ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΣΤΗΝ
ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΑΠΟ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΑ:
ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Γ. Σαλβάνος[1],
Κ. Μπουρόπουλος[2]
Περίληψη
Για την θεραπεία της ακράτειας από προσπάθεια έχει δοκιμασθεί ποικιλία φαρμάκων.
Παρόλη την προσπάθεια εστιασμού της φαρμακευτικής αγωγής στους μηχανισμούς που
συμμετέχουν στην ακράτεια από προσπάθεια, ελάχιστα φάρμακα έχουν επιτύχει τα
επιθυμητά αποτελέσματα χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Η ντουλοξετίνη είναι το
νεότερο φάρμακο που προτείνεται για την θεραπεία της ακράτειας από προσπάθεια.
Αυτή η θεραπευτική επιλογή φαίνεται να είναι καλά ανεκτή και αποτελεσματική.
Εν τούτοις κανένα από τα φάρμακα που έχουν δοκιμαστεί ως σήμερα δεν προσφέρει
πλήρη ίαση. Οι θεραπευτικές επιλογές έχουν στόχο να βελτιώσουν την ποιότητα
ζωής των ασθενών και θα πρέπει να προσαρμόζονται στις ανάγκες και τις προτιμήσεις
τής εκάστοτε ασθενούς.
Λέξεις
ευρετηρίου: Ακράτεια ούρων από προσπάθεια, φαρμακευτική θεραπεία,
ντουλοξετίνη, σεροτονίνη.
Eισαγωγή
Όπως είναι γνωστό η ακράτεια ούρων στις γυναίκες είναι συχνή πάθησις αφού παρατηρείται
σέ 3 στις 10 γυναίκες από 18 έως 90 έτη[1]. Γενικά ταξινομείται σε 3 τύπους:
στην ακράτεια επιτακτικού τύπου (UUI/Urgency Urinary Incontinence) που σχετίζεται
με ακούσια συστολή της κύστης, στην ακράτεια ούρων από προσπάθεια (SUI/Stress
Urinary Incontinence) που είναι κυρίως αποτέλεσμα ανεπαρκούς σύγκλεισης της
ουρήθρας, και στην μικτού τύπου ακράτεια (MUI/Mixed Urinary Incontinence) που
είναι συνδυασμός των ανωτέρω. Η ακράτεια από προσπάθεια, αύξησις ενδοκοιλιακής
πιέσεως (SUI) είναι η συνηθέστερη μορφή και αποτελεί το 49%, η ακράτεια επιτακτικού
τύπου (UUI) το 22% και η μικτή (MUI) το 29%2. Η SUI επιφέρει σημαντικές αλλαγές
στην ποιότητα ζωής της γυναίκας αφού αλλάζει η ψυχοκοινωνική της συμπεριφορά
κι επηρεάζει πολλές από τις σωματικές της δραστηριότητες. Οι θεραπευτικές επιλογές
εστιάζονται κυρίως σε 3 κατευθύνσεις: 1) στις επεμβατικές όπου μια ποικιλία
χειρουργικών επεμβάσεων έχει αναπτυχθεί, 2) στην συντηρητική θεραπεία, όπως
οι ασκήσεις των μυών του πυελικού εδάφους και 3) στην φαρμακευτική αγωγή. Εως
τώρα για την SUI δεν υπήρχαν αξιόπιστες φαρμακευτικές λύσεις και πολλές φορές
δίνονταν φάρμακα χωρίς ένδειξη η αποτελεσματικότητα γι'αυτό το είδος της ακράτειας,
όπως τα αντιχολινεργικά. Σήμερα όμως με την ανακάλυψη των αναστολέων της επαναπρόσληψης
της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης ο ρόλος της φαρμακευτικής θεραπείας έχει
αναθεωρηθεί.
Μηχανισμοί
δράσεως των φαρμακευτικών ουσιών
Φυσικά τα φάρμακα δεν μπορούν ν'αντικαταστήσουν τις ανατομικές σχέσεις ούτε
τις βλάβες στους μυς, τον συνδετικό ιστό του πυελικού εδάφους και στα νεύρα
που έχουν σχέση με την λειτουργία της ούρησης. Εντούτοις μπορεί να επηρεάσουν
τους παράγοντες που συνεισφέρουν στην πίεση σύγκλεισης της ουρήθρας και κυρίως
αυτούς που συμμετέχουν στην διατήρηση του τόνου του μυικού χιτώνα της.
