<<< Προηγούμενη σελίδα

Η ΔΙΑΜΕΣΗ ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ ΣΑΝ ΑΙΤΙΟ
ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΟΥ ΧΡΟΝΙΟΥ
ΠΥΕΛΙΚΟΥ ΑΛΓΟΥΣ:
ΝΕΟΤΕΡΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Γεώργιος Σαλβάνος, Κωνσταντίνος Μπουρόπουλος

Περίληψη
Το σύνδρομο του χρόνιου πυελικού άλγους είναι μια συχνή νόσος που μπορεί να προκαλέσει σοβαρή σωματική αναπηρία στις γυναίκες. Ένα από τα αίτια του είναι και η διάμεση κυστίτιδα. Αυτή είναι ένα κλινικό σύνδρομο που προσβάλλει κυρίως γυναίκες και χαρακτηρίζεται από κυστικά ερεθιστικά ενοχλήματα με την μορφή της συχνουρίας, της επιτακτικής ούρησης και του πόνου. Η ακριβής του αιτιολογία εξακολουθεί να είναι αβέβαιη. Πολλές φαρμακευτικές θεραπείες έχουν χρησιμοποιηθεί για την νόσο με περιορισμένη επιτυχία όπως πολυθειική πεντοζάνη, ηπαρίνη, αντιισταμινικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, διμεθυλοσουλφοξείδιο κ.α. Μεταξύ των νέων θεραπευτικών τρόπων που είναι σήμερα υπό έρευνα περιλαμβάνονται η σουπλατάστη, η ρεσινιφερατοξίνη, η τοξίνη του κλωστηριδίου της αλαντίασης και η γονιδιακή θεραπεία. Οταν όμως η χωρητικότητα της ουροδόχου κύστεως έχει ελαττωθεί η χειρουργική θεραπεία είναι απαραίτητη και συνήθως περιλαμβάνει κυστεκτομή άνωθεν του κυστικού τριγώνου και αυξητική κυστεοπλαστική. Καθώς η γνώση σχετικά με την παθογένεια τη νόσου αυξάνεται, η δυνατότητες για αποτελεσματική θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς θα βελτιώνονται.

Λέξεις ευρετηρίου: Σύνδρομο χρόνιου πυελικού άλγους, διάμεση κυστίτιδα θεραπεία

Εισαγωγή
Το πυελικό άλγος είναι ένα συχνό πρόβλημα των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Από απόψεως κλινικής ταξινόμησης χωρίζεται στην οξεία και χρόνια μορφή παρουσίασης του. Η οξεία μορφή του αφορά άλγος στο υπογάστριο και στην ελάσσονα πύελο το οποίο έχει εμφανιστεί σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 6 μηνών[1]. Το χρόνιο πυελικό άλγος (CPPS) αφορά νόσους που μπορεί να σχετίζονται η όχι με την έμμηνο ρύση και είναι διάρκειας μεγαλύτερης των 6 μηνών[1]. Τα πιο συχνά αίτια του οξέος πυελικού άλγους είναι η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου (PID), η αυτόματη αποβολή, η συστροφή και η ρήξη ωοθηκικών κύστεων, η ενδομητρίτιδα, η σκωληκοειδίτιδα και η ουρολιθίαση. Τα πιο συχνά αίτια του χρόνιου πυελικού άλγους είναι η ενδομητρίωση, η χρόνια PID, η αδενομύωση, τα ινομυώματα, το σύνδρομο του ευερέθιστου παχέος εντέρου, η εκκολπωματίτιδα, η διάμεση κυστίτιδα και η ινομυαλγία (Πίνακας 1). Πολλές γυναίκες με σύνδρομο του χρόνιου πυελικού άλγους έχουν και συνοδά ψυχοκοινωνικά προβλήματα όπως κατάθλιψη, εξάρτηση από ουσίες, η ιστορικό ψυχοσωματικής, η σεξουαλικής κακοποίησης.
Το χρόνιο πυελικό άλγος αναφέρεται ότι είναι αρκετά συχνή νοσολογική οντότητα. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι η συχνότητα του είναι 38.3 ανά 1000 γυναίκες για τον πληθυσμό από 12 ως 70 ετών[2]. Για άλλους η συχνότητα του CPPS είναι περίπου η ίδια όσο πολλές από τις κοινές νόσους όπως η οσφυαλγία, η ημικρανία και το άσθμα[1]. Ετσι αυτές οι μελέτες αποκαλύπτουν την σημασία του CPPS σαν νοσολογική οντότητα στις γυναίκες. Πάντως η σχετική συχνότητα του συνδρόμου αυτού επηρεάζεται και από το είδος του πληθυσμού. Σε πληθυσμούς με χαμηλή συχνότητα των σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων (STD), η ενδομητρίωση είναι το πιο συχνό αίτιο του CPPS[3]. Σε αντίθε ση στους πληθυσμούς με αυξημένη συχνότητα των STD, η χρόνια φλεγμονώδης νόσος της πυέλου είναι το πιο συχνό αίτιο[4].

