<<< Προηγούμενη σελίδα

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΤΗ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ
ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑ


Θ. Χατζής, Ι. Κακκάς, Γ. Αναγνώστου,
Θ. Ζώμας, Ι. Πήχος, Γ. Πιστοφίδης,
Π. Καμινοπέτρος, Χ. Μαντούβαλος,
Γ. Καλλιπολίτης


ΕΙΣΑΓΩΓΗ
 Ο όρος θρομβοφιλία προέρχεται από τις ελληνικές λέξεις θρόμβος + φιλία, σημαίνει τάση δημιουργίας θρόμβου και αποτελεί μία αόριστη προδιάθεση για θρόμβωση, κάτω από ορισμένες συνθήκες. Η κληρονομική θρομβοφιλία αναφέρεται σε ορισμένες ανωμαλίες (ποσοτικές ή ποιοτικές) των φυσικών αντιθρομβωτικών ή παραγόντων πήξης, οι οποίες μεταφέρονται με τα γονίδια στις επόμενες γενιές καθέτως και υπακούν στους νόμους φυσικής επιλογής και εξέλιξης. Τώρα, γνωρίζουμε λίγους από αυτούς τους παράγοντες και τα γονίδιά τους έχουν χαρτογραφηθεί.
Η αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S, η αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτείνη C, το ινωδογόνο, η λιποπρωτείνη άλφα, έχουν μελετηθεί τα τελευταία 10 χρόνια και έχει επισημανθεί η σπουδαιότητά τους στην προδιάθεση θρομβοεμβολικής νόσου. Τα τελευταία πέντε χρόνια, ο μεταλλαγμένος παράγοντας πήξης V (Leiden), η μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, η μετάλλαξη C677 του γονιδίου MTHFR που προκαλεί ήπια υπερομοκυστεϊναιμία, η μετάλλαξη του γονιδίου της GPIa των αιμοπεταλίων, η μετάλλαξη του γονιδίου του PAI-1, μόνα τους ή σε συνδυασμό έχουν επίσης συσχετισθεί με την προδιάθεση θρομβοεμβολικής νόσου.
Οι γυναίκες παρουσιάζουν εξωγενείς και ενδογενείς παράγοντες που προδιαθέτουν σε θρομβοεμβολή και σε επιπλοκές της κυήσεως. Η κύηση λόγω ορμονών, αύξηση του σωματικού βάρους ή και του βάρους του κυήματος με επακόλουθο την αύξηση της πίεσης στο φλεβικό δίκτυο των κάτω άκρων και επίσης λόγω συχνών επίκτητων καταστάσεων όπως η υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης, αποτελεί επίσης επιπρόσθετο επιβαρυντικό παράγοντα. Η ενεργοποίηση της πήξης είναι ο κύριος μηχανισμός στον οποίο οφείλεται η θρόμβωση που σχετίζεται με εγκυμοσύνη και λήψη οιστρογόνων (περιλαμβανομένων των αντισυλληπτικών από το στόμα και ποικίλων ορμονικών θεραπειών). Κοπιώδεις εγχειρητικές διαδικασίες είναι αρκετά συχνές στη μαιευτική και γυναικολογία και αποτελούν επίσης μία αιτία υπερπηκτικότητας.
