<<< Προηγούμενη σελίδα

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ
David S.Guzick, MD, PhD

Γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών έμφανίζουν χρονία άνωορρηξία καί ηύξημένα άνδρογόνα χωρίς αύτά νά μπορεί νά άποδοθούν είς άλλη αίτία. ΄Η κατάστασις αύτή παρατηρείτα σέ 4% περίπου τών γυναικών.Τό παθολογοφυσιολογικό ύπόβαθρο της είναι άγνωστο, άλλά στά ίδιαίτερα χαρακτηριστικά περιλαμβάνεται ή άντίστασης στήν ίνσουλίνη, ή ύπερανδρογοναιμία καί ή τροποποιημένη έκκρισης τών γοναδοτροπινών. ΄Ανεπαρκής έκκρισης θυλακιορρηκτικής όρμόνης θεωρείται ή βασική αίτία τής άνωοθυλακιορρηξίας. ΄Η παχυσαρκία συχνά άπαντάται στό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών άλλά δέν είναι άπαραίτητον χαρακτηριστικό τού συνδρόμου. ΄Η διαγνωστική προσέγγισης βασίζεται κυρίως είς τό ίστορικό καί είς τήν φυσική έξέταση μέ άποφυγή τών πολυαρίθμων έξετάσεων τά όποία δέν βοηθούν στήν κλινική παρακολούθηση τού συνδρόμου. Γυναίκες μέ πολυκυστικές ώοθήκες τυπικώς παρουσιάζουν άνώμαλο περίοδο, ύπερτρίχωση καί άδυναμία συλλήψεως ή μόνο αύτή. Τά προβλήματα αύτά άντιμετωπίζονται μέ άπό τού στόματος λήψιν άντισυλληπτικών δισκίων ή άντισυλληπτικών δισκίων καί σπιρονολακτόνης καί πρόκληση ώορρηξίας άντιστοίχως. Οί γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών έχουν έπιπλέον σημαντικώς μεγαλυτέρα συχνότητα διαβήτου καί ηύξημένους παράγοντες κινδύνου διά καρδιαγγειακά έπεισόδια.Θά πρέπει νά έλεγχθούν δι΄αύτά καί νά παρακολουθηθούν σέ περίπτωση πού άνευρεθούν νά ύπάρχουν τέτοιοι παράγοντες κινδύνου. Σέ παχύσαρκες γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών ή άπώλεια βάρους μαζί μέ τροποποίηση τών διαιτητικών συνηθειών άποτελεί ούσιώδες μέρος της όλης άντιμετωπίσεως.

΄Η βασική παθοφυσιολογική διαταραχή στό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών δέν είναι γνωστή καί οί γνώμες διαφέρουν σχετικά μέ τήν διερεύνηση καί θεραπεία του.Σάν έπακόλουθο έχει συσσωρευθή τεραστία βιβλιογραφία σχετικά μέ τό πολύπλοκο αύτό θέμα. ΄Ακολουθούντες τό πνεύμα τών δημοσιεύσεων τής σειράς αύτής δέν θά προσπαθήσωμε νά συνοψίσωμε τά βιβλιογραφικά δεδομένα τού συνδρόμου αύτού. Μέ τό γεγονός ότι άπόψεις καί δεδομένα στηρίζοντα κάποια άποψη δέν θά άναφερθούν, τίθεται ώς σκοπός νά παρουσιασθή μία σύγχρονος ξεκαθαρισμένη είκόνα τού συνδρόμου πιστεύοντας ότι θά είναι χρήσιμος στόν κλινικό ίατρό.

΄Ορισμοί
΄Από τήν πρώτη περιγραφή τού συνδρόμου τό 1935 άπό τόν Stein καί Leventhal (1) περιεγράφησαν πολλά ίστολογικά, βιοχημικά, ύπερηχογραφικά καί κλινικά χαρακτηριστικά τά οποία τό συνοδεύουν, χωρίς νά ύπάρχει όμως όμοφωνία στόν όρισμό του. Κατά τό 1990 συναινετική συγκέντρωσης γιά τά διαγνωστικά κριτήρια τού συνδρόμου άπό τό ΄Εθνικό ΄Ινστιτούτο ΄Υγείας καί Διαπλάσεως τού παιδιού άπέτυχε νά θεσπίση κριτήρια (2). ΄Αντ΄αύτού ώς προκύπτει καί άπό τόν Πίνακα 1, ύπήρξε εύρεία ποικιλία άπόψεων μεταξύ τών συγκεντρωθέντων είδικών σχετικώς μέ τά κλινικά καί ένδοκρινολογικά χαρακτηριστικά τού συνδρόμου αύτού άπό όπου προέκυψε πρακτικός καί κλινικώς χρήσιμος χαρακτηρισμός τού συνδρόμου πού έφαρμόζεται στίς Η.Π.Α. Γυναίκες χαρακτηρίζονται ότι έχουν τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών άν έμφανίζουν χρονία άνωοθυλακιορρηξία καί αύξησην άνδρογόνων χωρίς άλλο λόγο. Αύτός άναφέρεται ώς ό όρισμός τού ΄Ινστιτούτου παρά τήν ποικιλία τών άπόψεων ώς φαίνεται στόν Πίνακα 1.

Συχνότης
Οί περισσότερες μελέτες σχετικά μέ τήν συχνότητα πού άπαντάται τό σύνδρομο προσφέρουν άναξιόπιστα δεδομένα ώς άποτέλεσμα τής έπιλεκτικής προσελεύσεως στά κέντρα άσθενών μέ τό σύνδρομο αύτό. ΄Η πιό άξιόπιστος μελέτη ώς πρός τήν συχνότητα τού συνδρόμου στόν γενικό πληθυσμό προέρχεται άπό μελέτη τού 1998 βασιζομένη σέ μή έπιλεγμένο πληθυσμό λευκών καί έξ ΄Αφρικής καταγομένων ΄Αμερικανίδων πρός έξέταση προκειμένου νά έργασθούν, στό πανεπιστήμιο τής ΄Αλαμπάμα (3).΄Από 227 προσελθούσες καί έξετασθείσες άπό τό ίστορικό, τήν φυσική έξέταση καί τά ορμονικά έργαστηριακά δεδομένα 4-4,7% τών λευκών καί 3,4% τών έξ ΄Αφρικής είχαν τό σύνδρομο μέ βάσει τούς παραπάνω όρισμούς. Παρ΄ όλο ότι τό ποσοστό είναι κατώτερο τού προηγουμένως ύπολογιζομένου σέ 5 - 10%, πάλι είναι άρκετά ύψηλό καί ύπολογίζεται ότι περίπου τρία έκατομμύρια γυναικών τής άναπαραγωγικής ήλικίας τών ΄Ηνωμένων Πολιτείων έχουν τό σύνδρομο αύτό.

Κλινική σημασία
Είς τήν καθημερινή έξάσκηση τής γυναικολογίας οί γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό προσέρχονται κυρίως γιά άνωμαλίες τής περιόδου, σημεία ύπερανδρογονισμού καί άδυναμία συλλήψεως. ΄Η θεραπεία καθορίζεται άναλόγως μέ τό κυριώτερο σύμπτωμα,Κατά τήν παρελθούσα δεκαετία, γυναίκες μέ χρονία άνωορρηξία καί ύπερανδογονισμό εύρέθη στήν παρακολούθηση νά παρουσιάζουν ηύξημένη συχνότητα διαβήτου καί ηύξημένους παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου. Είδικώτερα πολλές γυναίκες μέ πολυκυστικό σύνδρομο ώοθηκών έχουν τά ίδια εύρήματα πού παρουσιάζουν οί γυναίκες μέ τό μεταβολικό καρδιαγγειακό σύνδρομο ( Σύνδρομο Χ ), ήτοι συγκέντρωση τών ίδίων νοσογόνων παραγόντων στό ίδιο άτομο: ύπερινσουλιναιμίας, διαταραχή τής άνοχής στήν γλυκόζη,δυσλιπιδαιμίας καί ύπερτάσεως.΄Επί πλέον ή χρονία άνωοθυλακιορρηξία μέ μή άντιρροπούμενα έπίπεδα οίστρογόνων δυνατόν νά προκαλέση ύπερτροφία τού ένδομητρίου καί καρκίνον αύτού. Τά εύρήματα αύτά έχουν τροποποιήση τήν κλινική σημασία τού συνδρόμου τών πολυκυστικών ώοθηκών μέ μία άποψη πού άναγνωρίζει μαζί μέ τήν σημασία τής θεραπείας τών άμέσως κυρίων ένοχλημάτων, δηλαδή τής άνωμαλίας περιόδου, ύπερανδογονισμού καί άδυναμίας συλλήψεως καί τήν πρόληψη στό μέλλον έμφανίσεως διαβήτου, καρδιοπαθείας ή καρκίνου.