Σήμερα η έρευνα στην νευροουρολογία έχει αυξήσει τις γνώσεις μας για τους μηχανισμούς
της εγκράτειας και για την λειτουργία του έξω σφικτήρα της ουρήθρας. Ο αυχένας
της ουροδόχου κύσεως και η εγγύς ουρήθρα έχουν α αδρενεργικούς υποδοχείς οι
οποίοι όταν διεγείρονται προκαλούν σύσπαση των λείων μυικών ινών.
Ουσιαστικό ρόλο στην διατήρηση του μυικού τόνου της ουρήθρας στην ηρεμία παίζει
η ενεργοποίηση των α1 αδρενεργικών υποδοχέων των λείων μυικών ινών με αποτέλεσμα
την αύξηση της ενδοουρηθρικής πίεσης[3]. Εμμεσα άλλες κατηγορίες ουσιών οι οποίες
εμποδίζουν την νορεπινεφρίνη (α αγωνιστής, ΝΕ) να δεσμευθεί με άλλους υποδοχείς,
όπως οι β-αδρενεργικοί αναστολείς, παρατείνουν την δράση της ΝΕ στις νευρικές
απολήξεις και μπορεί να έχουν το ίδιο αποτέλεσμα. Τα κύρια προβλήματα όμως με
αυτές τις ουσίες είναι ότι δρούν σε πολλά όργανα στόχους κι έτσι υπάρχει αυξημένη
συχνότητα ενοχλητικών παρενεργειών. Οι ουσίες που επιφέρουν τα καλύτερα αποτελέσματα
είναι αυτές που δρούν στους γραμμωτούς μυς του έξω σφικτήρα της ουρήθρας. Μελέτες
έχουν αποδείξει ότι οι σεροτονινεργικοί αγωνιστές καταστέλλουν την δραστηριότητα
του παρασυμπαθητικού και αυξάνουν την δράση των σωματικών ινών του συμπαθητικού
στο κατώτερο ουροποιητικό αυξάνοντας έτσι την συγκράτησιν τών ούρων (εγκράτεια)3.
Ετσι η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην εύρεση ουσιών που εμποδίζουν την επαναπρόσληψη
της σεροτονίνης (5-ΗΤ) και της νορεπινεφρίνης (ΝΕ) η και των δύο στις νευρικές
συνάψεις επιτείνοντας έτσι το αποτέλεσμά τους. Η ντουλοξετίνη και η βενλαφαξίνη
είναι δύο τέτοια φάρμακα[4]. Η δεύτερη από μελέτες σε πειραματόζωα βρέθηκε λιγότερο
δραστική από την πρώτη. Αυτές αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της 5-ΗΤ και ΝΕ
στις νευρικές οδούς του κινητικού νευρώνα του αιδοιικού νεύρου που προέρχονται
από το ιερό τμήμα του νωτιαίου μυελού που είναι γνωστός και σαν πυρήνας του
Onuf. Αυτός έχει και υψηλή πυκνότητα υποδοχέων 5ΗΤ και ΝΕ[3].
Επίσης είναι γνωστό ότι η ουρήθρα αποτελείται από 4 ειδών ιστούς το επιθήλιο
τα αγγεία, τον μυικό και τον διάμεσο συνδετικό ιστό. Ολοι αυτοί παίζουν κάποιο
ρόλο στην διατήρηση της πίεσης σύγκλεισης της ουρήθρας και επιπλέον είναι ευαίσθητοι
στην δράση των οιστρογόνων. Αυτές οι ορμόνες διεγείρουν επίσης την παραγωγή
των α αδρενεργικών υποδοχέων στους λείους μυς της ουρήθρας κι έτσι αυξάνουν
το αποτέλεσμα των α αδρενεργικών αγωνιστών5. Επιπλέον τα οιστρογόνα έχουν τροφική
δράση στον αγγειακό ιστό, στα στρώματα του βλενογόνου και στην αύξηση του τόνου
των γραμμωτών μυικών ινών[6]. Επίσης αναφέρεται ότι αυξάνουν το ποσό του κολαγόνου
στην κυστεοκολπική περιτονία δρώντας στο γονίδιο που έχει σχέση με την έκφραση
του κολαγόνου[7]. Ποικίλλες άλλες ουσίες αναφέρονται για την θεραπεία της SUI
αλλά η κλινική τους εφαρμογή είναι αβέβαιη όπως φάρμακα που μιμούνται την δράση
της αντιδιουρητικής ορμόνης βαζοπρεσίνης στο νεφρό[3].