Επιδημιολογία
Ένα από τα αίτια του χρόνιου πυελικού άλγους που έχουν σχέση με το ουροποιητικό σύστημα είναι και η διάμεση κυστίτιδα (IC). Αυτή είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως που χαρακτηρίζεται από επιτακτική ούρηση, συχνουρία, υπερηβικό και πυελικό άλγος. Τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλουν από ήπια ως πολύ σοβαρά. Η αιτιολογία της είναι άγνωστη. Αν και τα συμπτώματα της IC θυμίζουν αυτά των συνηθισμένων ουρολοιμώξεων, οι καλλιέργειες των ούρων είναι αρνητικές και η θεραπεία με αντιβιοτικά δεν προσφέρει βελτίωση. Υπάρχουν δύο τύποι της νόσου. Η πιο συνηθισμένη μορφή, η μη ελκωτική, παρουσιάζεται με υποβλενογόνιες αιμοραγίες μετά από υδροδιάταση της ουροδόχου κύστεως κάτω από γενική αναισθησία. Αυτός ο τύπος συναντάται στο 90% των ασθενών[5]. Η ελκώδης μορφή παρουσιάζεται με τα έλκη του Hunner's και συναντάται στο 5-10% των ασθενών[5]. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι 700.000-1.800.000 άνθρωποι πάσχουν από την νόσο[6]. Νεότερες εκτιμήσεις αναφέρουν ότι η συχνότητα είναι 50% μεγαλύτερη από ότι κοινώς πιστεύεται. Η συχνότητα στις ΗΠΑ είναι 3 φορές μεγαλύτερη από ότι στην Ευρώπη. Περισσότερο από το 90% των προσβληθέντων ατόμων είναι γυναίκες αν και η νόσος μπορεί να προσβάλει όλες τις ηλικίες[7]. Επιπλέον έρευνα απαιτείται για την επιδημιολογία της και προσπάθεια να καθορισθεί η ακριβής συχνότητα και η επίπτωση και να αναδειχθούν οι παράγοντες κινδύνου που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην πρόληψη της νόσου. Για την περισσότερη χρονική διάρκεια του εικοστού αιώνα, η διάμεση κυστίτιδα συχνά παρεβλέπετο σαν διάγνωση. Αυτό μπορεί να οφειλόταν σε διάφορους παράγοντες, είτε στο ότι ο ουρολογικός έλεγχος είχε αρνητικά αποτελέσματα και τα συμπτώματα των ασθενών αποδιδόταν σε ψυχοσωματικά αίτια, η σε υστερία, η σε έλλειψη ειδικών διαγνωστικών κριτηρίων για την διάμεσο κυστίτιδα.

Παθοφυσιολογία
Διάφοροι αιτιολογικοί παράγοντες έχουν προταθεί για την IC και περιλαμβάνουν λοιμώδη, αυτοάνοσα, λεμφογενή, νευρολογικά και ψυχολογικά αίτια8. Αυτά τα αίτια είναι κυρίως υποθετικά καθώς δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον ρόλο τους στην παθοφυσιολογία της νόσου. Το φυσιολογικό επιθήλιο της ουροδόχου κύστεως καλύπτεται από ένα ανιονικό, υδρόφιλο, με θειούχες γλυκοζαμινογλυκάνες (GAG) στρώμα, το οποίο όταν είναι ακέραιο προστατεύει την ουροδόχο κύστη από βλαπτικά ερεθίσματα όπως μικροοργανισμούς, τοξίνες, καρκινογόνα και από το υπεροσμωτικό όξινο και πλούσιο σε κάλιο διάλυμα των ούρων. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι η διάσπαση αυτού του επιφανειακού στρώματος οδηγεί σε αλλαγές στην διαπερατότητα, διέγερση των υποδοχέων του πόνου και φλεγμονώδη συμπτώματα[9]. Η νευρογενούς αιτιολογίας φλεγμονή είναι μια διεργασία στην οποία τα αισθητικά νεύρα μπορεί να εκρίνουν μεσολαβητές της φλεγμονής. Εχει αποδειχθεί ότι η ουσία Ρ (substance P), ένα πεπτίδιο βραχείας αλύσου έχει κεντρικό ρόλο σε αυτή την διαδικασία[10]. Η ουσία Ρ είναι ένας μεσολαβητής της φλεγμονής που λειτουργεί σαν νευρομεταβιβαστής στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα. Οταν εκλύεται από τα περιφερικά νεύρα η ουσία Ρ προκαλεί την έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης με αποτέλεσμα αποκοκίωση των μαστοκυττάρων και ενεργοποίηση των γειτονικών τελικών νευρικών απολήξεων. Διάφορες μελέτες έχουν αποδείξει σε ασθενείς με IC αυξημένους αριθμούς νευρικών απολήξεων που περιέχουν την ουσία Ρ. Επιπλέον η ουσία Ρ έχει βρεθεί στα ούρα γυναικών με IC σε αυξημένες συγκεντρώσεις και τα επίπεδα της εξαρτώνται και από την σοβαρότητα του πόνου[10].
Περίπου 40% των γυναικών με IC αναφέρουν επιδείνωση των συμπτωμάτων τους πριν την ωορρηξία και βελτίωση των συμπτωμάτων τους κατά την κύηση[11]. Ετσι έχει προταθεί ότι τα οιστρογόνα μπορεί να παίζουν κάποιο ρόλο στην ερμηνεία της έντασης της αντίδρασης, στην νευρογενούς φύσεως φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη. Σχετικά με τον επιβαρυντικό ρόλο των οιστρογόνων στην νόσο τα δεδομένα που συνηγορούν για αυτό είναι ότι το σύνδρομο της IC σχεδόν αποκλειστικά εμφανίζεται στις γυναίκες. Τα συμπτώματα χειροτερεύουν πριν την εμμηνόπαυση. Τα οιστρογόνα είναι γνωστό ότι επιτείνουν πολλές αυτοάνοσες διεργασίες, χειροτερεύουν ατοπικές νόσους, προκαλούν ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων.
Πολλές ερευνητικές προσπάθειες στην IC αφορούν τον ρόλο των μαστοκυττάρων σε αυτή. Μαστοκύτωση ανευρίσκεται στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως σε τουλάχιστον 30-65% των ασθενών[11]. Ωστόσο είναι τεχνικά δύσκολο να μετρηθούν τα μαστοκύτταρα που έχουν υποστεί αποκοκίωση. Επιπλέον έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα μεταβολιτών της ισταμίνης στα ούρα αυτών των ασθενών. Γενικά η IC έχει την κλασική εικόνα αυτοάνοσου νοσήματος όπως τα χαρακτηριστικά της χρόνιας νόσου με υφέσεις και εξάρσεις, την διήθηση από μονοκύτταρα της ουροδόχου κύστεως, την έλλειψη απόδειξης ξεκαθαρισμένου παθογόνου αίτιου και την απόκριση στην φαρμακευτική αγωγή με στεροειδή και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ανοσοαντίδραση σε ειδικά αυτοαντιγόνα της ουροδόχου κύστεως που δημιουργούνται από την τοπική κυτταρική καταστροφή[12]. Επίσης πολλά από τα συμπτώματα της νόσου έχουν την εικόνα της βακτηριακής κυστίτιδας. Εν τούτοις οι καλλιέργειες των ούρων δεν δείχνουν στοιχεία λοίμωξης. Ετσι υπάρχουν ακόμα ερωτήματα για το αν η IC σχετίζεται με λανθάνουσα βακτηριακή λοίμωξη. Πολλοί ασθενείς με IC έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν σύνδρομο του ευερέθιστου παχέος εντέρου, άσθμα και ημικρανία. Αυτό οδηγεί στο ερώτημα αν η IC αποτελεί τελικά συστηματική νόσο.