Παθοφυσιολογία
Παρ΄όλον ότι ό βασικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός τού συνδρόμου παραμένει άγνωστος,οί πάσχουσες έχουν μερικά κοινά χαρακτηριστικά όπως άνοχή είς τήν ίνσουλίνη,ύπερανδρογοναιμία καί διαταραγμένη έκκρισι γοναδοτροπινών. Κάθε χαρακτηριστικό θά άναλυθή χωριστά καί θά καταλήξει στή άποψη ότι άνεπαρκής έκκρισης τής θυλακιοτρόπου (FSH) άποτελεί τήν πρωταρχική αίτία άνωοθυλακιορρηξίας στό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών.
΄Ως άντίστασης στήν ίνσουλίνη όρίζεται ή ύπολειπομένη ή άνεπαρκής βιολογική άνταπόκρισης στήν ίνσουλίνη. ΄Η καλυτέρα μέθοδος γιά νά προσδιορισθή ή άντίστασις είς τήν ίνσουλίνη είναι ή κατωτέρω περιγραφομένη εύγλυκαιμική ύπερινσουλινική τεχνική, εύγλυκαιμική άντλία (clamp).
Χορηγείται ένδοφλεβίως ίνσουλίνη σέ σταθερά ποσά μαζί μέ σύγχρονο ένδοφλέβιο έγχυση διαλύματος γλυκόζης ώστε νά διατηρείται τό έπίπεδο σακχάρου αίματος σέ προεπιλεγμένο φυσιολογικό έπίπεδο. Μέ τόν τρόπο αύτό μπορεί νά προσδιορισθή τό ποσόν τής γλυκόζης πού προσλαμβάνεται άπό τούς ίστούς πρός ίσορροπία μέ τήν χορηγουμένη δόση ίνσουλίνης. Χαμηλά έπίπεδα προσλήψεως γλυκόζης άπό τούς ίστούς δείχνουν χαμηλή εύαισθησία στήν ίνσουλίνη δηλαδή ύψηλή άντίσταση στήν ίνσουλίνη.
Είναι παρατηρημένον ότι ή παχυσαρκία συνοδεύεται μέ άντίσταση στήν ίνσουλίνη καί καθ΄όσον πολλές γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών παρουσιάζουν παχυσαρκία δέν είναι περίεργο ότι θά έχουν κάποιο βαθμό άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη, παρ΄όλον ότι τά έπίπεδα άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη δέν είναι δυνατόν νά έξηγηθούν μέ μόνη τήν παχυσαρκία. Τούτο άπεδείχθη στήν κλασσική πλέον μελέτη τού Dunaif (4). Είς τήν είκόνα 1 πού έλήφθη άπό τήν μελέτη αύτή φαίνεται ή όλική συγκέντρωσης γλυκόζης στό σώμα σέ 100μU/mL ίνσουλίνης σέ γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών καί μάρτυρες κατανεμημένες άναλόγως τού βάρους των.
Mεταξύ μή παχυσάρκων αύτές μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών παρουσιάζουν μικροτέρα εύαισθησία στήν ίνσουλίνη, δηλαδή έχουν μεγαλύτερη άντίσταση στήν ίνσουλίνη άπό τούς μάρτυρες σέ σημείο όπου τό μέγεθος τής άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη πλησιάζει τίς τιμές τών παχυσάρκων μαρτύρων. Μεταξύ τών παχυσάρκων οί όποίες έχουν όπωσδήποτε κάποια άντίσταση στήν ίνσουλίνη αύτές μέ τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών έχουν μεγαλύτερες τιμές άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη άπό τίς μάρτυρες.
΄Επανειλημμένως έχει διαπιστωθή ίσχυρή άλληλοσυσχέτισης άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη καί ύπερανδρογοναιμίας. ΄Η σχέσις αύτή χρονολογείται άπό τό 1921 μέ τήν παρατήρηση τού Achard καί Thiers ύπερτριχώσεως μέχρι γενείου σέ διαβητικές γυναίκες (5). Περαιτέρω συσχέτισις μεταξύ ύπερανδρογοναιμίας καί άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη περιεγράφει σέ τρία περιστατικά ύπερανδρογοναιμίας,άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη καί μελαγχρωματικής άκανθώσεως χαρακτηρισθέντα σάν σύνδρομο "Hair-an" (6,7). Είς νεαρές γυναίκες ή μελαγχρωματική άκάνθωσις, δερματολογική βλάβη χαρακτηριζομένη άπό βελουδοειδή ύπερχρωστική δερματική πάχυνση καί συνήθως έντοπιζομένη στόν αύχένα τίς μασχάλες καί κάτω τών μαστών, σημαίνει άντίσταση στήν ίνσουλίνη καί όχι άδενοκαρκίνωμα.
Ποία είναι ή άλληλοσυσχέτισις τής άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη μέ τήν ύπερανδρογοναιμία. ΄Η ύπερανδρογοναιμία προκαλεί άντίσταση στήν ίνσουλίνη ή ή άντίστασις στήν ίνσουλίνη προκαλεί ύπερανδρογοναιμία ή είναι άμφίδρομος σχέσις. Οί περισσότερες ένδείξεις δείχνουν ότι ή ίνσουλίνη προκαλεί ύπερανδρογοναιμία παρά τό άντίστροφο. Γιά παράδειγμα χορήγησης διαξοδίδης πού προκαλεί μείωση τής στάθμης τής ίνσουλίνης συνεπάγεται καί μείωση τών έπιπέδων τών άνδρογόνων στήν κυκλοφορία (8).΄Απώλεια βάρους καί εύαισθητοποιοί τής ίνσουλίνης πού όδηγούν σέ μείωση έπιπέδων ίνσουλίνης συνοδεύονται παρομοίως μέ μείωση τών άνδρογόνων καί ίδιαιτέρως τής τεστοστερόνης καί τής άνδοστενεδιόνης. Τό άντίθετο παρατηρείται μέ χορήγηση άναλόγων τών έκλυτικών τών γοναδοτροπινών τά όποία προκαλούν μείωση τής έκκρίσεως άνδρογόνων άπό τήν ώοθήκη μέ άναστολή έκκρίσεως τών γοναδοτροπινών, χωρίς νά παρατηρείται μείωσης τής ίνσουλίνης (9).΄Η in vivo έπίδρασης τής ίνσουλίνης είς τά άνδρογόνα τής ώοθήκης είναι άνάλογος μέ in vitro παρατηρήσεις πού δείχνουν ότι ή ίνσουλίνη έπιτείνει τήν ώχρινοτρόπο σέ αύξηση τής παραγωγής άνδρογόνων άπό τήν κύτταρα τής θήκης τού ώχρού σωματίου. Τό ότι ή ίνσουλίνη μπορεί νά συμβάλη στήν παραγωγή άνδρογόνων άπό τήν ώοθήκη τήν στιγμή πού ύπάρχει άντίστασης στήν ίνσουλίνη στούς περιφερικούς ίστούς είναι παράδοξο πού δέν έχει έρμηνευθή πλήρως. Μερικοί τό έρμηνεύουν σάν πολλαπλή δυνατότητα δράσεως τής ίνσουλίνης καί αύξητικών παραγόντων παρομοίων τής ίνσουλίνης (ΙLG) πού μπορεί νά έχουν διαφορετικό τρόπο δράσεως σέ ένδοκυττάριους μηχανισμούς τής ώοθήκης.

Είκόνα 1η. Εύαισθησία στήν ίνσουλίνη ( τό άντίθετο τής άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη) είς παχύσαρκες (Ob) καί μή (Nob),
είς γυναίκες μέ συνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών (PCO) καί είς φυσιολογικά άτομα μάρτυρες (NL). Diabetes 38; 1989:1165.

Είκόνα 2. Δυναμική έκκρίσεως ώχρινοτρόπου όρμόνης (LΗ) είς
λιποσάρκους καί παχυσάρκους μέ καί χωρίς σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών (Α) καί συνολικές τιμές 24ώρου συγκεντρώσεων LΗ, εύρους κύματος καί συχνότητος ώσεων (Β) Morales AJ et al, J. Clin. End. Met 1996;81:2854
Lean control λιπόσαρκοι μάρτυρες, Obese control παχύσαρκοι μάρτυρες, Lean PCOS λιπόσαρκοι μέ πολυκυστικές ώοθήκες, Obese PCOS παχύσαρκες μέ πολυκυστικές ώοθήκες

Είκόνα 3.΄Αρχική διαγνωστική έκτίμησις συνδρόμου πολυκυστικών ώοθηκών (PCOS ). Τό έντονο χρώμα δείχνει τή συχνότερα άκολουθουμένη όδό.
Ηύξημένη τεστοστερόνη όρίζεται ή άνω τών 60 ng/dL. Ηύξημένη 17- ύδροξυπρογεστερόνη (17OHP) θεωρείται ή άνω τών 2 ng/mL, TSH θυρεοειδοτρόπος όρμόνη,
CAH συγγενής ύπερπλασία έπινεφριδίων, n 1 μάρτυρες μέ κανονικό κύκλο