Κλινικές
εφαρμογές των φαρμακευτικών ουσιών
α αδρενεργικοί αγωνιστές
Οι α αδρενεργικοί αγωνιστές που μπορεί να έχουν κλινική εφαρμογή στην ακράτεια
εκ προσπαθείας είναι η εφεδρίνη, η νορεφεδρίνη (φαινυλοπροπανολαμίνη, ΡΡΑ),
η νορφενεφρίνη (νορφαινυλεφρίνη), η μεθοξαμίνη και η μιντοδρίνη. Η εφεδρίνη
και η ΡΡΑ έχουν πιο εκτεταμένα μελετηθεί και έχουν και οι δύο αποδειχθεί δραστικές[8].
Η εφεδρίνη χορηγείται σε δόση 50 με 100 mg 3 ή 4 φορές ημερησίως. Ωστόσο οι
σοβαρές παρενέργειες από το καρδιαγγειακό και το κεντρικό νευρικό καθιστούν
προβληματική την εφαρμογή τους. Η επιτροπή έγκρισης φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει
αποσύρει την φαινυλοπροπανολαμίνη επειδή συσχετίστηκε με εγκεφαλικά επεισόδια
σε νεαρές γυναίκες[3]. Αντίθετα με την εφεδρίνη και την ΡΡΑ η μιντοδρίνη και
η μεθοξαμίνη είναι πιο εκλεκτικοί για τους α1 αδρενεργικούς υποδοχείς[9]. Ωστόσο
όμως κανένας δεν αποδείχθηκε ότι έχει εφαρμογή για κλινική χρήση ρουτίνας αφού
αναφέρεται ότι και η μεθοξαμίνη έχει σημαντικές παρενέργειες από το καρδιαγγειακό.
Προς το παρόν διαθέσιμο στην αγορά είναι το σκεύασμα της ψευδοεφεδρίνης βραδείας
αποδέσμευσης το οποίο χρησιμοποιείται σαν ρινικό αποσυμφορητικό.
Πλήρης αποκατάσταση της εγκράτειας στις σοβαρές και μέτριου βαθμού περιπτώσεις
ακράτειας έκ προσπάθειας (SUI) δεν μπορεί να επιτευχθεί μόνο με την λήψη των
α αδρενεργικών αγωνιστών. Ο συνδυασμός των α αδρενεργικών αγωνιστών με οιστρογόνα
ανφέρεται επίσης από μερικούς συγγραφείς[10]. Σε μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς
που έκαναν λήψη ΡΡΑ, η συνδυασμό ΡΡΑ με οιστρογόνα, (διακολπικά η από το στόμα)
και μάρτυρες, με κριτήριο την υποκειμενική βελτίωση των συμπτωμάτων βρέθηκε
ότι τα καλύτερα αποτελέσματα είχε η συνδυασμένη θεραπεία[3]. Επίσης αναφέρονται
κλινικές μελέτες συγχορήγησης α αγωνιστών σε συνδυασμό με μεθόδους φυσιοθεραπείας
των μυών του πυελικού εδάφους η τεχνικές βιοανάδρασης (Biofeedback)[3]. Σήμερα
μια κατεύθυνση της έρευνας είναι η ανάπτυξη α αγωνιστών εκλεκτικών για την ουρήθρα.
Το πειραματικό φάρμακο Ro 115-1240 (Roche group) το οποίο δεν φαίνεται να έχει
σημαντική δράση στο καρδιαγγειακό, είναι ένας εκλεκτικός α1Α/L αδρενεργικός
μερικός αγωνιστής[11].