Επίδραση στην ποιότητα ζωής
Η IC μπορεί να έχει καταστρεπτικά αποτελέσματα στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Πριν από λίγα χρόνια όπως προαναφέρθηκε αρκετοί γιατροί αρνούνταν ακόμα και την ύπαρξή της, πιστεύοντας ότι ήταν καθαρά ψυχοσωματική νόσος. Μερικοί αναφέρουν ότι η ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών είναι χειρότερη και από αυτή αυτών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια[5]. Συχνουρία των 60 και πλέον ουρήσεων ημερησίως δεν είναι ασυνήθιστη. Νυκτουρία τουλάχιστον κάθε 20 τουλάχιστον λεπτά οδηγεί σε διαταραχές του ύπνου και κατάθλιψη. Αυτοί οι ασθενείς είναι συχνά ανίκανοι να εργαστούν και να διεκπεραιώσουν τις καθημερινές εργασίες ρουτίνας. Μερικοί οδηγούνται ακόμα και στην αυτοκτονία[5].

Διαγνωστικά κριτήρια
Η διάμεση κυστίτιδα είναι διάγνωση εξ αποκλεισμού και η διαγνωστική διαδικασία συνήθως παίρνει 4 με 5 χρόνια αφού ο ασθενής επισκέπτεται διαδοχικά γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων. Σύμφωνα με το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΗ) η IC είναι νόσος με επώδυνα συμπτώματα από την κύστη επί απουσίας λοίμωξης, η άλλης οργανικής αιτίας[13]. Η διάγνωση περιλαμβάνει την λήψη ιστορικού, καλλιέργειας ούρων για αποκλεισμό βακτηριακής λοίμωξης καθώς και διαγνωστική διερεύνηση για αποκλεισμό άλλων νόσων όπως PID, Ca ουροδόχου κύστεως, STD, ενδομητρίωση, ουρολιθίαση, φυματίωση. Η διάγνωση τίθεται με κυστεοσκόπιση και μηχανική υδροδιάταση της ουροδόχου κύστεως με γενική η περιοχική αναισθησία. Η βιοψία κύστεως θα πρέπει να εκτελείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Η παρουσία υποβλενογόνιων αιμοραγικών περιοχών μετά την υδροδιάταση και η παρουσία των ελκών του Hunner's είναι διαγνωστική για τους ασθενείς που έχουν και την ανάλογη κλινική συμπτωματολογία[14]. Κατά την απλή διαγνωστική κυστεοσκόπιση ρουτίνας η κύστη μπορεί να μη έχει διαταθεί αρκετά κι έτσι να μην είναι δυνατή η ανάδειξη των πετεχειωδών αιμοραγικών εστιών η των ελκών του Hunner's.
Το 1998 το ΝΙΗ έδωσε τα διαγνωστικά κριτήρια για την IC[15] (Πίνακας 2). Εν τούτοις μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι με την αυστηρή εφαρμογή αυτών των κριτηρίων θα μπορούσαν να χαθούν ακόμα και τα δύο τρίτα των περιπτώσεων IC κυρίως σε περιπτώσεις προχωρημένης νόσου[15]. Τα συμπτώματα της IC συχνά αλληλεπικαλύπτονται με άλλες νόσους της πυέλου όπως νεοπλάσματα του ουρογεννητικού και του γαστρεντερικού, Ca in situ, ακτινική κυστίτιδα, ενδομητρίωση κ.α. Η IC θα πρέπει να μπεί στην διαφορική διάγνωση του ασθενούς με συμπτώματα κυστίτιδος τα οποία δεν απαντούν στα αντιβιοτικά. Επειδή όπως προαναφέρθηκε η IC μιμείται άλλες γυναικολογικές παθήσεις η λεπτομερής φυσική εξέταση της πυέλου καθώς και των έξω γεννητικών οργάνων είναι απαραίτητη καθώς και η εκτίμηση των ιερομητρικών συνδέσμων και των μυών του ανελκτήρα του ορθού. Η μήτρα, ο τράχηλος και τα εξαρτήματα θα πρέπει να εκτιμούνται για ανωμαλία η πόνο. Καλλιέργεια κολπικού επιχρίσματος και υπερηχογραφικός έλεγχος της ελάσσονος πυέλου θα πρέπει να εκτελείται. Στην διαγνωστική εκτίμηση αναφέρεται η ενδοκυστική έκχυση διαλύματος χλωριούχου καλίου το οποίο προκαλεί επιτακτική ούρηση και πόνο[16]. Γίνεται έκχυση 40meq διαλύματος χλωριούχου καλίου σε 100 ml νερού. Το 75% περίπου των ασθενών με IC έχουν θετικό αυτό το test[16]. O ασθενής βαθμολογείται σχετικά με την έπειξη για ούρηση από 0 έως 5 (0 καμμιά επιθυμία και 5 πολύ ισχυρή επιθυμία). Θετικό test προσδιορίζεται σαν μεγαλύτερο του 2. Ο πόνος που προκαλείται από την έκχυση του χλωριούχου καλίου πιθανώς κι εδώ αποδίδεται στην βλάβη του στρώματος των γλυκοζαμινογλυκανών και στην απορρόφηση καλίου στον υποβλενογόνιο μυικό χιτώνα και τον ερεθισμό των νευρικών απολήξεων. Ωστόσο αυτό το test μπορεί να είναι χρήσιμο μόνο σε μια υποκατηγορία ασθενών με IC η οποία έχει βλάβη η δυσλειτουργία του επιθηλίου.

