος, πρόπτωσης
όμφαλίου λώρου, καρδιαγγειακή άνακοπή τής έγκύου καί όξεία αίμορραγία τού κυήματος
ή άπό πρόδρομα άγγεία ή άπό μεγάλη έμβρυομητρική αίμορραγία.
2. ΄Απότομος καί παρατεταμένη
βραδυκαρδία τού κυήματος ή άπουσία αύξομειώσεων είς τόν καρδιακό ρυθμό τού έμβρύου
έπί έδάφους έπιμόνου τελοσυστολικής ή έπιμόνων αύξομειουμένων έπιβραδύνσεων,
συχνά μετά άπό χαρακτηριστικό ύποξαιμικό έπεισόδια σέ πρότερο κανονικό καρδιακό
ρυθμό έμβρύου. Οί συχνότερον παρατηρουμένοι ρυθμοί καρδιακής λειτουργίας τού
έμβρύου πού συνοδεύουν έγκεφαλική παράλυση είναι έκείνοι μέ πολλαπλές τελοσυστολικές
έπιβραδύνσεις καί μέ μειωμένη αύξομείωση μεταξύ έμβρυϊκών παλμών (decreased
beat- to- beat variability). Oί έμβρυϊκοί καρδιακοί αύτοί ρυθμοί όμως δέν μπορεί
νά χρησιμεύσουν σάν προγνωστικό έγκεφαλικής παραλύσεως καθ΄όσον έχουν ψευδώς
θετικό λόγο 99% (55). ΄Η ύψηλή συχνότης μέχρι καί 79%,μή καθυσηχαστικών καρδιακών
ρυθμών πού παρατηρούνται κατά τήν διάρκεια ήλεκτρονικής παρακολουθήσεως τού
έμβρύου κατά τόν τοκετό φυσιολογικών κυήσεων, συνοδεύονται μέ γέννηση φυσιολογικών
νεογνών καί αύτό καθιστά τόσο τήν έκλογή τής καλυτέρας άγωγής διά τήν έπιτέλεσην
τού τοκετού όσο καί τήν πρόβλεψη διά τό άμεσο ή άπώτερο μέλλον τής νευρολογικής
άκεραιότητος τού νεογεννήτου πολύ δύσκολο (56).
΄Η ΄Επιτροπή μελέτης τής ΄Εγκεφαλικής παραλύσεως έπικροτεί τήν άπόφαση τής ήμερίδος
γιά τήν ήλεκτρονική παρακολούθηση τών καρδιακών παλμών τού έμβρύου τού ΄Ινστιτούτου
΄Υγείας τού Παιδιού καί ΄Ανθρωπίνης ΄Αναπτύξεως (57) πού πρότεινε ύποδείξεις
γιά όμοιομορφία τής όρολογίας στήν ήλεκτρονική παρακολούθηση τών παλμών τού
έμβρύου.
3. Βαθμολογία Αpgar 0-3
μετά τά πέντε λεπτά. ΄Εχει διαπιστωθή έπανειλημμένως ότι βαθμολογίες τής κλίμακος
Apgar στό ένα καί στά πέντε λεπτά είναι άβέβαιος καί άναξιόπιστος δείκτης διά
τήν περαιτέρω νευρολογική άπόληξη τού νεογεννήτου (58). Γιά παράδειγμα άναφέρεται
ότι 75% τών νεογνών μέ έγκεφαλική παράλυση είχαν φυσιολογική βαθμολογία Αpgar
(58).
΄Υπάρχει πολύ καλή συσχέτισης μεταξύ πολύ χαμηλών βαθμών στήν κλίμακα Apgar
μετά 15 καί είκοσι λεπτά μέ τήν τελική έκβαση μιάς νευρολογικής καταστάσεως.