β αδρενεργικοί ανταγωνιστές
Υπάρχουν μόνο δυο κλινικές μελέτες σχετικά με τον ρόλο τους στην SUI και αφορούν
την προπρανολόλη[12]. Θεωρητικά η χορήγηση των β αδρενεργικών ανταγωνιστών επιτείνει
τον α αδρενεργικό ερεθισμό με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι ουρηθρικές αντιστάσεις.
Η χορήγηση 10 mg 4 φορές ημερησίως προπρανολόλης έχει αναφερθεί. Δεν υπάρχουν
όμως επαρκή στοιχεία ότι μπορεί να έχουν ευρεία κλινική εφαρμογή αφού και αυτά
έχουν παρενέργειες όπως σπασμό στα βρογχιόλια και επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.
β αδρενεργικοί αγωνιστές
Δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός δράσης τους. Υπάρχουν λίγες αναφορές
κυρίως σε πειραματόζωα. Υποτίθεται ότι αυξάνουν την συσταλτότητα των γραμμωτών
ινών μυικών ινών ταχείας σύσπασης και καταστέλλουν τις μυικές ίνες βραδείας
σύσπασης της ουρήθρας[4]. Η δράση τους είναι αντίθετη με το ισχύον θεωρητικό
υπόβαθρο για την SUI αφού φάρμακα που δεσμεύονται με τους β αδρενεργικούς υποδοχείς
φαίνεται να προκαλούν χάλαση παρά σύσπαση των λείων μυικών ινών. Αναφέρεται
ότι η κλενβουτερόλη είχε τα καλύτερα αποτελέσματα στην βελτίωση της SUI13. Τα
κριτήρια ήταν η αύξηση της ουρηθρικής πίεσης σύγκλεισης το οποίο είναι ουροδυναμικό
εύρημα καθώς και την υποκειμενική βελτίωση των συμπτωμάτων των ασθενών, όσον
αφορά τα επεισόδια ακράτειας και του ποσού των αποβαλλομένων ούρων.
Οιστρογόνα
Αν και υπάρχει πληθώρα στοιχείων από την βασική έρευνα για τον ρόλο των οιστρογόνων
στο κατώτερο ουροποιητικό εντούτοις δεν υπαρχουν πολλές κλινικές μελέτες και
σε αυτές που υπάρχουν τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά και η μεθοδολογία ανεπαρκής.
Τα αποτελέσματα της δράσης των οιστρογόνων επιβεβαιώνονται και από την βελτίωση
των ουροδυναμικών παραμέτρων σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς όπως την μέγιστη
ουρηθρική πίεση (Maximal Urethral Pressure MUP), την μέγιστη ουρηθρική πίεση
σύγκλεισης (Maximal Urethral ClosurePressure MUCP), και του λειτουργικού μήκους
της ουρήθρας[14]. Αλλοι συγγραφείς κυρίως σε παλαιότερες μελέτες αναφέρουν συνεργική
δράση μεταξύ των οιστρογόνων και των α αγωνιστών[14].
Η χρήση των οιστρογόνων για την θεραπεία της SUI είναι ακόμα αμφισβητήσιμη αφού
δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία από τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες. Tο
σκεπτικό για την χρήση τους είναι ότι υπάρχει κοινή εμβρυολογική προέλευση μεταξύ
της ουρήθρας και του κόλπου, υπάρχουν οιστρογονικοί υποδοχείς στον κόλπο και
η SUI επιδεινώνεται στις μετεμηνοπαυσιακές γυναίκες. Στις περισσότερες μελέτες
αναφέρεται στατιστικά σημαντική βελτίωση των ασθενών με SUI σε σχέση με τους
μάρτυρες αν και αναφέρονται ελάχιστες ιάσεις. Ωστόσο αντίθετα μερικοί συγγραφείς
αναφέρουν ότι δεν υπήρξε διαφορά στο θεραπευτικό αποτέλεσμα μεταξύ της ομάδας
που ακολούθησε θεραπεία με οιστρογόνα και των μαρτύρων[14]. Επιπλέον άλλοι συγγραφείς
σε τυχαιοποιημένες μελέτες ανακάλυψαν επιδείνωση της ακράτειας σε χρονική περίοδο
4 ετών των ασθενών που ελάμβαναν συζευγμένα οιστρογόνα 0.625 mg και μεδροξυπρογεστερόνη
2.5 mg ημερησίως[14]. Ωστόσο τα πιθανά σφάλματα σε αυτές τις μελέτες είναι ότι
δεν έγινε σαφής διαχωρισμός των ασθενών και δεν είχαν όλοι οι ασθενείς αμιγούς
τύπου SUI. Ο συνδυασμός μεταξύ α αγωνιστών και οιστρογόνων θα μπορούσε να ερευνηθεί
επειδή μικρές ελεγχόμενες μελέτες αναφέρουν συνεργικό αποτέλεσμα.