Θεραπεία
Η συνεργασία ασθενούς-ιατρού είναι απαραίτητη για την εξατομίκευση και τον καθορισμό της αποτελεσματικότερης φαρμακευτικής αγωγής η οποία συνήθως περιλαμβάνει συνδυασμό θεραπειών. Εν τούτοις μερικοί ασθενείς δεν βοηθούνται από κανένα θεραπευτικό μέσο. Ηπια συμπτώματα IC μπορούν να απαντούν ευνοικά σε τροποποιήσεις της δίαιτας και του τρόπου ζωής όπως ελάτωση του άγχους, άσκηση και τεχνικές βιοανάδρασης (biofeedback)[17].

Δίαιτα
Το 53-63% των ασθενών με IC αναφέρουν επιδείνωση των συμπτωμάτων τους μετά από λήψη πικάντικων, όξινων τροφών, ανθρακούχων ροφημάτων, τσαγιού, καφέ, ξυδιού[17]. Τροφές πλούσιες σε αρυλαλκυλαμίνες (τρυπτοφάνη, τυροσίνη, τυραμίνη και φαινυλαλανίνη) έχουν ενοχοποιηθεί στην επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου. Ο ακριβής μηχανισμός επιδείνωσης της νόσου με αυτές τις τροφές δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί. Το αποτέλεσμα του σχηματισμού πιο όξινων ούρων δεν φαίνεται να ευθύνεται. Αλλοι συγγραφείς βρήκαν αυξημένα επίπεδα μεταβολιτών της τρυπτοφάνης (κυνουρενίνης, ξανθουρενίνης και ινδικάνης) στην νόσο[18]. Επίσης μερικοί αναφέρουν αυξημένα επίπεδα 3-υδροξυκυνουρενίνης και υδροξυανθρανιλικού οξέως τα οποία βρέθηκαν ότι προκαλούν ρήξη του προστατευτικού στρώματος των γλυκοζαμινογλυκανών του ουροθηλίου με αποτέλεσμα βλαπτικά στοιχεία των ούρων να έχουν ερεθιστική δράση[17]. Η χρήση ειδικής δίαιτας είναι το θεραπευτικό μέτρο πρώτης εκλογής για τις ασθενείς με ήπιου βαθμού ερεθιστικά συμπτώματα.

Θεραπεία τροποποίησης συμπεριφοράς
Η "επανεκπαίδευση" της ουροδόχου κύστεως έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία κυρίως στους ασθενείς με υπεραντανακλαστική κύστη κι έχει αναφερθεί βελτίωση των συμπτωμάτων μέχρι και στο 50%. Με αυτή την τεχνική γίνεται προσπάθεια να ανασταλούν οι επιτακτικές ουρήσεις και γίνεται αύξηση των μεσοδιαστημάτων μεταξύ των ουρήσεων με αποτέλεσμα να αυξηθεί ο έλεγχος του εγκεφαλικού φλοιού πάνω στη λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού[17].

Θεραπεία της δυσλειτουργίας των μυών του πυελικού εδάφους
Επειδή οι ασθενείς με χρόνιο πυελικό άλγος μπορεί να εμφανίζουν υπερτονία των μυών του πυελικού εδάφους η θεραπεία και προς αυτή την κατεύθυνση θα πρέπει να ακολουθηθεί. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν σπασμό των μυών του ανελκτήρα του ορθού σε ποσοστό ως και 81%[19]. Ετσι για την λύση αυτής της υπερτονίας και του μυικού σπασμού περιγράφονται τεχνικές βιοανάδρασης, διέγερση με γαλβανικά ρεύματα, διορθική μάλαξη και άλλες τεχνικές φυσιοθεραπείας.