Μία κληρονομική προδιάθεση στη θρόμβωση, ακόμα κι όταν περισσότερα από ένα γονίδια επηρεάζονται, μπορεί να είναι ανεπαρκής να προκαλέσει κάποιο θρομβωτικό επεισόδιο. Ατομα με θρομβοφιλία, βρίσκονται σε συνεχή και μόνιμο στη ζωή τους κίνδυνο θρόμβωσης, όπως επαληθεύεται βιοχημικά από ευαίσθητες αναλύσεις που δείχνουν αυξημένη παραγωγή θρομβίνης ακόμα και σε περιόδους στις οποίες κλινικά δεν παρουσιάζονται συμπτώματα. Η κλινική εμφάνιση της θρομβοεμβολής παρουσιάζεται κατά διαστήματα, που σημαίνει ότι ένας επίκτητος παράγοντας είναι η σκανδάλη που πυροδοτεί ένα θρομβωτικό επεισόδιο σε κάποιον ασθενή με θρομβοφιλία. Οντως, κλινικές έρευνες έχουν δείξει ότι και επίκτητα αίτια (εγκυμοσύνη, εγχείρηση) αναγνωρίζονται στις περισσότερες περιπτώσεις θρομβώσεων σε άτομα με θρομβοφιλία. Η εντυπωσιακή φαινοτυπική μεταβλητότητα των θρομβοφιλιών δείχνει καθαρά ότι πολυγονιδιακές επιδράσεις είναι απαραίτητες. Εχει προταθεί ότι η κληρονομική προδιάθεση στη θρόμβωση είναι το αποτέλεσμα ενός συνδυασμού μεταλλάξεων σε δύο ή περισσότερα γονίδια. Οπως περιγράφεται στο παρακάτω σχεδιάγραμμα, γονιδιακές αλληλεπιδράσεις που αφορούν προθρομβωτικές μεταλλάξεις, δημιουργούν κάποια κληρονομική προδιάθεση (στάδιο υπερπηκτικότητας). Στα άτομα αυτά, μία θρομβωτική προσβολή πυροδοτείται από ένα αναγκαίο προθρομβωτικό ερέθισμα:
Επομένως, θρομβοφιλία ονομάζουμε μία προδιάθεση θρομβοεμβολής, ενώ κληρονομική θρομβοφιλία είναι η γενετικά καθορισμένη προδιάθεση φλεβικής θρομβοεμβολής. Χαρακτηριστικά της είναι, η νεαρή ηλικία προσβολής, η επαναληψιμότητα και το βεβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό. Ενώ η φλεβική θρόμβωση έχει ετήσια συχνότητα εμφάνισης 1:1000, η αληθινή επίπτωση της κληρονομικής θρομβοφιλίας δεν είναι γνωστή, όμως οι γενετικές αιτίες κυριαρχούν στην αιτιολόγηση της φλεβικής θρόμβωσης. Η φλεβική θρόμβωση προκαλείται από αλληλεπίδραση γενετικών και επίκτητων παραγόντων κινδύνου: Προχωρημένη ηλικία, ακινησία, εγχειρήσεις, εγκυμοσύνη, ορμόνες που περιέχουν οιστρογόνα, κακοήθειες και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.
Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ κληρονομικής θρομβοφιλίας και εμβρυικού θανάτου. Γυναίκες με κληρονομική θρομβοφιλική διάθεση, ιδιαίτερα συνδυασμένη (μικτής αιτιολογίας), εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο απώλειας εμβρύου. Εχει τεκμηριωθεί συσχέτιση της μετάλλαξης V Leiden με την παρουσία εμφράκτων πλακούντα. Εχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ του παράγοντα V Leiden και αποβολών του δεύτερου τριμήνου, ενώ αποτελεί αμφιλεγόμενο ζήτημα η σχέση του με τις αυτόματες επαναλαμβανόμενες αποβολές. H επιτυχής έκβαση της εγκυμοσύνης απαιτεί ένα άρτιο εμβρυοπλακουντιακό αγγειακό δίκτυο. Από τη στιγμή που αυτό το δίκτυο μπορεί να επηρεασθεί από διαταραχές που σχετίζονται με θρομβωτική προδιάθεση, η θρομβοφιλία της μητέρας μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου απώλειας εμβρύου. Στην ευρωπαϊκή μελέτη θρομβοφιλίας (European Prospective Cohort On Thrombophilia), γυναίκες με σοβαρές μαιευτικές επιπλοκές βρίσκεται να έχουν αυξημένη επίπτωση μεταλλάξεων, που ενοχοποιούνται για θρομβωτική προδιάθεση.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ
ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ III (AT III)
Εμφανίζει αντιπηκτική δράση αδρανοποιώντας όχι μόνο τη θρομβίνη αλλά και τους ενεργοποιημένους παράγοντες ΙΧ, Χ, ΧΙ και ΧΙΙ. Η έλλειψη της ΑΤ ΙΙΙ είναι σωματική επικρατούσα διαταραχή και η επίπτωση της εκτιμάται στο 0,2-0,4% του γενικού πληθυσμού. Ο γονίδιο της ΑΤ ΙΙΙ βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (q23-25, 13480bp, 7 exons). Κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτεϊνη η οποία εκτός από αναστολέας της θρομβίνης κι' άλλων ενεργοποιημένων παραγόντων είναι συμπαράγοντας της ηπαρίνης. Έχουν αναφερθεί 127 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της ΑΤ ΙΙΙ (Antithrombin Mutation Database 1997). Η έλλειψη αντιθρομβίνης ΙΙΙ αντιστοιχεί στο 1-2% των περιπτώσεων κληρονομικής θρομβοφιλίας. Υπάρχει μεγάλο εύρος επίπτωσης θρομβωτικών επεισοδίων μεταξύ συγγενών με έλλειψη ΑΤ ΙΙΙ, κυμαινόμενης μεταξύ 15-100% σε διαφορετικές οικογένειες. Είναι γενικά παραδεκτό ότι οι λειτουργικές δοκιμασίες είναι προτιμότερες από τις ανοσολογικές τεχνικές για τον έλεγχο της έλλειψης ΑΤ ΙΙΙ.