΄Ενα άλλο χαρακτηρηστικό τής παθοφυσιολογίας τού συνδρόμου τών πολυκυστικών ώοθηκών είναι ή διαφορετική έκκρισις τών έκλυτικών τών γοναδοτροπινών όρμονών, μέ τά κλασσικά πειράματα σέ πρωτεύοντα θηλαστικά τό 1970 άπό τόν Knobil (10) όπου άπεδείχθη ότι ή ώχρινοτρόπος έκκρίνεται μέ παλμικές ώσεις. ΄Από τότε καί από άλλους μετέπειτα έρευνητές εύρέθη ότι ό έμμηνορρυσιακός κύκλος βασικώς ρυθμίζεται άπό τήν ρυθμική έκκρισι τού νευροπεπτιδίου τής έκλύσεως τών γοναδοτροπινών όρμονών πού έγινε γνωστό ώς " παλμικός ρυθμιστής τής έκλυτικής τών γοναδοτροπινών όρμόνης". ΄Ο Υen συνόψισε τήν άλληλουχία τριών συστημάτων, τού κεντρικού νευρικού συστήματος τού ύποθαλαμικού συμπλέγματος πού προκαλεί τήν κατά ώσεις έκκρισι τής έκλυτικής όρμόνης τών γοναδοτροπινών (δημιουργός τών έρεθισμάτων), ή όποία ένεργοποιεί τήν ύπόφυση στό νά έκκρίνη ώχρινοτρόπο (διαβιβαστής τού έρεθίσματος), ή όποία στήν σειρά της προκαλεί τήν κυκλική έκκρισι τών ώοθηκικών στεροειδών (τροποποιητής τού έρεθίσματος). Τόσο λεπτόσωμες όσο καί παχύσαρκες γυναίκες μέ πολυκυστικές ώοθήκες έμφανίζουν ηύξημένες παλμικότητες ώχρινοτρόπου σέ συχνότητα καί σέ ύψος, πού όδηγούν σέ αύξηση τών μέσων έπιπέδων 24-ώρου (Εικών 2). Πρόσφατος άνασκόπησις τής βιβλιογραφίας δείχνει ότι άσθενείς μέ πολυκυστικές ώοθήκες έχουν παλμικές συχνότητες ώχρινοτρόπου γενικώς ηύξημένες κατά τό ήμισυ έως έν τρίτον τών παλμών πού έχουν οί γυναίκες μέ κανονική περίοδο (12).
΄Ως έκ τού ότι ή έκ τής θήκης τού ώοθυλακίου έκκρισις τών άνδρογόνων έξαρτάται άπό τήν ώχρινοτρόπου (LH)(13), θά πρέπει νά συνεπάγεται ότι ηύξημένα έπίπεδα ώχρινοτρόπου όπως άπαντώνται σέ γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών είναι ύπεύθυνα διά τήν ηύξημένη παραγωγή άνδρογόνων. Τούτο έπιβεβαιούται μέ άναστολή τής έκκρίσεως τής ώχρινοτρόπου κατόπιν χορηγήσεως άναλόγων τής έκλυτικής όρμόνης τών γοναδοτροπινών ή άπό στόματος λήψεως άντισυλληπτικών πού μειώνουν τήν παραγωγή τής τεστοστερόνης καί άνδροστενεδιόνης στό αίμα. ΄Εν τούτοις ό ρόλος τής ώχρινοτρόπου όρμόνης τής ύποφύσεως είς τήν παραγωγήν άνδρογόνων έκ τής ώοθήκης είναι μάλλον συμπτωματικός παρά αίτιολογικός διότι είς άσθενείς μέ μεμονωμένη έλλειψι θυλακιοτρόπου (FSH) όπου ύπάρχει μεγάλη αύξησις τής ώχρινοτρόπου (LH) έξ αίτίας τής έλλείψεως παλινδρόμου άναστολής άπό τήν οίστραδιόλη δέν έχει παρατηρηθή αύξησις τών άνδρογόνων ούτε άνάπτυξις συνδρόμου πολυκυστικών ώοθηκών (14,15).
Καί ένώ αύξάνεται ή παραγωγή άνδρογόνων είς τίς γυναίκες μέ σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών μέ τά
ηύξημένα έπίπεδα ώχρινοτρόπου όρμόνης καί συνοδεύεται άπό άνωοθυλακιορρηξία, μπορεί νά ύποστηριχθή ή άποψις ότι ή κυριωτέρα αίτία άνωοθυλακιορρηξίας είναι ή άνεπαρκής έκκρισις τής θυλακιοτρόπου όρμόνης. Τά ώοθυλάκια είς τήν ώοθήκη τών γυναικών μέ τό άνω σύνδρομο δέν ώριμάζουν πλήρως καί τά κοκκιοκύτταρα είς τά
ώοθυλάκια στά όποία έχει διακοπεί ή περαιτέρω ώρίμανσις είναι λιγώτερα σέ άριθμό καί έχουν έλαττωμένη άρωματική δραστηριότητα, Τούτο συνεπάγεται μειωμένη σύνθεση οίστραδιόλης (Ε2) από τά ώοθυλάκια αύτά κατά κανόνα στά έπίπεδα τών 70-80 pg/mL, ύψηλότερα άπό τά πρώιμα έπίπεδα παραγωγής οίστραδιόλης πού άρκούν νά άναστείλουν τήν έκκρισιν τής θυλακιοτρόπου άλλά χαμηλότερα άπό τά ύψηλά έπίπεδα πού προκαλούν τήν έξαρση τής ώχρινοτρόπου. Κλινικώς έχει διαπιστωθή ότι τά κοκκιώδη κύτταρα είς τίς ώοθήκες μέ πολυκυστικό σύνδρομο μπορεί νά πολλαπλασιασθούν καί νά έκκρίνουν μεγάλα ποσά οίστραδιόλης άντιδρώντας σέ θεραπεία μέ έξωγενή χορήγηση θυλακιοτρόπου. Κατόπιν τούτου δέν είναι περίεργο ότι in vitro μελέτες δείχνουν ότι τά κοκκιοκύτταρα είναι λειτουργικώς ίκανά καί ότι έλλείπει ό πλήρης μηχανισμός δράσεως τής θυλακιοτρόπου πού άπαιτείται πρός έρεθισμό τους νά προχωρήσουν σέ άρωματοποίηση τής άνδροστενεδιόνης σέ οίστραδιόλη (16).
΄Εάν τά κοκκιοκύτταρα τών άσθενών μέ πολυκυστικές ώοθήκες έχουν πλήρη τόν μηχανισμό πρός πολλαπλασιασμό τους καί σύνθεση τής οίστραδιόλης καί δέν ύπάρχει άναστολή τής δράσεως τής θυλακιοτρόπου έντός τού ώοθυλακίου, όπως γίνεται φανερό άπό τήν άνταπόκρισι σέ έξωγενή χορήγηση θυλακιοτρόπου, μπορεί νά ύποθέσωμε ότι τό πρόβλημα έντοπίζεται σέ άνεπαρκή παρουσία θυλακιοτρόπου. Βάσει έργασιών τού Zeleznik (17) είς πιθήκους καί σέ μεταγενέστερες μελέτες σέ άνθρωπο (18) είναι άπαραίτητες άπόλυτες συγκεντρώσεις θυλακιοτρόπου άνω μίας ώρισμένης στάθμης τόσο διά τήν έναρξη τής προωοθυλακιορρηκτικής ώριμάνσεως τού ώοθυλακίου όσο καί διά τήν έπιλογή του συγκεκριμμένου ώοθυλακίου. Είς τήν περίπτωση τού συνδρόμου τών πολυκυστικών ώοθηκών άπλώς ή συγκέντρωσης τής θυλακιοτρόπου όρμόνης δέν ύπερβαίνει τά άπαιτούμενα έπίπεδα τού μέσου τής παραγωγικής φάσεως τού κανονικού κύκλου πού άπαιτούνται νά διεγείρουν τήν προωοθυλακιορρηκτική άνάπτυξη τού ώοθυλακίου. Τά χαμηλά έπίπεδα θυλακιοτρόπου μπορεί νά είναι έν μέρει καί άποτέλεσμα τών συχνών παλμών τής έκκλυτικής όρμόνης τών γοναδοτροπινών πού άπαντάται στίς πολυκυστικές ώοθήκες, άλλά μπορεί νά έξηγούνται άπό τό ότι ή θυλακιοτρόπος όρμόνη δέν έκκρίνεται άπό άρνητική άλληλεπίδραση (feedback) τής οίστραδιόλης ή όποία δέν άνέρχεται είς τά έπίπεδα τής μεσοπαραγωγικής φάσεως. Πρός έπιβεβαίωση τής άπόψεως ότι ή θυλακιοτρόπος όρμόνη είναι ύπεύθυνος είναι τό γεγονός ότι οί περισσότερες γυναικες μέ πολυκυστικές ώοθήκες ώοθυλακιορρηκτούν μετά τήν λήψη κιτρικής χλωμιφαίνης ή όποία δρά μέ τήν παρεμβολήν της στήν οίστρογονική έπίδραση έπί τής θυλακιοτρόπου. ΄Ετσι όταν τό σύστημα άλληλεπιδράσεως λειτουργεί καλά τά τονικά έπίπεδα τής οίστραδιόλης πού παρατηρούνται στό μέσο τής παραγωγικής φάσεως τού κύκλου είς τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών κρατούν τά έπίπεδα τής θυλακιοτρόπου κάτω τού άπαραιτήτου έπιπέδου τού ούδού. ΄Οταν ή άρνητική αύτή άλληλεπίδρασις άρθή μέ τήν χορήγηση χλωμιφαίνης ή θυλακιοτρόπος έκκρίνεται σέ έπίπεδα άρκετά ύψηλά στό νά δράση στήν προωορρηκτική άνάπτυξη τού ώοθυλακίου. Κατά τόν ίδιο μηχανισμό άνάλογα τής έκκλυτικής όρμόνης τών γοναδοτροπινών ή λαπαροσκοπική διάτρυσις άρρήκτων ώοθυλακίων στήν ώοθήκη μειώνουν τά οίστρογόνα καί άνδρογόνα άναστέλλουν τήν καταστολή τής θυλακιοτρόπου καί μέ τόν τρόπον αύτόν προετοιμάζουν τήν ώοθυλακιορρηξία.
Πρός τό παρόν δέν ύπάρχει κάποια ίκανοποιητική έξήγησης τής παθοφυσιολογίας στό σύνδρομο τών πολυκυστικών ή όποία νά περιλαμβάνει όλες τίς άνω άλληλεπιδράσεις. Πιθανώς γενετικά αίτια νά είναι ή αίτία τής όλης καταστάσεως καί μέ εύρήματα όπως άντίσταση στήν ίνσουλίνη καί διαταραχή τής έκκρίσεως τών γοναδοτροπινών τά όποία φαίνοντα τελείως άσύνδετα είναι πιθανόν νά συνυπάρχουν περισσότερα τού ένός γενετικά αίτια. ΄Επί πλέον οί κλινικές έκδηλώσεις τού συνδρόμου μαζί μέ τήν γενετική ύποδομή μπορεί νά έπηρεάζονται καί άπό περιβαλλοντολογικούς παράγοντας.

Είκόνα 4. Διακολπική ύπερηχογραφική είκόνα ώοθήκης άπό έχουσα τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών.
Παρατηρείται ή άλυσιδωτή διάταξις τών ωοθυλακίων καί τό πυκνό ύπερηχογενετικό στρώμα.

Διαγνωστική προσέγγισης
Μέ τόν συνδυασμό χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας καί ηύξημένης έκκρίσεως άνδρογόνων σάν όρισμό τού συνδρόμου πολυκυστικών ώοθηκών, ό κλινικός είναι σέ σχετικώς σταθερό έδαφος τόσο άπό άπόψεως ύπερδιαγνώσεως τού συνδρόμου όσο καί έσφαλμένης διαγνώσεως. ΄Ως πρός τό πρώτο άσθενείς μέ τό σύνδρομο αύτό κλασσικώς δίδουν ίστορικό άκαταστάτων περιόδων πού άρχίζει άπό τήν έμμηναρχή. Κατά κανόνα άναφέρουν 6 ή όλιγωτέρους αύτομάτους κύκλους περιόδου τό έτος. ΄Ασθενής μέ ίστορικό ρυθμικών άναμενομένων κύκλων πού έμφανίζει έν συνεχεία άμηνόρροια καί ίδίως όταν δέν ύπάρχει ύπερανδρογοναιμία προφανώς δέν έχει τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών. ΄Η άσθενής πρέπει νά έκτιμηθή διά άλλους λόγους άμηνορροίας άρχίζοντας μέ μελέτη τού θυρεοειδούς,τής προλακτίνης καί τής θυλακιοτρόπου όρμόνης.
΄Ακμή καί λιπώδες δέρμα είναι ένδείξεις ύπερανδρογοναιμίας ένώ ή ύπερτίχωσης είναι ή κυριοτέρα έκδήλωσης τής αύξήσεως τών άνδρογόνων στό σύνδρομο. ΄Ο κλινικός πρέπει νά άναζητήση καί νά έξετάση γιά τήν παρουσία άνδρικού χαρακτήρος αύξήσεως τής τριχοφυίας δηλαδή διά τήν άνάπτυξη τριχών είς άνω χείλος, πώγωνα,θώρακα καί κάτω κοιλία καί έσω έπιφάνεια τών μηρών. Είς τήν άνωτέρω άναφερθείσα έργασία (3) 7,6 % τών έξετασθεισών είχαν βαθμολογία Ferrimen - Gallaway άνω τού 5 πού είναι δυνατόν νά θεωρηθή ώς έπαρκές όριο ύπερτριχώσεως. ΄Εκτιμώντας άν ή τριχοφυία άναπτύσσεται σέ μή άναμενόμενα μέρη πρέπει νά λάβωμε ύπ΄όψι καί τήν έθνικότητα τής άσθενούς.
Οί γνώμες διίστανται στό έρώτημα ποίες έργαστηριακές έξετάσεις πρέπει νά γίνουν στίς άσθενείς αύτές. Κατά τήν προσωπική μου άποψη ή διάγνωσις τού συνδρόμου είναι πρωτίστως κλινική καί άπαιτούνται όλίγες έργαστηριακές έξετάσεις. Μέ τό ίστορικό τής χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας καί τής ηύξημένης άνδρογοναιμίας ή μόνη κατάστασις πού πρέπει νά άποκλεισθή είναι ή μή συγγενής ύπερπλασία τών έπινεφριδίων, κατάστασις πολύ σπανία. ΄Η διαδικασία έξετάσεων μέ τίς συχνότερα χρησιμοποιούμενες έξετάσεις διαγράφονται μέ έντονο χρώμα. Είκών 3.