Θεραπεία από του στόματος
Η πολυθειική πεντοζάνη (PPS) είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος παράγοντας που έχει σαν σκοπό να αντικαταστήσει το ελλιπές η δυσλειτουργικό στρώμα των γλυκοζαμινογλυκανών στην ουροδόχο κύστη. Μερικοί συγγραφείς σε διπλή τυφλή μελέτη παρατήρησαν τουλάχιστον 50% βελτίωση όσον αφορά τα ερεθιστικά ενοχλήματα και τον πόνο στους ασθενείς που έπαιρναν PPS σε σχέση με αυτούς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο[20]. Η δόση του φαρμάκου είναι 300 με 400 mg ημερησίως και η περίοδος θεραπείας τουλάχιστον 4 μήνες ενώ η συχνότητα των παρενεργειών είναι από 1 έως 4%. Οι κυριότερες παρενέργειες είναι ναυτία, αλωπεκία, ηπατική δυσλειτουργία, διάρροια, πονοκέφαλος, ηπατική δυσλειτουργία. Η υδροξυζίνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των ισταμινικών υποδοχέων τύπου 1. Η παρουσία μαστοκύττωσης στον εξωστήρα της ουροδόχου κύστεως στους ασθενείς με IC έχει περιγραφεί και προυποθέτει έτσι ένα ρόλο αυτών των κυττάρων στην παθογένεια της νόσου. Σύμφωνα με μερικούς ερευνητές η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων είναι τμηματική και γίνεται σε ορισμένα μόνο σημεία του τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως[21]. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν τουλάχιστον 40% βελτίωση των ερεθιστικών συμπτωμάτων και του πόνου μετά από θεραπεία 3 μηνών και με δόση από 25 ως 75 mg[21]. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και κυρίως η αμιτριπτιλίνη έχουν χρησιμοποιηθεί στη νόσο. Ο μηχανισμός δράσης τους προέρχεται από την αντιχολινεργική δράση τους στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, στην αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης και στην αντιισταμινική δράση[22]. Επίσης η ουσία γαμπαπεντίνη που είναι δομικό ανάλογο του γ-αμινοβουτυρικού οξέος που είναι ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής έχει χορηγηθεί. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν σημαντική βελτίωση του άλγους μετά από την χορηγησή της για 6 μήνες[23].
Ποικιλία επίσης άλλων ουσιών η συνδυασμός αυτών έχει χρησιμοποιηθεί στη νόσο. Η μισοπροστόλη είναι ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1 ρυθμίζει την ανοσοαπόκριση και ασκεί κυτοπροστατευτική δράση[9]. Η ουσία μοντουλοκλάστη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων των λευκοτριενίων και χρησιμοποιείται σαν αντιασθματικό[24]. Επειδή τα λευκοτριένια χρησιμοποιούνται στους μηχανισμούς της αλλεργίας και της φλεγμονής ο παράγοντας αυτός έχει δοκιμαστεί και στους ασθενείς με IC. Μπορεί να έχει καλύτερα αποτελέσματα στους ασθενείς που έχουν μαστοκύτωση και άσθμα, ωστόσο χρειάζονται επιπλέον κλινικές μελέτες. Η ουσία μελατονίνη είναι το κύριο εκκριτικό προϊόν της επίφυσης. Εχει πολλαπλές δράσεις είναι αντιοξειδωτικό, καταστρέφει τις ελεύθερες ρίζες, σταθεροποιεί τις κυτταρικές μεμβράνες. Πρόσφατες έρευνες σε πειραματόζωα έχουν δείξει καλά αποτελέσματα όσον αφορά την προστασία του ουροθηλίου μετά ενδοκυστική έκθεση[9]. Η L-αργινίνη είναι η πρόδρομη ουσία του πρωτοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Η έλλειψη ΝΟ έχει συσχετισθεί με τις φλεγμονώδεις και ουροδυναμικές ανωμαλίες που βρέθηκαν στην IC[25]. Τα επίπεδα του ΝΟ έχουν βρεθεί ελαττωμένα στους ασθενείς με έξαρση των συμπτωμάτων της νόσου ενώ αυτά αυξάνονται όταν βελτιώνεται και η νόσος. Μορφίνη και κωδεινούχα, χορηγούνται σε περιπτώσεις πολύ σοβαρού και επίμονου άλγους[17]. Μπορούν επίσης να χορηγηθούν σε συνδυασμό με υδροξυζίνη και αμιτριπτυλίνη. Η κυκλοσπορίνη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται στις μεταμοσχεύσεις οργάνων, σαν ανοσοκατασταλτικό, αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και την έκκριση κυτοκινών. Το φάρμακο αυτό μπορεί να έχει εφαρμογή και στην IC επειδή όπως προαναφέρθηκε και η νόσος αυτή μπορεί να είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν συμπτώματα ύφεσης της νόσου ωστόσο χρειάζεται περαιτέρω κλινική διερεύνηση[24]. Η ουσία Suplatast tosilate είναι καινούριο ανοσορυθμιστικό φάρμακο που καταστέλλει την παραγωγή κυτοκινών από τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα, εμποδίζει την σύνθεση των ανοσοσφαιρινών Ε, την έκκριση χημικών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και την διέγερση των ηωσινοφίλων. Εχει βρεθεί ότι αυξάνει την χωρητικότητα, ελαττώνει την επιτακτική ούρηρηση και το πυελικό άλγος[26]. Ωστόσο και αυτή όμως χρήζει επιπλέον κλινικής διερεύνησης.

Ενδοκυστικές μορφές θεραπείας
Υδροδιάταση της ουροδόχου κύστεως κάτω από αναισθησία έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να βοηθήσει μερικούς ασθενείς με δύο πιθανούς μηχανισμούς, μηχανική καταστροφή η ισχαιμία στο υποβλενογόνιο νευρικό πλέγμα και βελτίωση της χωρητικότητας της κύστεως αφού η κύστη διατείνεται στα 80 cm στήλης ύδατος για 8 λεπτά. Η διάρκεια ανταπόκρισης σε αυτή την αγωγή είναι το πολύ 6 μήνες[27]

Διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO)
Ο μηχανισμός δράσης του δεν είναι επαρκώς κατανοητός. Πιθανοί μηχανισμοί δράσης του αποτελούν η αντιφλεγμονώδης δράση και η απευαισθητοποίηση των αισθητικών κεντρομόλων νευρικών απολήξεων. Οι εγχύσεις γίνονται κάθε 1 η 2 εβδομάδες και για 4 η 8 φορές. Μερικοί αναφέρουν βελτίωση των κλινικών και ουροδυναμικών ευρημάτων στο 93% των ασθενών, σε σχέση με το 59% των ασθενών που έκαναν λήψη εικονικού φαρμάκου[28].

Bacillus Calmette-Guerin
Oπως προαναφέρθηκε οι ανοσολογικοί μηχανισμοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της νόσου. Ο Bacillus Calmette-Guerin (BCG) είναι ένα εξασθενημένο στέλεχος του Mycobacterium bovis το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως για την θεραπεία των επιφανειακών νεοπλασμάτων της ουροδόχου κύστεως. Κάνει ανοσοδιέγερση στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως. Αναφέρεται 60% ανταπόκριση όσον αφορά το άλγος και τα ερεθιστικά συμπτώματα σε ασθενείς που έλαβαν 6 εβδομαδιαίες εκχύσεις BCG σε σχέση με 27% από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο[29].