Χρήση
της αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH)
Όπως είναι γνωστό αυτή χρησιμοποιείται κυρίως για την θεραπεία της νυκτερινής
ενούρησης στα παιδιά, όπως και στον άποιο διαβήτη όπου το όργανο δράσης είναι
οι νεφροί. Συνήθως χορηγείται με την μορφή ρινικού spray πριν την κατάκλιση
και καταστέλλει την παραγωγή ούρων για 7-10 ώρες. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν
ότι βρήκαν στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά τα επεισόδια ακράτειας στους
ασθενείς που θεραπεύθηκαν με ADH από ότι στους μάρτυρες[15]. Ωστόσο τα αποτελέσματα
αυτά χρήζουν επιβεβαίωσης με περισσότερες μελέτες και μεγαλύτερους αριθμούς
ασθενών.
Τρικυκλικά
αντικαταθλιπτικά
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά όπως η ιμιπραμίνη και η δοξεπίνη μπορούν να ελαττώσουν
την συσταλτότητα της ουροδόχου κύστεως και να αυξήσουν τις ουρηθρικές αντιστάσεις[16].
Αν και αυτά έχουν πολλές φαρμακολογικές δράσεις ο ακριβής μηχανισμός δράσης
τους στο ουροποιητικό δεν είναι εντελώς γνωστός. Υποτίθεται ότι έχουν α αδρενεργική
δράση στους λείους μυς της ουρήθρας και αυξάνουν έτσι την αντίσταση εξόδου[17].
Και αυτά όμως έχουν σημαντικές παρενέργειες ώστε να αποκλεισθεί η περαιτέρω
κλινική εφαρμογή τους. Παρενέργειες όπως τρόμος, καταστολή, υπόταση, αρρυθμίες,
εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία, είναι συχνές[17].
Αναστολείς
της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης
Η ντουλοξετίνη όπως προαναφέρθηκε είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης
της 5ΗΤ (5 υδροξυτρυπταμίνη ή σεροτονίνη) και της ΝΕ. Αρχικά δοκιμάσθηκε κλινικά
σε διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη και με συγκριτική μελέτη μαρτύρων στην οποία
συμμετείχαν 140 γυναίκες με μικτού τύπου ακράτεια[3]. Μετά από 6 εβδομάδες καθημερινής
θεραπείας με 20, 30 και 40 mg του φαρμάκου, όλοι οι ασθενείς έδειξαν σημαντική
βελτίωση στην συχνότητα των επεισοδίων ακράτειας και επίσης στατιστικά σημαντική
ελάτωση του βάρους των απορροφητικών υλικών (ταμπόν) που χρησιμοποιούσαν. Τα
αποτελέσματα δεν βρέθηκε να ήταν δοσοεξαρτώμενα. Αλλοι αναφέρουν ότι η ντουλοξετίνη
ελατώνει περισσότερο από 50% τα επεισόδια διαφυγής των ούρων ανεξάρτητα από
την βαρύτητα των συμπτωμάτων18. Περιγράφουν επίσης ότι από το σύνολο των ασθενών
που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία το 86% εμφάνισαν την ανταπόκριση μέσα σε 4-6
μέρες, ενώ το 100% μέχρι την 15η μέρα της θεραπείας[19]. Οσον αφορά τις ανεπιθύμητες
ενέργειες αυτές είναι η ναυτία 23%, η αυπνία 13%, και η ζάλη 10%20. Μικρά είναι
και τα ποσοστά των ασθενών που διέκοψαν την θεραπεία λόγω των παραπάνω ανεπιθύμητων
ενεργειών και αποτελούν το 5%, 2% και 2% για τις προαναφερθείσες ανεπιθύμητες
ενέργειες[20]. Πιθανώς οι παρενέργειες της ντουλοξετίνης να οφείλονται στην
δράση της στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στο ότι είχε μια ήπια περιφερική
α1 αδρενεργική δράση. Συνήθως η ναυτία είναι παροδική και υφίεται στο 52% των
ασθενών εντός της πρώτης εβδομάδος, ενώ στο 82% υφίεται εντός 4 εβδομάδων[20].