ΠΡΩΤΕΙΝΗ C ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΙΝΗ S (PC & PS)
Η σύνθεσή τους είναι εξαρτώμενη από τη βιταμίνη Κ. Το σύμπλεγμα C/S ασκεί την αντιπηκτική του δράση αδρανοποιώντας τους ενεργοποιημένους παράγοντες της πήξης V και VIII. Το σύμπλεγμα C/S δρα παρουσία της θρομβομοντουλίνης η οποία είναι διαμεμβρανική πρωτείνη των ενδοθηλιακών κυττάρων και ενεργοποιείται από τη θρομβίνη. Η έλλειψη της πρωτεϊνης C και της πρωτεινης S μεταβιβάζονται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.
Η επίπτωση της ετερόζυγης έλλειψης της πρωτεϊνης C είναι 0,1-0,5% στο γενικό πληθυσμό. Το γονίδιο της πρωτεϊνης C βρίσκεται στο xρωμόσωμα 2 (q13-14, 11Kb, 9 exons). Κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτείνη η οποία ενεργοποιούμενη από τη θρομβίνη μετατρέπεται στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C (APC). Το σύμπλεγμα APC/PS αδρανοποιεί τους ενεργοποιημένους παράγοντες της πήξης V και VIII. Έχουν αναφερθεί 160 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της PC (PC deficiency database 1995). Η έλλειψη της PC αντιστοιχεί στο 5% περίπου των περιπτώσεων συγγενούς θρομβοφιλίας. Η μεγάλη πλειοψηφία των ετεροζυγωτών είναι ελεύθερη θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Πάντως το 50% των ετεροζυγωτών που προέρχονται από οικογένειες με ιστορικό θρομβωτικών επεισοδίων έχει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικής νόσου.
Το γονίδιο της πρωτεϊνης S βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3 (p11.1-p11.2, 8Kb, 15 exons). Κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτείνη η οποία λειτουργεί σαν συμπαράγοντας της APC στην αδρανοποίηση των ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξης V και VIII. Η πρωτεϊνη S μόνη της επίσης αδρανοποιεί τα συμπλέγματα IXa/VIIIa και Xa/Va. Εχουν αναφερθεί 33 μεταλλάξεις του γονιδίου της PS (PS deficiency database 1995). Η έλλειψη της PS αντιστοιχεί στο 5% περίπου των περιπτώσεων συγγενούς θρομβοφιλίας. Οι λειτουργικές δοκιμασίες είναι περισσότερο ευαίσθητες από τις ανοσολογικές για τον έλεγχο της έλλειψης PC/S. Στην περίπτωση της PS, περίπου το 40% κυκλοφορεί σε ελεύθερη και λειτουργικά ενεργό μορφή, ενώ το υπόλοιπο 60% είναι συνδεδεμένο με την C4bp. Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν φυσιολογικές τιμές oλικής PS αλλά χαμηλά επίπεδα ελεύθερης λειτουργικής μορφής.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ C (APCR)
Η αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Το γονίδιο του παράγοντα V (FV) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (q 21-25, 80Kb, 25 exons). Κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτείνη 2196 αμινοξέων η οποία ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα θρομβίνη/FΧa σε FVa. Μια σημειακή μετάλλαξη (506 Arg ® Gln) ενοχοποιείται για την παραγωγή του παθολογικού παράγοντα V (Leiden). Αυτή η μετάλλαξη "καταστρέφει" μία θέση δράσης της APC στο μόριο του FV προκειμένου αυτός να ενεργοποιηθεί.