Υαλουρονικό οξύ
Είναι βλενοπολυσακχαρίτης με αυξημένες συγκεντρώσεις στον υποεπιθηλιακό συνδετικό ιστό. Μερικοί συγγραφείς αναδεικνύουν αυξημένα επίπεδα υαλουρονικού οξέος των ούρων στους ασθενείς με IC υποθέτοντας έτσι την παρουσία αυξημένης διαπερατότητας του επιθηλίου της ουροδόχου κύστεως. Αναφέρεται ότι σε ενδοκυστικές εκχύσεις μια εβδομαδιαίως, για 4 εβδομάδες το 56% εμφάνισαν θετική απόκριση αφού ελατώθηκαν τα συμπτώματα της έπειξης και του πόνου[17].

Χορήγηση αγωνιστών των βανιλοειδικών υποδοχέων
Μερικοί ερευνητές εστιάζουν τις προσπάθειές τους στην απενεργοποίηση των προσαγωγών αισθητικών C ινών που έχουν σχέση με τον πόνο στην ουροδόχο κύστη[30]. Ο βανιλλοειδικός υποδοχέας-1 (VR-1) είναι ένα κανάλι ιόντων που διεγείρεται από μια κατηγορία ουσιών τα βανιλλοειδή (καψαισίνη και ρεσινιφερατοξίνη [RTX]). Συνεχής διέγερση αυτών των υποδοχέων οδηγεί σε εξάντληση και απευαισθητοποιησή τους. Μετά από μία απλή ενδοκυστική χορήγηση RTX έχουμε σημαντική βελτίωση της συχνουρίας και της νυκτουρίας τουλάχιστον για ένα μήνα, με τα αποτελέσματα να φαίνονται και στους τρείς μήνες αλλά όχι σε τόσο σημαντικό βαθμό. Οι ερευνητές βρήκαν δύο τύπους προσαγωγών ινών τις C ίνες που βρίσκονται στην επιθηλιακή επιφάνεια και τις Αδ και C ίνες που βρίσκονται στα βαθύτερα μυικά στρώματα[30]. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις RTX δρούν κοντά στην επιθηλιακή επιφάνεια και υψηλότερες διεισδύουν και στην μυική στιβάδα. Κατάλληλες δόσεις καψαισίνης και RTX καταστέλλουν πλήρως τις ακούσιες συσπάσεις του εξωστήρα.

Συνδυασμένη χορήγηση φαρμάκων
Αναφέρεται από μερικούς η ενδοκυστική έκχυση συνδυασμού φαρμάκων στην θεραπεία της IC. Αναφέρεται ο συνδυασμός DMSO, ηπαρίνης και μεθυλοπρεδνιζολόνης[17]. Αλλοι αναφέρουν την συγχορήγηση φαρμάκων: γενταμυκίνης, ηπαρίνης, βουπιβακαίνης, διτανθρακικού νατρίου και υδροκορτιζόνης[17].

Τοξίνη του κλωστηριδίου της αλαντίασης (Botulinum toxin)
Αναστέλει την έκκριση της ακετυλοχολίνης στην νευρομυική σύναψη. Εχει χρησιμοποιηθεί με την μορφή ενδοκυστικής ένεσης στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως για την θεραπεία της νευρογενούς κύστεως στην σκλήρυνση κατά πλάκας, και στις κακώσεις του νωτιαίου μυελού αλλά λίγες αναφορές υπάρχουν για την χρήση της στην διάμεση κυστίτιδα[31].

Γονιδιακή θεραπεία
Τα ναρκωτικά αναλγητικά αντιμετωπίζουν τον πόνο που σχετίζεται με την IC αλλά η χρήση τους έχει σημαντικές παρενέργειες και συχνή είναι η ανάπτυξη ανοχής σε αυτά και η ανάγκη για συνεχή αύξηση της δόσης τους. Η προπιοεγκεφαλίνη (ΡΡΕ) είναι ουσία που ανήκει στα ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια. Αναφέρεται σε πειραματόζωα η χορήγηση του γονιδίου για την ΡΡΕ με όχημα μεταφοράς (vector) τον ερπητοιό που είναι νευροτρόπος μετά από ενδοκυστική ένεση στο τοίχωμα[32].