Είκόνα 5. Τιμές γλυκόζης νηστείας έναντι τιμών διώρου μετρήσεως μετά χορήγηση γλυκόζης σέ 254 γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών. Στικτή γραμμή= ούδός διά διαταραχή γλυκόζης νηστείας 110/dL βάσει τής ΄Αμερικανικής Διαβητολογικής ΄Εταιρείας. Διακεκομένη γραμμή=ούδός διά μή ίνσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη μέ τά ίδια κριτήρια,126/dL. Κύκλοι = φυσιολογική άνοχή στή γλυκόζη κριτήρια ΠΟΥ γιά άπό στόματος δοκιμασία άνοχής γλυκόζης, τετραγωνίδια = διαταραχή άνοχής γλυκόζης, τρίγωνα = μή ίνσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης. Negro et al. J Clin Met End 1999;84:165

Είκόνα 6. Συχνότης διαταραχής γλυκόζης σέ τρείς πόλεις 1η στήλη Νέα ΄Υόρκη, 2α στήλη Σικάγο καί 3η Χέρση, Πεννσυλβάνια.
Normal glucose tolerance= Φυσιολογική άνοχή γλυκόζης, Impaired glucose toleranse = διαταραγμένη άνοχή,
Type 2 diabetes mellitus = Διαβήτης τύπου2. Guzick DS,Polycystic ovarian syndrom. Ob Gyn Clin North Am.Vol.28 No 1,2001

Είκόνα 7η. Πάχος έσω χιτώνος καρωτίδων είς γυναίκες μέ τό σύνδρομο, πρώτη στήλη καί σέ μάρτυρες,
δεύτερη στήλη κατά ήλικιακές όμάδες. Intima media thickness = μεσο πάχος έσω χιτώνος.Talbott et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2000;20:2414

Είκόνα 8. Σχήμα θεραπείας γυναικών μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών

Είκόνα 9. Πρόκλησης ώοθυλακιορρηξίας είς γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών.IVF=in vitro fertilization

Πρός άπόδειξι ότι μπορεί νά είμαστε άπολύτως άσφαλείς κάνοντας αύτά τά λίγα ύποδεικνυόμενα έργαστηριακά θά άνασκοπήσωμε τά συχνά άναγραφόμενα ώς άπαραίτητα διά τήν διάγνωση τού συνδρόμου έργαστηριακά.΄Επί άπουσίας έντόνου ύπερτριχώσεως δέν παρίσταται άνάγκη νά έξετασθή ή τεστοστερόνη ή ή δεϋδροεπιανδροστερόνη πρός άποκλεισμό ώοθηκικού ή έπινεφριδιακού όγκου. Σχέσις ώχρινοτρόπου (LH) πρός θυλακιοτρόπο (FSH) 2:1 είναι συμβατή μέ τό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών καί ώς έτονίσθη ή θυλακιοτρόπος έχει κύριο λόγο στήν παθοφυσιολογία τού συνδρόμου. ΄Ως διαγνωστική όμως έξέτασης τό πηλίκον τών δύο αύτών όρμονών συχνά είναι στά φυσιολογικά όρια καί ώς έκ τούτου στερείται εύαισθησίας. ΄Ο λόγος είναι ότι ή κατά ώσεις έκκρισις τών γοναδοτροπινών καταλήγει σέ πολύ εύρύ πηλίκο στή σχέση τών δύο όρμονών στό σύνδρομο μέ μόνο μία λήψη αίματος. ΄Επί πλέον ή σημερινή τεχνική μετρήσεως τής ώχρινοτρόπου μέ ένισχυμένη χημειοφωταύγεια δίδει χαμηλότερες τιμές άπό ότι ή ραδιανοσολογική μέθοδος.
Είς τίς άσθενείς μου όταν διερευνώ χρονία άνωοθυλακιορρηξία άπό τήν έμμηναρχή πού συνοδεύεται μέ ύπερανδογοναιμία, ή μονη έξέτασις πού δίδεται είναι ό προσδιορισμός τής 17-ύδροξυπρογεστερόνης πρός άποκλεισμό έλλείψεως 21-ύδροξυλάσης τής μή κλασσικής έπινεφριδιακής ύπερπλασίας.
΄Υπάρχει μεγαλυτέρα εύαισθησία στή μέτρηση άν τό αίμα ληφθή στήν παραγωγική φάση καί μεταξύ 7-9πμ. ΄Εάν οί τιμές είναι κάτω τών 2 ng/mLή μή κλασσική ύπερτροφία τών έπινεφριδίων άποκλείεται μέ βεβαιότητα. ΄Εάν ή τιμή είναι άνω τών 2, ένώ ή εύαισθησία τής μεθόδου είναι σχεδόν 100%, ή θετική προγνωστική της άξία είναι χαμηλή καί διά τόν λόγον αύτόν καλό είναι νά παραπεμφθή είς ένδοκρινολόγον άναπαραγωγής πρός διενέργεια έξετάσεως μέ άδρενοκορτικοτρόπο όρμόνη. ΄Η συχνότητα αύτής τής δοκιμασίας ύπολογίζεται στά 70% τών περιπτώσεων (20). Παρολον ότι ή μέτρησης τής τεστοστερόνης δέν είναι άπαραίτητος στήν διάγνωση όταν ύπάρχει σαφής ύπερτρίχωσης, συχνά μετρείται ή τεστοστερόνη σάν τιμή άναφοράς άν θά χορηγηθή θεραπεία πρός μείωση τών έπιπέδων της. Σέ μερικές περιπτώσεις ό προσδιορισμός τής τεστοστερόνης βοηθά στή μελέτη χρονίων άνωωοθυλακιορρηκτικών καταστάσεων χωρίς έμφανή ύπερτρίχωση ή άλλων σημείων ύπερανδρογοναιμίας (Είκών 3). ΄Η φυλετική καταγωγή τού άτόμου πρέπει νά ληφθή ύπ΄όψιν στίς περιπτώσεις αύτές διότι γυναίκες ΄Ασιατικής ή Σκανδιναυικής καταγωγής δυνατόν νά μή έχουν έκφραση τών ύψηλών έπιπέδων άνδρογόνων είς τό τελικό όργανο (θύλακος τριχός) όπως έχουν γυναίκες μεσογειακής καταγωγής άκόμη καί μέ φυσιολογικά έπίπεδα άνδρογόνων. Μεταξύ γυναικών μέ ρυθμική ώορρηξία έπίπεδα όλικής τεστοστερόνης 60 ng/dL στό αίμα είναι δύο μονάδες σταθεράς άποκλίσεως άνω τών μέσων τιμών. ΄Ετσι σέ γυναίκες μέ ίστορικό χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας χωρίς κλινικά σημεία ύπερανδρογοναιμίας στήν κλινική έξέταση τό εύρημα συγκεντρώσεως όλικής τεστοστερόνης στό αίμα μεγαλυτέρας τών 60 ng/dL είναι ένδειξις πολυκυστικών ώοθηκών.
Πρέπει νά τονισθή ότι τά περισσότερα έργαστήρια άναφέρουν ώς άνώτατα φυσιολογικά έπίπεδα τιμές σημαντικά μεγαλύτερες τών 60 ng/dL. Τούτο πιθανώς όφείλεται ότι λαμβάνουν τίς τιμές άπό "ύγιείς" έθελόντριες μάρτυρες πρός καθορισμό όρίων χωρίς νά ληφθή ύπ΄όψιν τό ίστορικό τής περιόδου των. ΄Εδώ μπορεί νά προβάλη κανείς τήν άντίρρηση ότι λαμβάνοντας ένα δείγμα συγκεντρώσεως τής "έλευθέρας" πού άνατανακλά χαμηλότερα έπίπεδα άνδρογόνων συνδεδεμένα μέ τήν δεσμευτική πρωτεϊνη τών φυλετικών όρμονών σέ άτομα μέ σημεία άρρενοποιήσεως, άντιπροσωπεύει πλέον άκριβή μέτρηση τής βιολογικώς ένεργού τεστοστερόνης στό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών. ΄Η μέτρησις τής έλευθέρας τεστοστερόνης είναι δαπανηροτέρα τής όλικής καί τά λάθη στήν μέτρησί της μεγαλύτερα. ΄Ο προσδιορισμός τής άνδροστενεδιόνης έχει πιθανώς τήν ίδία κλινική σημασία πού έχει καί ό προσδιορισμός τής τεστοστερόνης άλλά ύπάρχουν όλιγώτερα κλινικά δεδομένα στήν χρήση της στίς πολυκυστικές ώοθήκες. ΄Η πείρα μου είναι ότι ή μέτρησης τής όλικής τεστοστερόνης είναι άπλή όχι δαπανηρή καί έπαρκεί γιά νά έκτιμήση τήν κατάσταση καί νά παρακολουθήση τά έπίπεδα άνδρογόνων στήν θεραπεία σέ μικρό ποσοστό τών γυναικών μέ σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών όπου είναι δυνατόν νά χρειασθή τέτοια έκτίμησις τής θεραπείας. ΄Ως πρός έκτίμηση τής άνατομικής είκόνος τής ώοθήκης στό ύπερηχογράφημα διακρίνονται σέ τομή της πολλαπλά μικρά ύπό τήν κάψα της θυλάκια πού παριστούν έπαναλαμβανόμενα έπεισόδια άνεπαρκούς άναπτύξεως ώοθυλακίων. Παρατηρείται έπίσης πυκνόν ύπερπλαστικό στρώμα πού άντικατοπτρίζει ένεργό τμήμα τής θήκης μέ τήν ύπερέκκρισήν του σέ άνδρογόνα.
Οί ώοθήκες στό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών δείχνουν τυπικώς στό ύπερηχογράφημα τήν μορφολογική τους είκόνα. Πολλαπλά μικρά 8 έως 10 ύπό τήν κάψα κυστικά ώοθυλάκια άνευρίσκονται στό ύπερηχογράφημα τυπικώς τό έν μετά τό άλλο διατεταγμένα δίκην άλύσεως περιδεραίου (Είκών 4).