Η μετάλλαξη V Leiden ενοχοποιείται για το 40% περίπου των περιπτώσεων συγγενούς θρομβοφιλίας καθώς επίσης και για το 20% περίπου του συνόλου των περιπτώσεων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Φαίνεται πως είναι ο σημαντικότερος προδιαθεσικός παράγοντας θρομβοεμβολικής νόσου. Οι ετεροζυγώτες έχουν 5-10 φορές αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, ενώ οι ομοζυγώτες 50 έως 100 φορές. Η επίπτωση της μετάλλαξης στην Ευρώπη είναι 4,4% αλλά εκτός αυτής είναι εξαιρετικά χαμηλή. Οι David Rees και συν ανέλυσαν 3380 χρωμοσώματα από 1690 ασθενείς 24 διαφορετικών εθνοτήτων. Η συχνότητα της μετάλλαξης στους Ευρωπαίους ήταν 4,4% με την υψηλότερη επίπτωση μεταξύ των Ελλήνων (7%). Στους Ασιάτες ήταν 0,6%. Δεν ανιχνεύθηκε σε Αφρικανούς και ιθαγενείς Αμερικανούς και Αυστραλούς. Η κατανομή αυτή της συχνότητας εμφάνισης της μετάλλαξης V Leiden ίσως εν μέρει, να εξηγεί τη σπανιότητα των θρομβοεμβολικών επεισοδίων σ' αυτούς τους πληθυσμούς.

ΗΠΙΑ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΙΝΑΙΜΙΑ
Η ήπια υπερομοκυστείναιμία έχει αναγνωριστεί ως παράγοντας προδιάθεσης για αρτηριοσκλήρυνση και θρόμβωση. Η ομοκυστεϊνη υποτίθεται ότι καταστρέφει τα ενδοθηλιακά κύτταρα , αλλά ο ακριβής μηχανισμός ο οποίος εξηγεί την τοξικότητά της είναι άγνωστος. Η ελλιπής ενεργότητα της κυσταθειονίνης β- συνθετάσης, της μεθυλενο- τετραυδροφυλλικής - ρεδουκτάσης (MTHFR ), όπως και άγνωστες ενζυμικές δυσλειτουργίες και παράγοντες περιβάλλοντος , όπως έλλειψη βιταμίνης Β6 , βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος , είναι όλα αίτια της ήπιας υπερομοκυστεϊναιμίας. Η ομοκυστεΐνη (Hcy) παίζει έναν κεντρικό ρόλο στον μεταβολισμό της μεθειονίνης και της κυστεΐνης.
Η βιταμίνες Β6 και Β12 καθώς και το φυλλικό οξύ είναι συμπαράγοντες που εμπλέκονται στο βιοχημικό μονοπάτι επαναμεθυλίωσης σε μεθειονίνη. Κατά συνέπεια η ομοκυστεΐνη, οι βιταμίνες Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ είναι στενά συνδεδεμένα. Παρουσία φυλλικού και Β12 η Hcy επαναμεθυλιώνεται προς αναγέννηση της μεθειονίνης, διατηρώντας έτσι την παροχή αυτού του απαραίτητου αμινοξέος. Ανωμαλία στην αναγέννηση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση δυνητικά τοξικής συγκέντρωσης Hcy. Ένα εναλλακτικό μονοπάτι είναι η μετατροπή της Hcy σε κυστεΐνη μέσω βιοχημικών αντιδράσεων που απαιτούν την βιταμίνη Β6. Ετσι η Β12 και το φυλλικό οξύ εμπλέκονται άμεσα στον μεταβολισμό της Hcy ενώ η Β6 έμμεσα. Μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικοί, διατροφικοί, τοξικοί, ενζυματικοί και ορμονικοί παράγοντες μπορούν να οδηγήσουν σε μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις ομοκυστεΐνης. H κλινική χρησιμότητα της Hcy αναφέρεται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
-παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις.