Χειρουργική θεραπεία
Οπως είναι γνωστό η κύρια νεύρωση της ουροδόχου κύστεως γίνεται από τις ιερές (S2-4) ρίζες. Συσκευές εμφυτεύματα που προκαλούν ηλεκτρική διέγερση των ιερών ριζών έχουν εγκριθεί από το FDA ότι μπορεί να είναι αποτελεσματικές στην ανακούφιση του άλγους. Αναφέρεται έπειτα από διέγερση της 3ης ιεράς ρίζας βελτίωση της συχνουρίας, αύξηση της χωρητικότητας και ελάτωση του πυελικού άλγους[33]. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης πιστεύεται ότι περιλαμβάνει διέγερση των σωματικών ιερών προσαγωγών οδών με αναστολή των υπερδραστήριων σπλαχνικών από την κύστη που φθάνουν στο κέντρο της ούρησης στην γέφυρα.
Ενα 10% περίπου των ασθενών με IC μπορεί να χρειαστούν μείζονα χειρουργική επέμβαση, κυρίως όταν όλες οι άλλες θεραπείες αποτύχουν την ανακούφιση από τα συμπτώματα. Αυξητική κυστεοπλαστική, η εκτροπή των ούρων με χρήση εντέρου είναι κυρίως οι επεμβάσεις εκλογής[33]. Οι επεμβάσεις με κυστεκτομή άνωθεν του τριγώνου και αυξητική κυστεοπλαστική έχουν επιτυχία από 25-100%[33]. Οι περισσότεροι προτείνουν την κυστεκτομή άνωθεν του κυστικού τριγώνου επειδή έτσι διασώζονται τα ουρητηρικά στόμια και δεν υπάρχει η ανάγκη για επανεμφύτευση των ουρητήρων με όλες τις πιθανές επιπλοκές. Το μειονέκτημα είναι ότι και το κυστικό τρίγωνο στο μέλλον μπορεί ν' αποτελεί πηγή συμπτωμάτων αφού και αυτό μπορεί να συμμετέχει στην νόσο. Σε περιπτώσεις όπου η αυξητική κυστεοπλαστική έχει αποτύχει, υπάρχει σοβαρή ακράτεια, αδυναμία διαλείποντος καθετηριασμού της νεοκύστης, η συμμετοχή του τριγώνου στην νόσο, γίνεται δερματική εκτροπή των ούρων και δημιουργία μη εγκρατούς νεοκύστης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί τμήμα λεπτού εντέρου (Ileal conduit), η τμήμα τελικού ειλεού, τυφλού και ανιόντος (Mainz pouch I)[33]. Ωστόσο σε μερικές περιπτώσεις το πυελικό άλγος μπορεί να επιμένει ακόμα και μετά την κυστεκτομή, υστερεκτομή και αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή. Πιθανολογείται ότι το αίτιο του άλγους είναι η γενικότερη δυσλειτουργία των μυών του πυελικού εδάφους. Πάντοτε όμως πριν από τέτοιες επεμβάσεις χρειάζεται καλός προεγχειρητικός έλεγχος και ψυχολογική εκτίμηση. Είναι απαραίτητη η ακριβής μέτρηση της χωρητικότητας της ουροδόχου κύστεως προεγχειρητικά γιατί μιας μικρής χωρητικότητος και ρικνή κύστη έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί το κριτήριο για τέτοιου είδους επεμβάσεις.

Μελλοντικές κατευθύνσεις της έρευνας
Τα τελευταία χρόνια οι ερευνητές έχουν κάνει σημαντικές προόδους στην κατανόηση των μηχανισμών που συμμετέχουν στην νόσο. Επίσης γίνεται προσπάθεια για την ανεύρεση χαρακτηριστικών δεικτών για την IC στα ούρα. Μια υποκατηγορία ασθενών που έχουν αυξημένο αριθμό και ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων έχουν παράλληλα και αυξημένα επίπεδα ισταμίνης των ούρων καθώς και των μεταβολιτών της. Αλλοι τέτοιοι δείκτες στα ούρα είναι είναι τα επίπεδα NO, γλυκοζαμινογλυκανών, επινεφρίνης, συνθετάσης του ΝΟ, cGMG, Interleukin-1b5.
Εχουν αναδείξει δύο δυνητικούς ειδικούς δείκτες για την IC. Ο πρώτος είναι η γλυκοπρωτείνη GP51 που βρίσκεται στην επιφάνεια του αυλού της ουροδόχου κύστεως και η οποία φαίνεται να είναι δραματικά ελαττωμένη στους ασθενείς με την νόσο5. Ο δεύτερος είναι ο παράγοντας κατά του πολλαπλασιασμού των κυττάρων (antiproliferative factor) μια πρωτείνη που απομονώνεται στα ούρα των ασθενών με διάμεση κυστίτιδα η οποία μπορεί και διαταράσσει την ανάπτυξη του υγιούς επιθηλίου της ουροδόχου κύστεως[5]. Στο μέλλον αυτοί οι παράγοντες μπορεί να βοηθήσουν στην διάγνωση και στην πιο αποτελεσματική θεραπεία της νόσου. Παρόλη όμως την πρόοδο πολλά ερωτήματα εξακολουθούν να παραμένουν αναπάντητα σε σχέση με την αιτιολογία την πρόληψη και θεραπέια της IC.

Συμπέρασμα
Σαν συμπέρασμα διαπιστώνουμε ότι η IC παραμένει διαγνωστική πρόκληση για τους ουρολόγους αλλά και τους γυναικολόγους. Είναι πιο συχνή από ότι κοινώς πιστεύεται και είναι διάγνωση εξ αποκλεισμού. Η κυστεοσκόπηση υπό νάρκωση με υδροδιάταση της ουροδόχου κύστεως είναι απαραίτητη για την διάγνωση. Βιοψία της ουροδόχου κύστεως θα πρέπει να γίνεται ανάλογα με την κλινική εκτίμηση. Η IC είναι ένα από τα αίτια του χρόνιου πυελικού άλγους στις γυναίκες και είναι απαραίτητο οι γυναικολόγοι να έχουν πάντα υψηλό δείκτη υποψίας για την νόσο. Η θεραπεία προς το παρόν είναι εμπειρική αφού ο ίδιος θεραπευτικός παράγοντας δεν είναι αποτελεσματικός για όλους τους ασθενείς, ενώ πάντοτε θα πρέπει να ξεκινάμε με τις λιγότερο επεμβατικές και λιγότερο τοξικές θεραπευτικές επιλογές. Οταν η ανατομική χωρητικότητα ελαττωθεί τότε κυστεκτομή άνωθεν του κυστικού τριγώνου σε συνδυασμό με αυξητική κυστεοπλαστική με χρήση εντέρου είναι απαραίτητη.