Τό ύπερηχογενετικό στρώμα παριστά τό ύπερπλαστικό θηκικό τμήμα πού βλέπομε στήν ίστολογική έξέταση. Σέ πολλά κέντρα τής Εύρώπης ή διάγνωσις τών πολυκυστικών ώοθηκών γίνεται ύπερηχογραφικώς μέ τήν άναζήτηση τών ύποκαψίως μικρών κυστιδίων καί τού ύπερηχογενετικού στρώματος.΄Ενώ τά δύο τρίτα τών γυναικών μέ κριτήρια είκόνας πολυκυστικών ώοθηκών στό ύπερηχογράφημα έχουν καί κλινικώς τό σύνδρομο αύτό, ένα τρίτον περίπου δέν έχουν τό κλινικό σύνδρομο τής χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας καί τών ηύξημένων άνδρογόνων. ΄Επιπροσθέτως 15-30 % τών γυναικών μέ φυσιολογικό κύκλο έχουν τήν ύπερηχογραφική είκόνα τής ώοθήκης τών πολυκυστικών ώοθηκών. Συμπερασματικώς είκόνα πολυκυστικών ώοθηκών συχνά άλλά όχι πάντα άνευρίσκεται στό σύνδρομο αύτό καί ύπερηχογραφική είκόνα πολυκυστικών ώοθηκών άνευρίσκεται σέ γυναίκες μέ κανονικό κύκλο. Κατά τήν γνώμη μου τό σύνδρομο αύτό διαγιγνώσκεται καλύτερα άπό τήν κλινική είκόνα μέ έλάχιστες έξετάσεις (Εικών 3). ΄Η πλειονότης τών άσθενών άναφέρει ίστορικό χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας πού παρατηρείται άπό τήν έμμηναρχή μέ σημεία ύπερανδρογοναιμίας ίδίως ύπερτριχώσεως.Στίς περιπτώσεις αύτές έξέτασις όρού αίματος γιά έπίπεδα 17-υδροξυπρογεστερόνης μπορεί νά άποκλείσουν ύπαρξη μή κλασσικής έπινεφριδιακής ύπερπλασίας όφειλομένης είς έλλειψι 21-υδροξυλάσης. Μέ αύτό ή διάγνωσης πολυκυστικών ώοθηκών είναι πιό βεβαία. Σέ περιπτώσεις χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας χωρίς σημεία ύπερανδρογονισμού έπίπεδα τεστοστερόνης 60 ng/dL καί άνω δείχνουν σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών. Σέ άσθενείς όπου παρατηρείται τρέχουσα άνωοθυλακιορρηκτική κυκλική περίοδος άλλά είχαν ίστορικό ρυθμικής περιόδου έφαρμόζεται ή ίδία κλινική διερεύνησης.
΄Η παρουσία παχυσαρκίας σέ συνδυασμό μέ άνωοθυλακιορρηξία καί ηύξημένα άνδρογόνα αύξάνουν τίς ύποψίες γιά ύπαρξη συνδρόμου πολυκυστικών ώοθηκών. Σέ περιπτώσεις όπου ή κλινική διάγνωσης δέν είναι σαφής όπως σέ χρονία άνωοθυλακιορρηξία χωρίς ύπερανδρογοναιμία καί μέ ίστορικό κανονικής περιόδου, ή παρουσία ηύξημένου σωματικού βάρους αύξάνει τίς ύποψίες ύπάρξεως τού συνδρόμου.
Μακρόχρονοι κίνδυνοι στό σύνδρομο πολυκυστικών ωόθηκών
΄Ασθενείς μέ τό σύνδρομο αύτό συνήθως ζητούν ίατρική βοήθεια γιά τά κλινικά συμπτώματα άνωμαλίας περιόδου, άδυναμίας συλλήψεως καί ύπερανδρογονισμού. ΄Επί πλέον γνωρίζουμε άπό καιρό γιά τόν ηύξημένο κίνδυνο καρκίνου ένδομητρίου στίς γυναίκες μέ τό σύνδρομο ώς έκ τής μή άντιρροπουμένης χρονίας έκθέσεως είς ύψηλά έπίπεδα οίστρογόνων ώς έκ τής χρονίας άνωοθυλακιορρηξίας καί στά τελευταία έτη ότι τό σύνδρομο αύτό συνοδεύεται μέ συχνότερη έμφάνιση σακχαρώδους διαβήτου καί μέ τήν ύπαρξη παραγόντων κινδύνου άναπτύξεως καρδιαγγειακής νόσου.
΄Ως έκ τής περιφερικής άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη πού χαρακτηρίζει τίς γυναίκες μέ αύτό τό σύνδρομο μπορεί εύλόγως νά ύποτεθή ότι οί γυναίκες αύτές έχουν διαταραχή τής άνοχής στήν γλυκόζη καί ηύξημένη προδιάθεση γιά διαβήτη. Παρ΄όλα ταύτα μόνον κατά τό 1987 τεκμηριώθηκε ή ύποψία αύτή καί έστήριξε τήν ύπόθεση μέ τήν δημοσίευση τής έργασίας τού Dunaif et al (21) ή όποία έδειξε ότι παχύσαρκες γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό έχουν σημαντικώς ύψηλότερα έπίπεδα συγκεντρώσεως γλυκόζης κατά τήν άπό στόματος δοκιμασία άνοχής γλυκόζης σέ σύγκρισι μέ μάρτυρες μέ τό ίδιο σωματικό βάρος ώοθυλακιορρηκτικές γυναίκες μέ ύπερανδρογοναιμία.
Γνωρίζομε σήμερα ότι γυναίκες μέ τό πολυκυστικό σύνδρομο έχουν πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο διαταραχής τής άνοχής γλυκόζης καί μή ίνσουλινοεξαρτωμένου σακαχαρώδους διαβήτου καί ότι οί τιμές γλυκόζης νηστείας είναι άνεπαρκείς δείκται μή ίνσουλινοεξαρτουμένου διαβήτου τού πληθυσμού αύτού (22). ΄Οπως φαίνεται άπό τήν Είκόνα 5, οί περισσότερες γυναίκες μέ τό σύνδρομο έχουν κανονικές τιμές γλυκόζης νηστείας άλλά σημαντικό ποσοστό έχει διαταραγμένη άνοχή γλυκόζης ή τιμές μή ίνσουλινοεξαρτωμένου σακχαρώδους διαβήτου μετά δίωρο άπό στόματος δοκιμασία άνοχής γλυκόζης. Στήν πράξη οί γυναίκες αύτές σέ διαφορετικές περιοχές έχουν συστηματικά βρεθεί νά έχουν 30% συχνότητα διαταραχής τής άνοχής γλυκόζης καί ή συχνότης άδιαγνώστου μή ίνσουλινοεξαρτωμένου σακχαρώδους διαβήτου στήν όμάδα αύτή άνέρχεται στό 8-10%, Είκών 6.

Κατά τά μέσα τής δεκαετίας τού 1980 ό Wild (32,24) καί ό Slowinska-Srzednicka et al (25) άρχισαν τήν διερεύνηση τού κατά πόσο ή άντίστασης στήν ίνσουλίνη ή ύπερανδρογοναιμία καί ή χρονία διαταραχή τής ώοθυλακιορρηξίας πού χαρακτηρίζουν τό σύνδρομο είναι πιθανώς αίτια ηύξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Κλινικά δεδομένα άπό μικρές όμάδες τέτοιων γυναικών καί μαρτύρων ήταν ένδεικτικά ότι τό σύνδρομο συνοδεύετο άπό άνωμαλία λιπιδίων άνεξαρτήτως τού σωματικού βάρους άλλά συσχετιζομένου μέ τήν άντίσταση στή γλυκόζη. Τό 1992 όμάδα ένδοκρινολόγων άναπαραγωγής καί έπιδημιολόγων ύπό τόν Talbott, πραγματοποίησαν έκτεταμένες έπιδημιολογικές μελέτες τών παραγόντων καρδιαγγειακών κινδύνων σέ γυναίκες μέ πολυκυστικές ώοθήκες ή όποία άκόμη συνεχίζεται. Στή πρώτη μελέτη 244 γυναικών μέ τό σύνδρομο αύτό 244 ίσοστοίχων μαρτύρων (αύτής ήλικίας, βάρους, κοινωνικοοικονομικού έπιπέδου, τοκετών κτλ) εύρέθη ότι έλέγχοντας καί προσέχοντας τήν όμάδα τών γυναικών μέ τό σύνδρομο γιά τό βάρος σώματος, μεταβολισμό γλυκόζης καί κάπνισμα, οί γυναίκες αύτές είχαν σημαντικώς χαμηλότερα έπίπεδα ύψηλής πυκνότητος λιποπρωτεϊνης 2 καί ύψηλότερα έπίπεδα όλικής χοληστερίνης, χαμηλής πυκνότητος λιποπρωτεϊνης καί τριγλυκεριδίων (26). Είς τίς ίδιες γυναίκες παρετηρήθη έπίσης αύξησις τής άρτηριακής πιέσεως, τού άναστολέως τού ένεργοποιητού τού πλασμινογόνου καί άσβεστοποιήσεως τών στεφανιαίων συμφώνως μέ τήν τελευταία μελέτη (27). Λεπτομερέστερη παρακολούθησης έδειξε ότι οί διαφορές στά λιπίδια μεταξύ γυναικών μέ τό σύνδρομο καί μαρτύρων παρατηρούνται στίς κάτω τών 45 έτών ήλικίες ένώ οί άλλλαγές στήν καρωτίδα κυρίως στίς άνω τών 45 έτών ήλικίες (Είκών 7η). Τά εύρήματα αύτά έρμηνευόμενα δείχνουν ότι άλλοιώσεις στά λιπίδια κατά τήν νεαρά ήλικία μετατρέπονται σέ προκλινική άρτηριοσκλήρωση άργότερα.
΄Ομως ό διαβήτης,τό μή εύνοϊκό λιπιδαιμικό προφίλ καί οί προκλινικές άρτηριοσκληρωτικές άλλαγές πού παρατηρούνται είς τίς γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό μεταφράζονται σέ πραγματικό ηύξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών έπεισοδίων ; Οί μέχρι τώρα ένδείξεις είναι περιωρισμένες καί όχι σταθερές.Σέ όμάδα γυναικών παρακολουθουμένη άπό τήν άνω όμάδα μεταξύ 126 γυναικών καυκασίας φυλής μέ τό σύνδρομο πού παρακουλουθήθησαν μακροχρονίως γιά καρδιαγγειακά έπεισόδια 5 ύπέστησαν έμφραγμα μυοκαρδίου, στηθάγχη ή ύπεβλήθησαν είς στεφανιαία άγγειοπλαστική. Δέν έσημειώθη παρομοία περίπτωσις είς τίς άντίστοιχες 146 μάρτυρες οί όποίες έπίσης ήσαν ύπό διαρκή παρακολούθηση (27). Παρόμοια δεδομένα άνεκοινώθησαν καί άπό μελέτη έκ τής Τσεχίας (28).