΄Η αύξησης τής συσχετίσεως προφανώς άντανακλά ότι έκείνα τά νεογνά μέ τήν μεγαλυτέρα
τραυματική βλάβη καί τήν μεγαλύτερη καταστολή άνθίστανται είς τίς προσπάθειες
άνανήψεως.΄Επί πλέον είς αύτές τίς περιπτώσεις όπου ή μάλαξης τού θώρακος, ό
μηχανικός άερισμός καί ή μεταβολική ύποστήρηξης είτε άπαιτούνται είτε έφαρμόζονται
γιά παρατεταμένο χρόνο μετά τόν τοκετό, ή άσφυξία θά έπιφέρει έπιπρόσθετο βλάβη
στήν ήδη ύπάρχουσα. Βαθμολογία κάτω τού 3 στά δεκαπέντε λεπτά συνοδεύεται μέ
53% θνησιμότητα καί 36% συχνότητα έγκεφαλικής παραλύσεως. ΄Οταν ή χαμηλή βαθμολογία
παρετείνετο στά 20 λεπτά τότε ή θνησιμότητα άνέρχεται στά 60% καί περισσότερα
άπό τά μισά τών νεογεννήτων, 57%, πού θά έπιζήσουν έχουν έγκεφαλική παράλυση
(58).
4.΄Εμφάνισις έπιβαρύνσεως
άλλων συστημάτων έντός 72 ώρών άπό τόν τοκετόν.΄Οξεία ύποξαιμία ίκανή νά καταλήξη
σέ νεογνική έγκεφαλοπάθεια σχεδόν κατά κανόνα συνοδεύεται άπό βλάβη άλλων όργάνων
έκτός τού έγκεφάλου (59, 60). Οί βλάβες είς τά άλλα συστήματα μπορεί νά περιλαμβάνουν
όξείες βλάβες τού έντέρου, νεφρική άνεπάρκεια, ήπατική άνεπάρκεια καί αίματολογικές
άλλοιώσεις (60-62).΄Η ύπαρξις τέτοιων βλαβών πρέπει νά άναζητείται σέ κάθε περίπτωση
έάν ύπάρχει ύπόνοια κατά τόν τοκετόν ίσχαιμικής αίτίας.
Μέ τήν έγκατάσταση άρτηριακής ύποξαιμίας μειούται ή έγκεφαλική άγγειακή άντίστασις
μέχρι τουλάχιστον 50% γιά νά διατηρηθή ή ροή τού αίματος καί ή προσφορά όξυγόνου
στόν έγκέφαλο καί νά μειωθή είς τό έλάχιστο ή άρνητική έπίδρασις τής άρτηριακής
ύποξαιμίας (63,64). Οί κλινικές έπιπτώσεις αύτής τής άνακατανομής τής καρδιακής
παροχής στά όργανα σέ βαρεία ύποξαιμία άντανακλάται άπό τήν βλάβη πολλαπλών
άλλων όργάνων, νεκρωτικής έντεροκολίτιδος, έπιμόνου πνευμονικής ύπερτάσεως,ύπογλυκαιμίας,
διαχύτου ένδαγγειακής θρομβοπαθείας,έμφανίσεως έμπυρήνων έρυθρών αίμοσφαιρίων,
όλιγουρίας ή άνουρίας, ύπονατριαιμίας, κατακρατήσεως ύδατος κ.ά.(59,62,65-70).΄Η
χρονική άναζήτησις έργαστηριακής έπιβεβαιώσεως καί έκτιμήσεως τής έκτάσεως τής
ύπαρχούσης βλάβης έξαρτάται άπό τό όργανο πού θέλομε νά έξετάσωμε. Γιά προσδιορισμό
τής είδικής γιά τόν έγκέφαλο καί τό μυοκάρδιο φωσφωκινάσης τής κρεατινίνης τά
δείγματα αίματος πρέπει νά ληφθούν τό συντομότερο μετά τον τοκετό διότι ό χρόνος
ύποδιπλασιασμού τους είναι λίγες ώρες.΄Η καρδιακή τροπονίνη Ι μπορεί νά άνιχνευθή
καί 4 ήμέρες μετά βλάβη τού μυοκαρδίου (71). Τά έπίπεδα τής άμινοτρανσφεράσης
στόν όρό αύξάνουν έντός 12 ώρών μετά ίσχαιμική βλάβη καί έξικνούνται στό μέγιστο