Η ντουλοξετίνη αυξάνει σημαντικά την βαθμολογία της κλίμακας I-QOL (Incontinence-Quality
of life) στις γυναίκες με SUI ανεξάρτητα από την βαρύτητα των συμπτωμάτων[18].
Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ντουλοξετίνης δεν έχουν πλήρως εκτιμηθεί.
Αλλοι αναφέρουν λιγότερο εντυπωσιακά αποτελέσματα αφού για διάστημα 3 μηνών
μόνο το 16.4% των ασθενών που λάμβαναν 40 mg/ημερησίως, και το 24.4% αυτών που
ελάμβαναν 80 mg/ημερησίως είχαν μείωση των επεισοδίων ακράτειας στο μηδέν και
η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική αφού και το 15.2% των μαρτύρων
είχαν την ίδια ανταπόκριση[21]. Ο Zinner και συν., αναφέρουν τα αποτελέσματά
τους σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ[22]. Οι γυναίκες που συμμετείχαν σε αυτή την
μελέτη είχαν κλινικά και ουροδυναμικά αποδεδειγμένη SUI και ήταν από 18 έως
65 ετών Συμμετείχαν 683 ασθενείς, οι 339 έκαναν λήψη εικονικού φαρμάκου και
οι 344 πήραν 80 mg ντουλοξετίνης για 3 μήνες. Οι παράμετροι που μελετήθηκαν
ήταν η συχνότητα των επεισοδίων ακράτειας (IEF), η ποιότητα ζωής που έχει σχέση
με την ακράτεια (I-QOL), την κλίμακα συνολικής εντύπωσης (PGI-I, Patient Global
Impression-Improvement), και την συχνότητα και το μεσοδιάστημα των ουρήσεων.
Οι διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές στην ομάδα της ντουλοξετίνης για όλες
τις μεταβλητές. Διακοπή της θεραπείας λόγω σημαντικών παρενεργειών υπήρξε στο
16.6% των ασθενών. Ο πιο συχνός λόγος για την διακοπή ήταν η ναυτία (6.1%),
αλλά και αυτή ήταν ήπια και παροδική.
Μερικοί συγγραφείς προσπάθησαν να ερμηνεύσουν την σχετική σημασία των αναστολέων
της επαναπρόσληψης σεροτονίνης σε σχέση με αυτούς της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης[23].
Η ουσία νορφλουοξετίνη εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης μόνο της σεροτονίνης
σε πειραματόζωα προκάλεσε σημαντική αύξηση της δραστηριότητας του έξω ουρηθρικού
σφικτήρα (ΕUS) και της χωρητικότητας της ουροδόχου κύστεως. Η ουσία θειονιζοξετίνη
που είναι εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης δεν προκάλεσε
κανένα αποτέλεσμα στην χωρητικότητα της ουροδόχου κύστεως και στην δραστικότητα
του (EUS). Η συγχορήγηση και των δύο δεν είχε καμμιά δράση ούτε στον EUS ούτε
στην χωρητικότητα της ουροδόχου κύστεως. Ετσι τα αποτελέσματα της διπλής χορήγησης
των αναστολέων της επαναπρόσληψης της 5-ΗΤ και ΝΕ στην χωρητικότητα της κύστεως
και στην δραστηριότητα του EUS δεν μπορούν να αναπαραχθουν ούτε είναι εφάμιλλα
από την χορήγηση ενός μόνο μορίου αναστολέα της επαναπρόσληψης με διπλή δράση.
Η φαρμακολογική αυτή διαφορά μένει να ερμηνευθεί στο μέλλον.