Abstract Ιnterstitial cystitis as a cause of chronic pelvic pain syndrome: Newer therapeutic modalities
G. Salvanos, C. Bouropoulos*
Department of Obstetrics and Gynecology, Arta General Hospital, 47 100 Arta, Greece, *"Attikon" University Hospital, Department of Urology, Rimini 1, 124 62 Athens, Greece
Chronic pelvic pain syndrome (CPPS) is a common and debilitating condition in women. One of the causes of CPPS is Interstitial Cystitis (IC). IC is a clinical syndrome occurring predominantly in women and it is characterized by irritable voiding symptoms in the form of urinary frequency, urgency and pain. The precise aetiology remains obscured. A large number of pharmacologic treatments have been used to treat this condition with limited success, including pentosan polysulfate, heparin, antihistamines, tricyclic antidepressants and intravesical dimethylsulfoxide. Among the potentially effective new treatment modalities currently under investigation are suplatast tosilate, resiniferatoxin, botulinum toxin and gene therapy to modulate the pain response. When there is a small anatomical bladder capacity it is unlikely to respond to conservative therapy and surgical treatment may be necessary in the form of supratrigonal resection combined with bladder augmentation. As knowledge of the pathogenesis of IC increases through intensified research, the ability to provide effective treatment to patients with this disease will improve.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Lifford KL, Barbieri RL. Diagnosis and management of chronic pelvic pain. Urol Clin N Am 2002; 29:637-647
2. Zonderran KT, Yudkin PL, Vessey MP, et al. Prevalence and incidence of chronic pelvic pain in primary care : evidence from a national general practice database. Br J Obstet Gynecol 1999; 106:1149-1155
3. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Obstet Gynecol 1999; 93:51-58
4. Stacey CM, Munday PE. Abdominal pain in women attending a genitourinary medicine clinic: who has PID? In J STD AIDS 1994; 5:338-342
5. Ratner V. Interstitial cystitis:a chronic inflammatory bladder condition. Word J Urol 2001; 19:157-159
6. Curhan GS, Spenzer FE, Hunter DJ, et al. Epidemiology of interstitial cystitis: a population based study. J Urol 1999; 161:549-552
7. Held PJ, Hanno PA, Wein AJ, et al. Epidemiology of interstitial cystitis. In: Hanno PM, Staskin DR, Krane RJ, Wein AJ (eds). Interstitial cystitis. Urology 1998; 52:974-978
8. Erickson DR. Interstitial cystitis: update on etiologies and therapeutic options. J Womens Health 1999; 8:745-758
9. Chancellor MD, Yoshimura N. Treatment of in interstitial cystitis. Urology 2004; 63(Suppl 1):85-92
10. Wesselmann U. Interstitial cystitis: a chronic visceral pain syndrome. Urology 2001; 57(6Suppl 1):32-39
11. Marshall K. Interstitial cystitis: understanding the syndrome. Altern Med Rev 2003; 8(4):426-437
12. Elbadawi A. Interstitial cystitis: a critique of current concepts with a new proposal for pathologic diagnosis and pathogenesis. Urology 1997; 49:14-40
13. Jones C, Nyberg LJr. Epidemiology of interstitial cystitis. Urology 1997; 49(5):2-9
14. Ratner V. Current controversies that adversely affect interstitial cystitis patients. Urology 2001; 57(6Suppl 1):89-94
15. Hanno PM, Landis JR, Matthews-Cook Y, et al. The diagnosis of interstitial cystitis revisited: lessons learned from the National Institutes of Health Interstitial Cystitis Data-base study. J Urol 1999; 161:553-557
16. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, et al. The role of urinary potassium in the pathogenesis and diagnosis of interstitial cystitis. J Urol 1998; 159:1862-1866
17. Lukban JC, Whitmore KE, Sant GR. Current management of interstitial cystitis. Urol Clin N Am 2002; 29:649-660
18. Kaufman JE, Anderson K, Parsons CL. Inactivation of antiadherence effect of bladder surface glycosaminoglycans as possible mechanism for carcinogenesis. Urology 1987; 30:255-258
19. Lilius HG, Oravisto KJ, Valtonen EJ. Origin of pain in interstitial cystitis. Scand J Urol Nephrol 1973; 7:150-152
20. Parsons CL, Mulholland SG. Succesfull therapy of interstitial cystitis with pentozan polysulfate. J Urol 1987; 138:513-516
21. Theocharides TC, Sant Gr. Hydroxyzine therapy for interstitial cystitis. Urology 1997; 49(Suppl 5A):108-110
22. Pontari MA, Hanno P. Oral therapies for interstitial cystitis. In: Sant GR, editor. Inerstitial cystitis. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1997; 173-176
23. Gabapentin. Physicians' desk reference. Montrale: Medical Economics Company 2000; 2269-2271
24. Theocharides TC, Sant Gr. New agents for the medical treatment of interstitial cystitis. Expert opin Investig Drugs 2001; 10:521-546
25. Korting GE, Smith SD, Wheeler MA, et al. A randomized bouble-blind trial of oral L-Arginine for treatment of interstitial cystitis. J Urol 1999; 161:558-565
26. Ueda T, Tamaki M, Ogawa O, et al. Improvement of inerstittial cystitis symptoms and problems that developed during treatment with oral IPD-1151T. J Urol 2000; 164:1917-1920
27. Hanno PM, Wein AJ. Conservative therapy of interstitial cystitis. Semin Urol 1991; 9:143-147
28. Perez-Marrero R, Emerson LE, Feltis JT. A controlled study of dimethylsulfoxide in interstitial cystitis. J Urol 1998; 140:36-39
29. Peters K, Diokno A, Steinert B, et al. The efficacy of intravesical Tice Strain Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of interstitial cystitis: a double-blind, prospective, placebo controlled trial. J Urol 1997; 157:2090-2094
30. Lazzeri M, Beneforti P, Spin

____________________
Γεώργιος Σαλβάνος, Μαιευτήρ - Γυναικολόγος, Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική Ζαννείου Νοσοκομείου Πειραιώς,
Κωνσταντίνος Μπουρόπουλος, Άττικόν Πανεπιστημιακόν Νοσοκομείον, Ρίμινι 1, 12462 Αθήναι, e-mai: cbourop@otenet.gr

ΗΟΜΕPAGE