24 ώρες μετά τήν όξεία φάση τής βλάβης (72). Ηύξημένα έπίπεδα συνεζευγμένης
χολερυθρίνης παρατηρούνται άργότερα καί δέν παρέρχονται παρά άφού περάσουν άρκετές
έβδομάδες μετά τήν ήπατική βλάβη (73).΄Απότομος άνοδος άμμωνίας στόν όρό είναι
δείγμα βαρείας ήπατικής βλάβης (74).΄Η παρατηρουμένη αύξησης είς τά ούρα τής
β-2 μικροσφαιρίνης είναι είδικός εύαίσθητος δείκτης τού έγγύς νεφρικού σωληναρίου
άλλά δέν συνοδεύεται πάντα μέ κλινική νεφρική διαταραχή (66). ΄Εκσεσημασμένη
νεφρική ίσχαιμία θά καταλήξη σέ όξεία σωληναριακή νέκρωση μέ όλιγουρία καί αζωθαιμία
καί προοδευτική αύξηση τής κρεατινίνης καί ούρίας τού όρού σέ διάρκεια άρκετών
ήμερών μετά τό όξύ ίσχαιμικό έπεισόδιο (62,75). Ηύξημένα έπίπεδα άργινικής άγγειοπιεσίνης
στό πλάσμα αίματος μετά περιγεννητική άσφυξία άνιχνεύονται μέχρι καί 48 ώρες
μετά τόν τοκετό (76).
΄Εμπύρηνα έρυθρά αίμοσφαίρια καί λεμφοκύτταρα εύρίσκονται ηύξημένα μεταξύ νεογνών
μέ άσφυκτικές βλάβες πρό τού τοκετού. Τόσον ό άριθμός τους όσο καί ή διάρκεια
παραμονής τους είναι μεγαλυτέρα σέ νεογνά πού είχαν πρό τής ένάρξεως τού τοκετού
έπεισόδιο παρά σέ νεογνά πού είχαν έπεισόδιο κατά τήν διάρκεια τού τοκετού.
΄Η ταχεία όμως έπιστροφή στά κανονικά έπίπεδα τού άριθμού τών λεμφοκυττάρων
περιορίζει τήν κλινική τους άξία σέ λίγες μόνον ώρες μετά τόν τοκετό (68,69).
5. Πρώιμοι άπεικονιστικαί έξετάσεις δείχνουν σημεία όξείας διαχύτου έγκεφαλικής άνωμαλίας. Πολλές είκόνες ένδεικτικές έγκεφαλικής βλάβης είναι άποτέλεσμα ύποξαιμικού - ίσχαιμικού έπεισοδίου είς τό κύημα καί είναι συνάρτησης τού βαθμού τής έγκεφαλικής ύποαιματώσεως, τού σταδίου ώριμάσεως τού έγκεφάλου κατά τόν χρόνον τής βλάβης καί τής διαρκείας τού έπεισοδίου (50). Πρώιμο οίδημα τού έγκεφάλου ύποδηλοί πρόσφατο έπεισόδιο. Είς τελειόμηνα νεογνά έξέτασις μέ μαγνητική τομογραφία καί διαχυτη άπεικόνισι (diffusion) δείχνουν μειωμένη ύδατοπλήθια έντός ώρών άπό τήν βλάβη (53, 54). Στό διάστημα τών 24 ώρών μέχρι 7 ήμερών άλλα εύρήματα περιλαμβάνουν τήν αύξηση τών έπιπέδων γαλακτικού καί τήν ύπεραπεικόνιση τής φαιάς ούσίας. Μεταγενέστερα εύρήματα δείχνουν λέπτυνση τού φλοιού καί μείωση τής ύποκειμένης λευκής ούσίας. Σέ μέτριες βλάβες οί προσβεβλημένες περιοχές εύρίσκονται είς τά έπιπολής έσω σημεία τού έγκεφάλου κοντά στήν μέση γραμμή. Σέ άντίθεσιν όταν ή βλάβη είναι περισσότερον έντονος οί βλάβες παρατηρούνται σέ βαθύτερα σημεία (76). ΄Η μαγνητική άπεικόνισις άποτελεί καλύτερο μέσο διά τήν έκτίμησιν πρωίμων βλαβών (48).