-διάγνωση αναιμιών.
-ανίχνευση του N.T.D (Neural Tube Defect) στο έμβρυο.
-ομοκυστινουρία,μια σπάνια γενετική ανωμαλία.
Πρόσφατα διάφοροι ερευνητές, αναφέρουν ότι η μητρική υπερομοκυστειναιμία και /ή οι θρομβοφιλικές ανωμαλίες, αποτελούν παράγοντες κινδύνου όσον αφορά το μητροπλακουντιακό σύστημα.

Μετάλλαξη MTHFR C677T
Ομόζυγα άτομα παρουσιάζουν μειωμένη MTHFR ενεργότητα και υπερομοκυστεϊναιμία. Η συχνότητα του αλληλίου διαφέρει από 6% στην Αφρική έως 40 % σε κάποιους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Οι ομοζυγώτες μπορεί να έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Είναι πιθανό να υπάρχει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα για να εξηγηθεί η τόσο υψηλή συχνότητα αλληλίου. Η σχέση μεταξύ MTHFR C677T ομοζυγωτίας και επανειλημμένων αποβολών φαίνεται αμφιλεγόμενη και οι μελέτες είναι ακόμα λίγες. (πίνακας 8 )

ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ G20210A ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΘΡΟΜΒΙΝΗΣ
Το μεταλλαγμένο γονίδιο της προθρομβίνης G20210A κληρονομείται με σωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Το γονίδιο της προθρομβίνης εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 11p12 (21 kb , 14 εξώνιο ) και κωδικοποιεί μία γλυκοπρωτείνη, η οποία ενεργοποιείται σε θρομβίνη από τους παράγοντες της πήξης Χa και Va. H σημειακή μετάλλαξη G20210 σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης και είναι υπεύθυνη για το 18 % της κληρονομικής θρομβοφιλίας. Επίσης είναι υπεύθυνη για το 6 % των μη επιλεγμένων ασθενών με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Είναι πολύ συχνό να κληρονομείται μαζί με άλλους γενετικούς παράγοντες προδιάθεσης, όπως ο παράγοντας V Leiden. Mαζί με την μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V, η μετάλλαξη του γονιδίου της προθρομβίνης αποτελεί τον πιο κοινό προδιαθεσικό παράγοντα της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Οι φορείς έχουν 2-5 φορές αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένης και της εγκεφαλικής θρόμβωσης. Οι ετεροζυγώτες που χρησιμοποιούν από του στόματος αντισυλληπτικά έχουν υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικής θρόμβωσης . Μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών, η συχνότητα εμφάνισης φορέων είναι 1-4 %, ενώ στην Νότια Ευρώπη είναι σχεδόν διπλάσια από τη συχνότητα στη Βόρεια Ευρώπη.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΙΝΗΣ GPIa ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ
Πρόσφατα έχει αποδεχθεί ότι η μετάλλαξη C807Τ του γονιδίου της γλυκοπρωτείνης GPIa των αιμοπεταλίων, σχετίζεται με ταχύτερη προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο τύπου I. Ως εκ τούτου, αυτός ο πολυμορφισμός θα μπορούσε να συσχετισθεί με θρομβωτική προδιάθεση.
Εχει παρατηρηθεί επίσης ότι τα αιμοπετάλια που προέρχονται από δότες Τ807 προσκολλώνται σαφώς γρηγορότερα από ότι τα αιμοπετάλια που προέρχονται από C807 δότες. Αυτές οι διαπιστώσεις αναδεικνύουν την πιθανή συμβολή της μετάλλαξης αυτής στην διατήρηση της αιμοστατικής ισορροπίας.

Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ ΣΤΗ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑ
Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ συγγενούς θρομβοφιλίας και εμβρυϊκού θανάτου. Γυναίκες με συγγενή θρομβοφιλική διάθεση ειδικά μεικτής αιτιολογίας, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο απώλειας εμβρύου, ιδιαίτερα γέννησης νεκρού εμβρύου. Έχει τεκμηριωθεί η συσχέτιση της μετάλλαξης V Leiden με την παρουσία εμφράκτων του πλακούντα. Επίσης, έχει αναφερθεί σχέση μεταξύ της μετάλλαξης V Leiden και αποβολών του 2ου τριμήνου.
Η επιτυχής έκβαση μιας εγκυμοσύνης απαιτεί άρτιο εμβρυοπλακουντιακό αγγειακό δίκτυο. Από τη στιγμή που αυτό το δίκτυο μπορεί να επηρεασθεί από διαταραχές που συσχετίζονται με θρομβωτική προδιάθεση, η θρομβοφιλία της μητέρας μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για απώλεια εμβρύου. Στην ευρωπαϊκή μελέτη θρομβοφιλίας αξιολογήθηκαν 1384 γυναίκες για θρομβοφιλική διάθεση. Από τις 843 γυναίκες με θρομβοφιλία οι 571 είχαν συνολικά 1524 κυήσεις. Από την ομάδα ελέγχου 541 γυναικών, οι 395 είχαν συνολικά 1019 κυήσεις (πίνακας 1).
Σε άλλη μελέτη (πίνακας 2) αναλύονται οι εμβρυϊκές απώλειες σε σχέση με την ύπαρξη θρομβοφιλικής διάθεσης.
Γυναίκες με σοβαρές μαιευτικές επιπλοκές έχουν αυξημένη επίπτωση πρόσφατα ανακαλυφθεισών μεταλλάξεων που ενοχοποιούνται για θρομβωτική προδιάθεση (πίνακας 3).
Προφυλακτική χορήγηση των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών (LMWH) στην κύηση
Οι LMWH μαζί με την κλασσική ηπαρίνη αποτελούν μια "οικογένεια" μέσα στην ομάδα των αντιπηκτικών. Το μέσο μοριακό βάρος των LMWH κυμαίνεται μεταξύ 4-6 KD. Oι LMWH δεν διαπερνούν τον πλακούντα. Αρκετές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι οι LMWH είναι ασφαλή και επιτυχή υποκατάστατα της κλασσικής ηπαρίνης στην προληπτική αντιπηκτική αγωγή σε εγκύους υψηλού κινδύνου για εμφάνιση θρομβοεμβολικού επεισοδίου. Σε μελέτη που αναφέρεται στη χρησιμοποίηση LMWH για προφύλαξη θρομβοεμβολικής νόσου σε 34 υψηλού κινδύνου κυήσεις, χορηγήθηκε υποδορίως LMWH έτσι ώστε να διατηρείται αντι-Χα δραστικότητα στο επίπεδο 0,15-0,2 U/ml και τα επίπεδά της 2 ώρες μετά τη χορήγηση, να ευρίσκονται μεταξύ 0,4-0,6 U/ml. Τα επίπεδα αντι- Χα δραστικότητας ελέγχονταν μία φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της κύησης. Επισκληρίδια αναισθησία μπορούσε να γίνει μετά παρέλευση 6 ωρών από την τελευταία χορήγηση. Δεν αναφέρθηκαν αποβολές ή ενδομήτριοι θάνατοι, θρομβοεμβολικά επεισόδια, θρομβοπενία ή σοβαρή αιμορραγία.