Είς άλλες μελέτες (29) δέν παρετηρήθη αύξησης θνησιμότητος άπό καρδιαγγειακά έπεισόδια σέ μεγάλους πληθυσμούς γυναικών μέ τό σύνδρομο σέ σύγκρισι μέ τήν άναμενομένη στίς ΗΠΑ άπό τούς στατιστικούς πίνακες γιά τήν ήλικία καί τό φύλο. ΄Η μελέτη αύτή είναι καθυσηχαστική ώς έκ τού μεγάλου άριθμού τών περιπτώσεων άλλά περιλαμβάνει περιπτώσεις κυρίως χειρουργηθείσες μέ σφηνοειδή έκτομή χωρίς σύγκριση μέ μάρτυρες σέ νοσοκομεία. ΄Επίσης όπως συζητείται κατωτέρω ή σφηνοειδής έκτομή βελτιώνει τήν άνωοθυλακιορρηξία καί τίς μεταβολικές διαταραχές τού συνδρόμου γιά μεγάλο χρονικό διάστημα καί οί περιπτώσεις αύτές μορεί νά συμβάλουν στήν μείωση τής έκτιμήσεως τών έπιπτώσεων έκ τού συνδρόμου. ΄Η περαιτέρω παρακολούθησις μέ μελέτες προοπτικής μεγάλων όμάδων μέ τό σύνδρομο χωρίς νά χειρουργηθούν καί μέ σύγκρισι πρός μάρτυρες ώς πρός τίς μακροχρόνιες έπιπτώσεις σέ καρδιαγγειακά έπεισόδια είναι άναγκαία.