Συμπέρασμα
΄Η ύποξαιμική - ίσχαιμική έγκεφαλοπάθεια είναι μικρόν μόνον τμήμα τού εύρέως
φάσματος τής κλινικής καταστάσεως πού όνομάζομε νεογνική έγκεφαλοπάθεια καί
άκόμη μικρότερος αίτιολογικός παράγων πού συμβάλλει στήν αίτιολογία τής έγκεφαλικής
παραλύσεως. ΄Αδυναμία ένημερώσεως όλων τών ένδιαφερομένων καί συμβαλλομένων
μερίδων καταλήγει σέ σοβαρή συναισθηματική καί οίκονομική έπιβάρυνση (77). Μόνο
μέ τήν κατανόησην τού άκριβούς μηχανισμού τής παθοφυσιολογίας τής νεογνικής
έγκεφαλοπαθείας καί μέ πρόοδο στή μελέτη τής έγκεφαλικής παραλύσεως μπορεί νά
κάνωμε λογικές ύποθέσεις διά νά μειώσωμε τήν συχνότητά των. Εύελπιστούμε καί
εύχόμεθα όπως οί άσχολούμενοι μέ τήν έρευνα στό τόσο σημαντικό αύτό πεδίο νά
έντείνουν τήν έρευνα καί άλλους νά άσκήσουν τήν έπιρροήν τους στόν βαθμό πού
είναι δυνατόν ώστε νά άποτελέση ύψηλής προτεραιότητος πεδίο έρεύνης διά διαθέσεως
οίκονομικής βοηθείας. Είναι έπίσης πρόδηλο ότι ή κοινωνία μας σάν σύνολο θά
έξυπηρετηθή καλύτερα μέ μή χρεωστικές οίκονομικές παροχές ώστε νά έπιτρέψει
στά μειωνεκτούντα αύτά παιδιά τήν καλυτέρα δυνατή άπόληξη. Δέν θά μπορούσε όλη
αύτή ή ένέργεια καί ή τρέχουσα χρηματική έπένδυσης σέ άσφάλειες άστικής εύθύνης
καί σέ δικαστικονομικά έξοδα νά έκτραπή καί νά κατευθυνθή σέ έπιστημονική έρευνα
καί άπ΄εύθείας οίκονομική ένίσχυση καί άρωγή σέ αύτούς πού πάσχουν; ΄Η πρόκλησις
άνήκει είς όλους μας.
REFERENCES
1. Little WJ. On the influence of abnormal parturition, difficult labours, premature
births, and asphyxia neonatorum, on the mental and physical condition of the
child, especially in relation to deformities. Trans Obstet Soc Lond 1862;3:293-344.
2. Blumenthal I. Cerebral palsy-medicolegal aspects. J R Soc Med2001;94:624-7.
3. Dyer C. NHS faces rise in negligence payments. BMJ 2001;323:11.
4. Birchard K. No-fault awards for babies with cerebral palsy in Ireland? Lancet
2000;356:664.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists. Nation's obstetrical
care endangered by growing liability insurance crisis: AGOG announces "Red
Alert" states where care is most at risk. Washington: American College
of Obstetricians and Gynecologists, 2002. Available at: http-7/www.acog.org/from_home/publications/press_releases/
nr05-06-02-l.cfm. Accessed 2003 May 16.
6. Ferryman A. NHS faces medical negligence bill of £2.6bn. BMJ2001;322:108.
7. Nelson KB, Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy: Multivariate analysis
of risk. N EnglJ Med 1986;315:81-6.
8. Clark SL, Hankins GDV. Temporal and demographic trends in cerebral palsy-fact
and fiction. Am J Obstet Gynecol 2003;188:628-33.
9. Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O'Sullivan F, Burton PR,
et al. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: The Western Australian
case-control study. BMJ 1998;317:1554-8.
10. Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O'Sullivan F, Burton PR,
et al. Antepartum risk factors for newborn encephalopathy: The Western Australian
case-control study. BMJ 1998;317:1549-53.
11. Freeman JM. Introduction: Prenatal and perinatal factors associated with
brain disorder. In: Freeman JM, ed, Bethesda, Maryland: National Institutes
of Health, 1985.
12. Blair E, Stanley FJ. Intrapartum asphyxia: A rare cause of cerebral palsy.
J Pediatr 1988;112:515-9.
13. American College of Obstetricians and Gynecologists. Fetal and neonatal
neurologic injury. AGOG technical bulletin no. 163. Washington: American College
of Obstetricians and Gynecologists, 1992:1-5.
14. MacLennan A. A template for defining a causal relation between acute intrapartum
events and cerebral palsy: International consensus statement. BMJ 1999;319:1054-9.
15. American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Neonatal
Encephalopathy and Cerebral Palsy, American College of Obstetricians and Gynecologists,
American Academy of Pediatrics. Neonatal encephalopathy and cerebral palsy:
Defining the pathogenesis and pathophysiology. Washington: American College
of Obstetricians and Gynecologists, 2003.
16. Goldaber KG, Gilstrap LC HI, Leveno KJ, DaxJS, Mclntire DD. Pathologic fetal
acidemia. Obstet Gynecol 1991; 78:1103-7.
17. Winkler CL, Hauth JC, Tucker JM, Owen J, Bromfield CG. Neonatal complications
at term as related to the degree of umbilical artery acidemia. AmJ Obstet Gynecol
1991;164:637-41.
18. Gilstrap LC m, Leveno KJ, Bums J, Williams ML, Little BB. Diagnosis of birth
asphyxia on the basis of fetal pH, Apgar score, and newborn cerebral dysfunction.
Am J Obstet Gynecol 1989;161:825-30.
19. Sehdev HM, Stamilio DM, Macones GA, Graham E, Morgan MA. Predictive factors
for neonatal morbidity in neonates with an umbilical arterial cord pH less than
7.00. AmJ Obstet Gynecol 1997;177:1030-4.
20. Andres RL, Saade G, Gilstrap LC ffl, Wilkins I, Witlin A, Zlatnik F, et
al. Association between umbilical blood gas parameters and neonatal morbidity
and death in neonates with pathologic fetal acidemia. AmJ Obstet Gynecol 1999;
181:867-71.
21. LowJA, Lindsay BG, Derrick EJ. Threshold of metabolic acidosis associated
with newborn complications. Am J Obstet Gynecol 1997;177:1391-4.
22. Rosenbloom L. Dyskinetic cerebral palsy and birth asphyxia. Dev Med Child
Neurol 1994;36:285-9.
23. Sarnat BH, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress.
A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol 1976;33:696-705.
24. VolpeJJ. Neurology of the newborn. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.
25. Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth
asphyxia? AmJ Dis Child 1991; 145:1325-31.
26. Adamson SJ, Alessandri LM, Badawi N, Burton PR, Pemberton PJ, Stanley FJ.
Predictors of neonatal encephalopathy in full-term infants. BMJ 1995;311:598-602.
27. Stanley FJ, Blair E, Hockey A, Petterson B, Watson L. Spastic quadriplegia
in Western Australia: A genetic epidemiological study. I: Case population and
perinatal risk factors. Dev Med Child Neurol 1993;35:191-201.
28. Michaelis R, Rooschuz B, Dopfer R. Prenatal origin of congenital spastic
hemiparesis. Early Hum Dev 1980;4: 243-55.
29. Nelson KB, Grether JK. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral
palsy in infants of normal birth weight. AmJ Obstet Gynecol 1998;179:507-13.
30. Govaert P, Matthys E, Zecic A, Roelens F, Oostra A, Vanzielegem B. Perinatal
cortical infarction within middle cerebral artery trunks. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2000;82:F59-63.