Σε μια άλλη μελέτη παρουσιάζονται 41 περιπτώσεις εγκύων που έλαβαν κατά τη διάρκεια της κύησης την LMWΗ Enoxaparin μεταξύ 1992 και 1995. Δεν αναφέρθηκαν αποβολές ή ενδομήτριοι θάνατοι, ούτε άλλες επιπλοκές. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο μία ασθενής παρουσίασε κολπική αιμόρροια η οποία σταμάτησε χωρίς να απαιτηθεί διακοπή της θεραπείας. Δεν διαπιστώθηκε αυξημένη απώλεια αίματος κατά τη διάρκεια του τοκετού σ' αυτές τις ασθενείς, είτε επρόκειτο για φυσιολογικό τοκετό, είτε για καισαρική τομή. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας αρκετές ασθενείς υπεβλήθησαν σε διάφορες χειρουργικές επεμβάσεις, εκτός από τις 13 που υπεβλήθησαν σε καισαρική τομή, χωρίς να διαπιστωθεί σοβαρή αιμορραγική διάθεση. Η επισκληρίδιος αναισθησία χρησιμοποιήθηκε χωρίς σοβαρές επιπλοκές. Τέλος δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό εγκεφαλικής αιμορραγίας στα νεογνά.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Bauer KA, Rosenberg RD. The pathophysiology of the prethrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation. Blood 1987; 70: 343-50.
2. Demers C, Ginsburg JS, Hirsh J, et al. Thrombosis in antithrombin-III-deficient persons. Report of a large kindred and literature review. Ann Intern Med 1992; 116: 754-61.
3. Miletich JP, Prescott SM, White R, et al. Inherited predisposition to thrombosis. Cell 1993; 72: 477-80.
4. Schafer AI. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet 1994; 344: 1739-42.
5. Hatzis T, Petersen MB. Recently Discovered Genetic Determinants of Thrombophilia: the Factor V Leiden, the Prothrombin-Gene Mutation and Hyperhomocysteinaemia: their Role in Young Women's Thromboembolic Disease and in Complicated Pregnancies. 4th International Congress, The Young Woman at the Rise of the 21st Century: Athens Hilton 1998.
6. T Hatzis, E Cardamakis, E Drivalas, et al. Study on the Hemostatic Abnormalities in Primary Unexplained and Recurrent Abortions. [abstract] Blood, vol 92, No 10, Supplement 1, p 119b, November 1998.
7. Preston FE;. Rosendaal FR; Walker ID; et al. European Cohort on Thrombophilia: Lancet, 1996 Oct, 348:9032, 913-6.
8. Preston FE; Rosendaal FR; Walker ID; et al. European Cohort on Thrombophilia: Lancet, 1996 Oct, 348:9032, 913-6.
9. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, et al. Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J Haematol 1990; 74: 77-81. Tait RC, Walker ID, Davidson JF, et al. Antithrombin III activity in healthy blood donors: age and sex related changes and the prevalence of asymptomatic deficiency. Br J Haematol 1990; 75: 141-142.
10. Miletich JP, Sherman I, Broze G. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 1987; 317:991.
11. Allaart CF, Poort S, Rosendaal FR, et al. Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect. Lancet 1993; 341: 134-38.
12. Alving BM. The hypercoagulable states. Hosp Pract 1993; 28: 109-21
13. Bertina R, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-67.
14. Greengard JS, Sun X, Xu X, Fernandez JA, et al. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet 1994; 343: 1361-62.
15. Voorberg J, Roelse J, Koopman R, et al. Association of idiopathic thromboembolism with single point mutation at Arg506 of factor V. Lancet 343:1535, 1994.
16. Bertina R, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-67.
17. Greengard JS, Sun X, Xu X, Fernandez JA, et al. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet 1994; 343: 1361-62.
18. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, et al. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patient. Blood 1993; 82: 1989-93.
19. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C. Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 342: 1503-06.
20. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330: 517-22.
21. Legnani C, Palareti G, Biagi R, et al. Activated protein C resistance in deep-vein thrombosis. Lancet 1994; 343: 541-42.
22. Dahlback B, Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1396-400.
23. Hatzis T, Petersen MB. Recently Discovered Genetic Determinants of Thrombophilia: the Factor V Leiden, 4th International Congress, The Young Woman at the Rise of the 21st Century: Athens Hilton 1998.
24. T Hatzis, E Cardamakis, E Drivalas, et al. Study on the Hemostatic Abnormalities in Primary Unexplained and Recurrent Abortions. [abstract] Blood, vol 92, No 10, Supplement 1, p 119b, November 1998.
25. David C Rees, Martin Cox, John B Clegg. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133-34.


 

ΗΟΜΕPAGE