Θεραπεία
΄Οπως δείχνει καί ή Εικών 8 οί γυναίκες μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών ζητουν βοήθεια κατά κανόνα γιά άνωμαλίες τής έμμήνου ροής, ύπερτρίχωση καί άδυναμία συλλήψεως. Κατά τά τελευταία έτη σάν άποτέλεσμα ένημερώσεως γιά τούς κινδύνους στήν ΄Υγεία πού συνοδεύουν τήν κατάσταση αύτή μερικές γυναίκες ζητούν ίατρική βοήθεια προκειμένου νά μειώσουν τυχόν κίνδυνο ύγείας
΄Ανεξαρτήτως τής αίτίας προσελεύσεως κατά τήν πρώτη έπίσκεψη είναι φρόνιμο νά καταγραφή τό ύψος καί τό βάρος καί νά ύπολογισθή ή μάζα τού σώματος καί νά μετρηθή ή άρτηριακή πίεσις. Συμπληρωματικώς καλό είναι νά συστηθή ή πρό φαγητού πρωινή μέτρησης λιπιδίων καί σακχάρου πρός πιθανή ύπαρξη διαταραχή άνοχής γλυκόζης ή μή ίνσουλινοεξαρτωμένου σακχαρώδους διαβήτου.΄Οπως προανεφέρθη έπειδή σέ μεγάλο άριθμό γυναικών μέ τό σύνδρομο αύτό τό σάκχαρο αίματος νηστείας είναι σέ κανονικά έπίπεδα καί τό σάκχαρο δίωρου μετά λήψη γεύματος είναι ηύξημένο, προτιμάται ή μέτρησης δίωρο μετά γεύμα ίδιαιτέρως σέ παχύσαρκες. ΄Εάν τό σάκχαρο νηστείας αίματος είναι μεταξύ 110 καί 125 χλστ τίθεται ή διάγνωσης διαταραχής στή άνοχή γλυκόζης ένώ εάν τό έπίπεδο είναι 126 χλστ καί άνω τίθεται ή διάγνωσης σακχαρώδους διαβήτου. Στή δίωρο δοκιμασία άνοχής γλυκόζης τιμές 140-199 χλστ δείχνουν διαταραχή άνοχής γλυκόζης ένώ 200 χλστ και άνω διαβήτου.Διαταραχές στίς τιμές αύτές πρέπει νά έρευνηθούν πλήρως άνεξαρτήτως τής περαιτέρω πορείας τής θεραπείας ή τού λόγου προσελεύσεως τής άσθενούς στόν ΄Ιατρό.
΄Εάν ή άσθενής είναι παχύσαρκος ( δείκτης μάζης σώματος 26 καί άνω ) τότε θά πρέπει νά καταβληθή σημαντική προσπάθεια γιά μείωση τού βάρους σώματος μαζί μέ τήν άλλη άντιμετώπιση.΄Απαιτείται δίαιτα καί άσκησης γιά μακροχρόνιο έπιτυχία μειώσεως τού βάρους καί οί περισσότεροι γυναικολόγοι δέν έχουν τήν πείρα γιά συστηματική δίαιτα καί δι΄αύτό συνιστάται όπως σέ τέτοιες περιπτώσεις ό ίατρός νά συνεργασθή μέ άλλους φορείς πού άσχολούνται συστηματικά σέ τέτοια ζητήματα. ΄Η πείρα μέ προγράμματα διαίτης έλαχίστων θερμίδων δείχνει βραχυχρόνιο έπιτυχή άπώλεια μέχρι καί 15 Χλγρ. Αύτό είναι βοηθητικό στήν έκτίμηση τής άπωλείας βάρους στή γλυκόζη τά άνδρογόνα καί τήν ώοθυλακιορρηξία άλλά άπό κλινικής άπόψεως οί δίαιτες αύτές δέν είναι άποτελεσματικές στή μακροχρόνιο άντιμετώπηση γιατί κατά κανόνα τό βάρος προσλαμβάνεται έντός 6 - 12 μηνών έκ νέου.
Κατά τήν γνώμη τού γράφοντος ή καλυτέρα στρατηγική γιά μείωση τού βάρους συνίσταται σέ συνδυασμό προγράμματος άγωγής πού περιλαμβάνει άσκηση καί μετρία μείωση τών προσλαμβανομένων θερμίδων. ΄Ακόμη καί μετρία μείωσης τού σωματικού βάρους μπορεί νά συμβάλη σημαντικά μαζί μέ σωματική άσκηση στήν ίνσουλίνη στά άνδρογόνα καί στήν ώοθυλακιορρηξία. Σέ παρατηρήσεις μέ τροποποίηση τού τρόπου ζωής χωρίς σημαντική μείωση τών προσλαμβανομένων θερμίδων καί μέ μία μείωση τού βάρους κατά 2-5% τά έπίπεδα έλευθέρας τεστοστερόνης μειώθησαν κατά 21%, 9 άπό 18 γυναίκες μέ άκανόνιστο κύκλο έδειξαν ώοθυλακιορρηξία καί 2 συνέλαβαν. Πρός τό παρόν δέν ύπάρχουν δεδομένα γιά τήν μακροχρόνιο έπίδραση τής άλλαγής τρόπου ζωής στό σύνδρομο αύτό σέ σύγκριση μέ φαρμακευτική θεραπεία καί έπειδή ή ρύθμισης τού βάρους σώματος μέ τροποποποίηση τής συμπεριφοράς έχει σημαντική σημασία στή μακροχρόνιο άντιμετώπιση τού συνδρόμου είναι άνάγκη νά συλλεγούν αύτά. ΄Οπως φαίνεται στήν είκόνα 8, ή κυρία προσπάθεια πρέπει νά κατευθυνθή στό κύριο ένόχλημα τής άσθενούς άφού πρώτα ένημερωθή γιά τήν προσπάθεια μειώσεως βάρους μέ τροποποίηση τών συνηθειών σέ ύπέρβαρες. Τά προγράμματα άπωλείας βάρους δέν είναι έξ ίσου άποτελεσματικά γιά όλες τίς γυναίκες καί έπειδή μέχρι σήμερα δέν έχομε έπαρκή δεδομένα μπορεί νά μή είναι άποτελεσματικά σέ άρκετές γυναίκες μέ τό σύνδρομο. Σχετικά μέ τίς γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό καί παρ΄όλο πού έχει διαπιστωθή άντίστασης στήν ίνσουλίνη, ή προτιμωτέρα θεραπεία είναι ή άντιμετώπισης τών κυρίων ένοχλημάτων παρά ή προσπάθεια άντιμετωπίσεως είς ολες τής ύπαρχούσης άντιστάσεως στήν ίνσουλίνη καί ή μετφορμίνη πιθανώς νά μή είναι ή χρυσή πανάκεια γιά τήν θεραπεία όλων τών ένοχλημάτων τού συνδρόμου. Συχνά ή πρώτη έξέτασης γίνεται άπό ίατρό στά πρώτα χρόνια μετά τήν έναρξη τής ροής όταν ή άσθενής ζητά βοήθεια γιά άκαταστασία τής περιόδου. ΄Η τυπική άνταπόκρισης τού ίατρού είναι ή άναγραφή άπό στόματος άντισυλληπτικών. ΄Ως θεραπευτική άντιμετώπισης τής άνευ άλλων αίτίων άνωοθυλακιορρηξίας καί χωρίς νά ύπάρχει άναφορά σέ ύπετρίχωση ή άναπαραγωγική άδυναμία τά άπό στόματος άντισυλληπτικά είναι ή καλυτέρα έκλογή. Σέ περίπτωση όπου συνυπάρχει ύπερτρίχωσης ή προσθήκη σπιρονολακτόνης σέ δόση 200χλγρ ήμερησίως παραμένει ή βασική έπιλογή στίς ΗΠΑ.
Παρ΄όλον ότι τά άπό στόματος άντισυλληπτικά έχουν συνδυασθή μέ δυσμενή έπίδραση στίς άπό στόματος δοκιμασίες άνοχής γλυκόζης σέ μερικές μελέτες (31), δέν είναι έξακριβωμένο έάν οί μετρούμενες βιοχημικές έπιδράσεις έχουν συγκεκριμένη κλινική σημασία. ΄Από τήν άλλη πλευρά τά άπό τού στόματος άντισυλληπτικά έχουν συγκεκριμένα θετικά πλεονεκτήματα στήν θεραπεία άνωμάλων κύκλων περιόδου στίς έχουσες τό σύνδρομο καί είναι ή τακτική έξ άποστερήσεως ροή, μείωσης κινδύνου ένδομητρίου ύπερπλασίας ή καρκίνου έκ τής μή άντιρροπουμένης ύπό προγεστίνης οίστρογονικής έπιδράσεως, μείωσης τής ώχρινοτρόπου μέ έπακόλουθο μείωση τών ώοθηκικών άνδρογόνων αύξηση τών έπιπέδων τής συνδετικής τών φυλετικών όρμονών σφαιρίνης μέ περαιτέρω πτώση τής έλευθέρας τεστοστερόνης καί πέμπτον βελτίωση στήν ύπετρίχωση καί άκμή. Μία τελευταίως τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι ή ρύθμισης τής περιόδου ήταν καλύτερη μέ άντισυλληπτικά παρά μέ μετφορμίνη (32).΄Επίσης ή μείωσις τών τιμών τεστοστερόνης ήταν μεγαλυτέρα καί ή ύπερτρίχωσης μετά έξάμηνο χορήγηση δείχνει σημεία ύποχωρήσεως ένώ τούτο δέν παρετηρήθη μέ τήν μετφορμίνη.
Συχνή αίτία προσελεύσεως καί έξετάσεως άπό τόν ίατρό είναι καί ή έπιθυμία συλλήψεως στίς γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό. ΄Η θεραπεία μέ τήν προϋπόθεσην ότι τό σπέρμα είναι καλό είναι ή πρόκλησης ώοθυλακιορρηξίας. ΄Η είς τήν είκόνα 9 διαδικασία είναι ή συχνοτέρα.
΄Η ύστεροσαλπιγγογραφία έχει θέση σέ ίστορικό προηγουμένης φλεγμονής πυέλου, ένδομητριώσεως ή χειρουργικής έπεμβάσεως.΄Από τήν είκόνα 9 προκύπτει ότι ή πιό φυσιολογική άντιμετώπισης τής προκλήσεως ώοθυλακιορρηξίας είναι ή άπώλεια βάρους, ΄Αν δέν γίνει ώορρηξία ή κιτρική χλωμιφαίνη είναι πολύ καλή φαρμακευτική έκλογή.΄Εν άντιθέσει μέ τήν χρήση της σέ άνεξήγητο στείρωση όπου ό σκοπός χορηγήσεώς της είναι ή άνάπτυξης πολλαπλών ώοθυλακίων, είς τό σύνδρομο τών πολυκυστικών ώοθηκών ό σκοπός χορηγήσεώς της είναι ή άνάπτυξης όσον τό δυνατόν μικροτέρου άριθμού ώοθυλακίων (ένός μόνον εί δυνατόν ) πρός ώορρηξίαν. ΄Η άρχική δόσης είναι 50 χλγρ ήμερησίως γιά πέντε ήμέρες ( συνήθως 5- 9). Τό 50% τών γυναικών θά άνταποκριθούν μέ τά 50 χλγρ καί ή πλειονότης τών άνθεκτικών στά 50 χλγρ θά άνταποκριθή σέ μεγαλύτερες δόσεις ή σέ παρατεταμένη χορήγηση του.
Τήν 13ην ήμέρα πραγματοποιείται ύπερηχογραφική έξέτασις πρός έκτίμηση τών άποτελεσμάτων στήν άνάπτυξη τών ώοθυλακίων. ΄Εάν παρατηρηθούν περισσότερα τών δύο ώοθυλακίων σέ προωοθυλακιορρηκτική φάση τήν 13ην ήμέρα ή δόσης μειούται στά 25 χλγρ στούς έπόμενους κύκλους. ΄Εάν δέν παρατηρείται άνάπτυξης ώοθυλακίων ή δόσης ή ή διάρκεια χορηγήσεως τού φαρμάκου μπορεί νά αύξηθή. Παρ΄όλον ότι δόσης μεγαλυτέρα άπό 100χλγρ πάνω άπό πέντε ήμέρες δέν συνιστάται άπό τόν φαρμακοκατασκευαστή σχήματα μέ μεγαλύτερη δόση καί μέ μακρότερη διάρκεια χορηγήσεως χρησιμοποιούνται στήν πράξη μέ άσφάλεια πρός έπίτευξη ώοθυλακιορρηξίας. ΄Από τήν προσωπική μου πείρα σχεδόν ποτέ δέν έχω ύπερβή τά 150χλγρ ήμερησίως γιά πέντε ήμέρες πρίν προχωρήσω σέ χορήγηση άλλης θεραπείας. Μία τελευταία έπισκόπησης τού όλου θέματος τής χορηγήσεως κιτρικής χλωμιφαίνης πρός πρόκληση ώοθυλακιορρηξίας μέ τίς σύγχρονες πρακτικές καί άπόψεις εύρίσκεται στή βιβλιογραφία (33). Μέ τήν άνταπόκριση σέ μία ώρισμένη δοσολογία μέ ώοθυλακιορρηξία άλλά χωρίς έγκυμοσύνη ό κλινικός πρέπει νά συνεχίση τήν προσπάθεια χωρίς άλλαγή δοσολογίας στούς έπομένους κύκλους. ΄Ο σκοπός είναι ώοθυλακιορρηξία καί όχι πολυωοθυλακιορρηξία. Τό 80% περίπου τών γυναικών μέ σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών θά άνταποκριθή μέ ώοθυλακιορρηξία στήν θεραπεία μέ κιτρική χλωμιφαίνη.
Μέ ποίο τρόπο θά προκληθή ώοθυλακιορρρηξία στό ύπόλοιπο ποσοστό τών 20% πού είναι άνθεκτικές στήν κιτρική χλωμιφαίνη? Μέχρι πρό τινος ή έναλλακτική λύσις ήταν ένέσιμες γοναδοτροπίνες ή λαπαροσκοπική διάτρυσης άρρήκτων ωοθυλακίων τής ωοθήκης (΄Ιδέ ΄Ιω.Μ.Τζαφέττα, Θεραπεία συνδρόμου πολυκυστικών ώοθηκών μέ λαπαροσκοπηκή διάτρυση άρρήκτων ώοθυλακίων. Θέματα Μαιευτικής Γυναικολογίας, ΙΖ΄,τ.2, σελ. 176, 2003). Κατόπιν τής πρωτοπορειακής έργασίας τού Νestler et al (34) ή χρήσης ύδροχλωρικής μετφορμίνης κατέστη συχνή καί άποτελεσματική έναλλακτική λύσης.΄Η μετφορμίνη έχει χρησιμοποιηθή εύρέως σέ μή ίνσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη καί βελτιώνει τήν ρύθμηση τού σακχάρου μειώνοντας τήν νεογλυκογένεση άπό τό ήπαρ καί αύξάνοντας τήν πρόσληψη τής γλυκόζης άπό τούς περιφερικούς ίστούς. (Ίδε Α. Σουρούβαλης και συν. Θέματα Μαιευτικής - Γυναικολογίας 2002, ΙΣΤ΄ τ.3, σελ. 173).
Σέ πρόσφατο άνακοίνωση μικρά όμάς γυναικών μέ τό σύνδρομο πού δέν άνταποκρίθη σέ πρόκληση ώοθυλακιορρηξίας μέ 150χλγρ κιτρικής χλωμιφαίνης ήμερησίως, άνταποκρίθηκε σέ χορήγηση μετφορμίνης 500χλγρ τρίς ήμερησίως μέ σύγχρονο χορήγηση κιτρικής χλωμιφαίνης ( 8 έκ τών 11 είχαν ώοθυλακιορρηξία ένώ σέ μάρτυρες μέ συνδυασμό κιτρικής χλωμιφαίνης καί άνενεργού ύποκαταστάτου -placebo- μόνον τρείς έκ τών 14 είχαν ώοθυλακιορρηξία (35). ΄Επειδή όπως έδειξαν οί έργασίες τού Nestler σημαντικός άριθμός γυναικών σημείωσε ώοθυλακιορρηξία μέ μόνον τήν λήψην μετφορμίνης, τό ΄Εθνικό ΄Ινστιτούτο ΄Υγείας παιδιού καί ΄Αναπτύξεως πραγματοποιεί τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη μεταξύ μετφορμίνης καί κιτρικής χλωμιφαίνης. Σέ μικρό άριθμό γυναικών πού έλαβαν μετφορμίνη παρετηρήθη γαλακτική όξέωσης καί κατόπιν τούτου σέ περιπτώσεις όπου εύνοείται ή άνάπτυξης γαλακτικής όξεώσεως όπως ήπατική καί νεφρική άνεπάρκεια, άλκοολισμός, καρδιακή άνεπάρκεια μέ λήψη φουροσεμίδης, ή χορήγησης μετφορμίνης άντενδείκνυται. ΄Η λήψης τού φαρμάκου στήν άρχή περιορίζεται στά 500χλγρ ήμερησίως πρός μείωση γαστρεντερικών ένοχλημάτων καί αύξάνεται έν συνεχεία εφ΄όσον είναι άνεκτό. (‘Ιδε Αθανασίου Χρισικοπούλου. Η χρήση μετφορμίνης σε νόσο πολυκυστικών ωοθηκών. Θέματα Μαιευτικής - Γυναικολογίας, 2003 ΙΖ΄ τ.3, σελ. 289).
Σέ μία μικρή άναλογία άσθενών όπου δέν παρατηρείται ώοθυλακιορρηξία τόσο μετά χορήγηση χλωμιφαίνης όσο καί μετά συνδυασμό της μέ μετφορμίνη ή σέ περιπτώσεις όπου δέν είναι άνεκτή ή λήψης των παραμένει έναλλακτική λύσης ή χορήγησης γοναδοτροπινών ή ή λαπαροσκοπική διάτρυσις άρρήκτων ώοθυλακίων. ΄Οπως μέ τήν σφηνοειδή έκτομή ώοθηκών πού στήν πλειονότητα τών άσθενών άποκαθιστά τόν φυσιολογικό κύκλο καί μέχρι 25 χρόνια (36) ή λαπαροσκοπική διάτρυσης όδηγεί σέ μόνιμες ένδοκρινολογικές μεταβολές μέ ώοθυλακιορρηξία στή μακροχρόνιο παρακολούθηση. ΄Η άνάπτυξης μετεγχειρητικών συμφύσεων παραμένει πάντα πρόβλημα καί μέχρι σήμερα δέν ύπάρχει δημοσιευμένη ή πείρα τού άποτελέσματος τής θεραπείας τής διατρύσεως άρρήκτων ώοθυλακίων σέ άσθενείς μέ τό σύνδρομο πολυκυστικών ώοθηκών οί όποίες δέν άνταπεκρίθησαν στή χορήγηση κιτρικής χλωμιφαίνης μόνης ή μέ συνδυασμό μετφορμίνης.΄Επειδή οί γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό είναι συχνά ύπερευαίσθητες στήν έξωγενή χορήγηση ώοθυλακιοτρόπου (FSH ) ή χρήσης τών γοναδοτροπινών συνοδεύεται μέ τόν φόβο πολυδύμων κυήσεων καί συνδρόμου ύπερδιεγέρσεως τών ώοθηκών. Κατά τήν προσωπική γνώμη τού γράφοντος έάν χρησιμοποιηθούν γοναδοτροπίνες σέ καταστάσεις πολυκυστικών ώοθηκών θά πρέπει νά συνδυασθούν μέ in vitro γονιμοποίηση ώστε νά έλεγχθούν τά μεταφερόμενα στήν μήτρα έμβρυα.
Πολλές φορές μπορεί νά έξετάσωμε γυναίκες μέ τό σύνδρομο αύτό πού προσέρχονται γιά κινδύνους πού μπορεί νά ύπάρξουν στήν ύγεία τους έξ αύτού. ΄Εάν ή γυναίκα είναι ύπέρβαρος θά πρέπει νά ένημερωθή γιά τήν σημασία πού έχει νά τροποποιήση τόν τρόπο ζωής της καί διαίτης της πού μαζί μέ τήν σωματική άσκηση θά συμβάλη στή μείωση τού βάρους της.΄Η παραπομπή της σέ είδικό κέντρο μέ προγράμματα διαίτης καί άσκήσεων άν ύπάρχει είναι εύκταία. ΄Οπως καί προηγουμένως άνεφέρθη ή γυναίκα αύτή θά πρέπει νά άξιολογηθή γιά τυχόν διαβήτη ή ύπάρχουσα δυσλιπιδαιμία ή ύπέρταση.΄Αναλόγως τών εύρημάτων ή περαιτέρω άγωγή ίσως θά πρέπει νά συνδυασθή καί μέ τήν έπίβλεψη τού παθολόγου της.΄Η μετφορμίνη έχει θέση στήν άντιμετώπιση τών γυναικών αύτών λόγω τής εύργετικής της έπιδράσεως είς τήν ίνσουλίνη καί τά λιπίδια. ΄Η έκτίμησης τού κινδύνου κάθε μιάς άσθενούς καί ή έξατομίκευσης κάθε περιπτώσεως πού χρήζει θεραπεία άναλόγως τών κινδύνων της είναι άπαραίτητα γιά σωστή άντιμετώπιση.