31. Miller V. Neonatal cerebral infarction. Semin Pediatr Neurol 2000;7:278-88.
32. Sreenan C, Bhargava R, Robertson CM. Cerebral infarction in the term newborn:
Clinical presentation and long-term outcome. J Pediatr 2000;137:351-5.
33. Harum KH, Hoon AHJr, CasellaJF. Factor V Leiden: A risk factor for cerebral
palsy. Dev Med Child Neurol 1999;41:781-5.
34. Chow G, Mellor D. Neonatal cerebral ischaemia with elevated maternal and
infant anticardiolipin antibodies. Dev Med Child Neurol 2000;42:412-3.
35. Gunther G, Junker R, Strater R, Schobess K, Kurnik K, Heller C, et al. Symptomatic
ischemic stroke in full-term neonates: Role of acquired and genetic prothrombotic
risk factors. Stroke 2000;31:2437-41.
36. Kraus FT, Acheen VI. Fetal thrombotic vasculopathy in the placenta: Cerebral
thrombi and infarcts, coagulopathies, and cerebral palsy. Hum Pathol 1999;30:759-69.
37. Thorarensen O, Ryan S, Hunter J, Younkin DP. Factor V Leiden mutation: An
unrecognized cause of hemiplegic cerebral palsy, neonatal stroke, and placenta!
thrombosis. Ann Neurol 1997;42:372-5.
38. Blair E, Stanley FJ. When can cerebral palsy be prevented? The generation
of causal hypotheses by multivariate analysis of a case-control study. Paediatr
Perinat Epidemiol 1993;7:272-301.
39. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants
of normal birth weight. JAMA 1997;278: 207-11.
40. Kadhim H, Tabarki B, Verellen G, De Prez C, Rona AM, Sebire G. Inflammatory
cytokines in the pathogenesis of periventricular leukomalacia. Neurology 2001;56:1278-84.
41. Martinez E, Figueroa R, Garry D, Visintainer P, Patel K, Verma U, et al.
Elevated amniotic fluid interleukin-6 as a predictor of neonatal periventricular
leukomalacia and intraventricular hemorrhage.J Matern Fetal Investig 1998; 8:101-7.
42. Yoon BH, Romero R, Yang SH, JunJK, Kim IO, ChoiJH, et al. Interleukin-6
concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neonates with white
matter lesions associated with periventricular leukomalacia. Am J Obstet Gynecol
1996;174:1433-40.
43. Yoon BH, JunJK, Romero R, Park KH, Gomez R, Choi JH, et al. Amniotic fluid
inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-1 beta, and tumor necrosis
factor-alpha), neonatal brain lesions and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol
1997;177:19-26.
44. Yoon BH, Romero R, Kim CJ, KooJN, Choe G, Syn HC, et al. High expression
of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in periventricular leukomalacia.
AmJ Obstet Gynecol 1997;177:406-11.
45. Kraus FT. Cerebral palsy and thrombi in placenta! vessels of the fetus:
Insights from litigation. Hum Pathol 1997;28: 246-8.
46. Nelson KB, Dambrosia JM, Grether JK, Phillips TM. Neonatal cytokines and
coagulation factors in children with cerebral palsy. Ann Neurol 1998;44:665-75.
47. de Veber G, Andrew M, Cerebral sinovenous thrombosis in children. N EnglJ
Med 2001;345:417-23.
48. Barkovich AJ. MR and CT evaluation of profound neonatal and infantile asphyxia.
AJNR AmJ Neuroradiol 1992; 13:959-72.
49. Barkovich AJ, Westmark K, Partridge C, Sola A, Ferriero DM. Perinatal asphyxia:
MR findings in the first 10 days. AJNR AmJ Neuroradiol 1995;16:427-38.
50. Barkovich AJ. The encephalopadiic neonate: Choosing the proper imaging technique.
AJNR AmJ Neuroradiol 1997;18:1816-20.
51. Amess PN, Penrice J, Wylezinska M, Lorek A, Townsend J, Wyatt JS, et al.
Early brain proton magnetic resonance spectroscopy and neonatal neurology related
to neurodevelopmental outcome at 1 year in term infants after presumed hypoxic-ischaemic
brain i