Σύμφωνα με μερικούς συγγραφείς ένα 20% των γυναικών που ήταν σε αγωγή με ντουλοξετίνη
δεν επιθυμούν πλέον την χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου τους[19]. Άλλη θεραπευτική
στρατηγική μπορεί να αφορά το συνδυασμό της ντουλοξετίνης με ασκήσεις των μυών
του πυελικού εδάφους (PFMT)[24]. Αυτές διεγείρουν την αισθητικοκινητική δραστηριότητα
του έξω σφικτήρα της ουρήθρας και του ανελκτήρα του ορθού αφού όπως είναι γνωστό
οι αδύνατοι μυς του πυελικού εδάφους ευθύνονται κυρίως για την υπερκινητικότητα
της ουρήθρας. Η αποτελεσματικότητα τους εξαρτάται από τον βαθμό βλάβης των μυών
και του συνδετικού ιστού καθώς και τον βαθμό συμόρφωσης του ασθενούς στην θεραπεία.
Συμπεράσματα
Μέχρι σήμερα η εφαρμογή των περισσότερων φαρμάκων στην SUI είναι προβληματική.
Σε πολλές περιπτώσεις παρόλο που είναι θεωρητικά δραστικά όσον αφορά τον μηχανισμό
δράσης τους στο όργανο στόχο, πρακτικά τα αποτελέσματα που έχουν στην βελτίωση
τής ακράτειας δεν είναι εντυπωσιακά. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι τα οιστρογόνα.
Στην άλλη περίπτωση αυτά δρούν σε περισσότερα από ένα όργανα στόχους. Οι α αδρενεργικοί
αγωνιστές για παράδειγμα είναι ενεργοί και στο καρδιαγγειακό σύστημα εκτός από
το ουροποιητικό, με αποτέλεσμα οι παρενέργειες να είναι αρκετά σοβαρές μερικές
φορές από την χρήση τους. Ο β αδρενεργικός αγωνιστής κλενβουτερόλη μπορεί να
είναι δραστικός σε πολλά όργανα στόχους ωστόσο φαίνεται να είναι ασφαλής και
αποτελεσματικός. Δεν έχει όμως επαρκώς μελετηθεί αφού ο πιθανός μηχανισμός δράσης
του είναι αντίθετος με τα κοινώς αποδεκτά για την SUI. Οι μονοαμίνες σεροτονίνη
και νορεπινεφρίνη φαίνεται να συμμετέχουν στους μηχανισμούς εγκράτειας των λείων
και γραμμωτών μυών της ουρήθρας. Αυτοί οι νευρομεταβιβαστές αποτελούν τους δυνητικά
φαρμακευτικούς στόχους στην θεραπεία της SUI. Η ντουλοξετίνη που είναι ένας
παράγοντας με διπλή δράση όσον αφορά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της
νορεπινεφρίνης βελτιώνει σημαντικά την ποιότητα ζωής και τα επεισόδια ακράτειας
των ασθενών με SUI. Αυτή αποτελεί τουλάχιστον μέχρι σήμερα την φαρμακευτική
θεραπευτική επιλογή με την μεγαλύτερη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Summary
Pharmaceutical treatment of stress urinary incontinence: Newer pharmacologic
modalities
G. Salvanos, C. Bouropoulos*
Department of Obstetrics and Gynecology, Arta General Hospital, 47 100 Arta,
Greece, *'Attikon' University Hospital, Department of Urology, Rimini 1, 124
62 Athens, Greece
Various drugs have been used for stress urinary incontinence (SUI) treatment.
Despite targeting the mechanisms known to be involved in the incontinence mechanism
few of them have shown the desired benefits without causing significant adverse
effects. Duloxetine is the newest drug which is suggested for SUI treatment.