Παρακολούθησης
Γυναίκες μέ τό σύνδρομο πού προσέρχονται γιά άδυναμία συλλήψεως παρακολουθούνται γιά πρόκληση ώοθυλακιορρηξίας καί κάθε μήνα σημειούται ή ώοθυλακιορρηξία ή ή άπουσία αύτής προκειμένου νά καθορισθή καί ή μελλοντική θεραπεία τους.΄Εάν δέν άκολουθήση έγκυμοσύνη μετά έξάμηνο βεβαιωμένη ώοθυλακιορρηξία άκολουθούν περαιτέρω έξετάσεις έάν δέν έχουν ήδη γίνει πρός διερεύνηση τής άδυναμίας συλλήψεως. ΄Εάν δέν σημειωθή έγκυμοσύνη μετά 9-12 βεβαιωμένους ώοθυλακιορρηκτικούς κύκλους καί έάν δέν συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες άδυναμίας συλλήψεως ή διάγνωσης άρχίζει νά θεωρείται ώς "άνεξήγητος στειρότης" καί έπιπροστίθεται ένδομήτριος σπερματέγχυσης στήν ώοθυλακιορρηξία.΄Οπως προανεφέρθη ή μή έπίτευξης κυήσεως μετά πολλαπλούς ώοθυλακιορρηκτικούς κύκλους καί έφαρμογή ένδομητρίου σπερματεγχύσεως όδηγεί στήν χρησιμοποίηση γοναδοτροπινών ή όποία θεωρώ ότι πρέπει νά συνοδεύεται μέ τεχνητή γονιμοποίηση.
Γιά γυναίκες πού δέν ένδιαφέρονται γιά έγκυμοσύνη πρέπει νά παρακολουθούνται άνά έξάμηνο. ΄Η κατά διαστήματα παρακολούθησης βοηθά στήν διατήρηση τής άγωγής διά άπώλεια σωματικού βάρους ή λήψη μετφορμίνης ή άπό στόματος άντισυλληπτικών καί συνοδεύεται μέ καταγραφή τού βάρους καί τής άρτηριακής πιέσεως. Βοηθά έπίσης σέ περίπτωση πού ή ύπό παρακολούθηση άσθενής θέλει νά άναφέρει ένοχλήματα ή νά άλλάξη άγωγή. Μέ τήν συλλογή πληροφοριών άπό τήν παρακολούθηση έκτιμάται ή άποτελεσματικότης τής προσπαθείας πρός μείωση τού σωματικού βάρους βελτιώσεως τού μεταβολισμού τών ύδατανθράκων, λιπιδίων καί άναλόγως συμβουλεύομε τήν άσθενή.

REFERENCES
1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29: 181-91.
2. ZawadskiJK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A. Givens JR. Haseletine FP, Merriam GR, editors. Polycystic ovary syndrome. Boston (MA): Blackwell Scientific Publications; 1992. p. 377-84.
3. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrin Metab 1998;83:3078-82.
4. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989;38: 1165-74.
5. Achard C, Thiers J. Le Virilisme Pilaire et son association a 1'insufesance glylotytique (diabetes des femmes a barbe). Ball Acad Nat Med (Paris) 1921;86:51-64.
6. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Gorden P, Martin MM, et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. N EnglJ Med 1976;294:739-42.
7. Barbieri RL, Ryan KJ. Hyperandrogenism, insulin resistance and acantfiosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy widi distinct pathophysiologic features. AmJ Obstet Gynecol 1983;147:90-101.
8. Nesder JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold KA, Ply-mate SR, Clore JN, et al. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocri-nol Metab 1989;68:1027-32.
9. Geffner ME, Kaplan SA, Bersch N, Golde DW, Landaw EM, Chang RZ. Persistence of insulin resistance in polycystic ovarian disease after inhibition of ovarian steroid secretion. Fertil Steril 1986;45:327-33.
10. Knobil E. On the control of gonadotropin secretion in the rhesus monkey. Recent Prog Horm Res 1974;30:l-46.
11. Yen SS, Lasley BL, Wang CF, Leblanc H, Siler TM. The operating characteristics of the hypodialamic-pituitary systern during the menstrual cycle and observations of biological action of somatostatin. Recent Prog Horm Res 1975; 31:321-63.
12. Kalro BN, Loucks TL, Berga SL. Neuromodulation in polycystic ovary syndrome [review]. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:35-62.
13. Erickson GF, Magoffin DA, Dyer CA, Hofeditz C. The ovarian androgen producing cells: a review of structure/ function relationships. Endocr Rev 1985;6:371-99.
14. Rabin D, Spitz I, Bercovici B, Bell J, Laufer A, Benvieniste R, et al. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone. NEnglJ Med 1972287:1313-7.
15. Mattfiews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P, Adams M, Tone Y, Gambino G, et al. Primary amenorrhea and infertility due to mutation in the ft subunit of follicle-stimulating] hormone. Nat Genet 1993;5:83-6.
16. AlmahbobiG, Anderiesz C, Hutchinson P, McFarlane JR, Wood C, Trounson AO. Functional integrity of granulosa cells from polycystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:571-80.
17. Zeleznik AJ, Kubik CJ. Ovarian responses in macaques tb" pulsatile infusion of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone: increased sensitivity of the maturing follicle to FSH. Endocrinology 1986;1192025-32.
18. van Weissenbruch MM, Schoemaker HC. Drexhage HA, Schoemaker J. Pharmacodynamics of human menopausal gonadotropins (hMG) and follicle-stimulating hormone (FSH): the importance of FSH in initiating follicle growth in polycystic ovary-like disease. Human Reprod 1993:8: 813-21.
19. Ferriman D. GallwayJD. Clinical Assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961 ;21: 1440-7.
20. Azziz R. Hincapie LA. Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase-deficient non-classic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril 1999;72(5):915-25.
21. Dunaif A, Graf M, MandeliJ, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endrocrinol Metab 1987; 65:499-507.
22. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999:84:165-9.
23. Wild RA. Painter PC. Coulson PB, Carruth KB. Ranney GB. Lipoprotein lipid concentrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:946-51.
24. Wild RA, Alaupovic P, Givens JR. Parker IJ. Lipoprotein abnormalities in hirsute women. II. Compensatory responses of insulin resistance and dehydroepiandrosterone sulfate with obesity. AmJ Obstet Gynecol 1992: 167:1813-8.
25. Slowinska-Srzednicka J, Zgliczynski S, Wierzbicki M. Srzednicki M. Stopinska-Gluszak U. Zgliczynski W. et al. The role of hyperinsulinemia in the development of lipid disturbances in nonobese and obese women with the polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 1991:14: 569-75.
26. Talbott E, Guzick D. Clerici A. Berga S, Detre K. Weimer K. et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995:15:821-6.
27. Talbott EO, Zborowski JV. Sutton-Tyrrell K, McHugh-Pemu KP, Guzick D. Cardiovascular risk in women widi polycystic ovary syndrome [review]. Obstet Gynecol Clin North Am 2001:28:111-33.
28. Cibula D, Cifkova R, Fanta M, Poledne R. Zivny J, SkibovaJ. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus. arterial hypertension and coronary artery diseaser in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2000;15:785-9.
29. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacobs HS. Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up.J Clin Epidemiol 1998;51:581-6.
30. Huber-Buchholz MM, Carey DGP, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1470-4.
31. Nader S, Raid-Gabriel MG, Saad M. The effect of desogestrel-containing oral contraceptives on glucose tolerance and leptin concentrations in hyperandrogenic women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3074-7.
32. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK, TapanainenJS. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3161-8.
33. Phipps WR. Polycystic ovary syndrome and ovulation induction [review]. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28:165-82.
34. Nestler JE,Jakubowicz D, Evans W, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;338:1876-80.
35. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS. Stovall DW, Kauma SW, NestlerJE. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001;75:310-5.
36. Lunde O, Djoseland O, Grottum P. Polycystic ovarian syndrome: a follow-up study in fertility and menstrual pattern in 149 patients 15-25 years after ovarian wedge resection. Hum Reprod 2001:16:1479-85.
37. Gjonnaess H. Late endocrine effects of ovarian electrocau-tery in women widi polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998;69:697-701.

ΗΟΜΕPAGE