This pharmacologic modality appear to be tolerable and effective. However none
of the drugs tested has approved to be curative. Treatment options therefore
are tailored at improving the quality of life of patients and should take into
account their individual needs and preferences.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Hampel C, et al. Definition of overactive bladder and epidemiology of urinary
incontinence. 1997; 50(suppl6A):4-14
2. Abrams P, et al. The standardization of terminology in lower urinary tract
function: Report from the standardization sub-commitee of the International
Continence Society. Abrams, et al. Urology 2003 ;61: 37-49
3. Schuessler B, Baessler K. Pharmacologic treatment of Stress Urinary Incontinece:
Expectations for outcome. Urology 2003; 62(Suppl4A):31-38
4. Cannon TW, Yoshimura N, Chancellor MB. Innovations in pharmacotherapy for
stress urinary incontinence. Int Urogyn J 2003; 14:367-372
5. Larsson B, Anderson K-E, Batra S, et al. Effects of estradiol on norepinephrine
induced contraction, a adrenoceptor and norepinephrine content in the female
rabbit urethra. J Pharmacol Exp Ther 1984; 229:557-563
6. Meeuwsen IB, Duwrsma SA, et al. Muscle strength and tibolone: a randomised,
double-blind, placebo controlled trial. Br J Obst Gyn 2002; 109:77-84
7. Rechberger T, Donica H, Baranowski W, et al. Female urinary stress incontinence
in terms of connective tissue biochemistry. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1993; 49:187-191
8. Wein AJ, Longhurst PA, Levin PM: Pharmacologic treatment of voiding dysfunction,
in Mundy AR, Stephenson TP, Wein AJ (Eds): Urodynamics, Principles, Practice
and Application, 2nd ed. London, Churchill Livingstone, 1984; 43-70
9. Radley SC, Chapple CR, Bryan NP, et al. Effect of methoxamine on maximum
urethral pressure in women with genuine stress incontinence: a placebo controlled,
double-blind crossover study. Neurol Urodyn 2001; 20:43-52
10. Wein AJ. Oral and intravaginal estrogens alone and in combination with alpha
adrenergic stimulation in genuine stress incontinence. J Urol 1991; 146:1670-1671
11. Wyllie MG. Stress incontinence: help at hand. Br J Int 2004; 93(7):1105-1106
12. Kaisavy AV: beta adrenoceptor blockade in the treatment of female stress
urinary incontinence. J Urol (Paris) 1984; 90:351-353
13. Ishiko O, Ushiroyama T, Saji F, et al. B2-Adrenergic agonists and pelvic
floor exercises for female stress incontinence. Int J Gynaecol Obstet 2000;
71:39-44
14. Wein A. Pharmacology of incontinence. Urol Clin Nor Am 1995; 22(3):557-577
15. Robinson D, Cardozo L, Akeson, et al. Desmopressin a drug for daytime urinary
incontinence. Neurourol Urodyn 2002; 21:385-386
16. Barlett DM, Wein AJ. Voiding dysfunction: diagnosis, classification and
management. In: Gillenwater JY, Grayhack JT, Howards ST, Duckett JW (eds). Adult
and pediatric urology, 2nd edn. Mosby, St Louis 1991; 1001-1099
17. Rovner ES, Wein AJ. Drug treatment of voiding dysfunction. In: Cardozo L,
Staskin D (eds). The textbook of female Urology and Urogynecology. Isis Medical
Media, London, 2001; 357-407
18. Bump R, et al. Duloxetine for Stress Urinary Incontinence (SUI): A 4-study
meta-analysis. Paper presented at: ICS Congress; October 5, 2003; Florence Italy
19. Cardozo L, et al. Pharmacological treatment of woman awaiting surgery for
stress urinary incintinence. Obst Gyn 2004 ; 104: 511-519
20. Hurley I, et al. Duloxetine for Stress Urinary Incontinence: a meta-analysis
of safety. Paper presented at: ICS Congress; October 5, 2003; Florence Italy
21. Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, et al. Duloxetine versus placebo in the
treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:40-48
22. Zinner N, Dmochowski R, Miklos J, et al. Duloxetine versus placebo in the
treatment of stress urinary incontinence (SUI). Neurourol Urodyn 2002; 21:383-384
23. Katofiasc MA, Nissen J, Audic JE, et al. Comparison of the effects of serotonine
selective, norepinephrine selective, and dual serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitors on lower urinary tract function in cats. Life Sci 2002; 71:1227-1236
24. McCormack PL, Keating GM. Duloxetine; in stress urinary incontinence. Drugs
2004; 64(22):2567-2573.
