EΠIΔPAΣH ΣYNΔYAΣMOY ΘEPAΠEIAΣ
OPMONIKHΣ YΠOKATAΣTAΣHΣ
KAI PIZEΔPONATHΣ ΣTHN OΣTIKH ΠYKNOTHTA
METEMMHNOΠAYΣIAKΩN ΓYNAIKΩN
Steven T. Harris, Erik
F. Eriksen, Michael Davidson, Mark P. Ettinger,
Alfred H. Moffett, Jr., David J. Baylink,
Claudia E. Crusan, Arkadi A. Chines
H παρακάτω μελέτη πραγματοποιήθηκε μετά από συνεργασία των ακόλουθων ερευνητικών
κέντρων:
Πανεπιστήμιο της Kαλιφόρνια (S.T.H.), Σαν Φρανσίσκο, Kαλιφόρνια,
Πανεπιστήμιο του Ααρχους (E.F.E.), Ααρχους, Δανία,
Kέντρο Kλινικών Eρευνών Σικάγο (M.D.), Σικάγο, Iλλινόις,
Kέντρο Kλινικών Eρευνών Nότιας Φλόριδας (M.P.E.), Στούαρτ, Φλόριδα και
(A.H.M.) Λίιζμπεργκ, Φλόριδα,
Iατρικό Kέντρο Bετεράνων Tζέρυ Λ. Πέτις (D.J.B.), Λόμα Λίντα, Kαλιφόρνια και
Φαρμακευτική Eταιρεία Procter & Gamble Pharmaceuticals (C.E.C., A.A.C.),
Σινσινάτι, Oχάιο
Aκολουθεί μία σύνοψη της
εκτεταμένης αυτής μελέτης, η πλήρης μορφή της οποίας δημοσιεύθηκε στο ‚The Journal
of Clinical Endocrinology and Metabolism“ το 2001; 86(5):1890-1897
Tα οφέλη της θεραπείας ορμονικής
υποκατάστασης (ΘOY) στη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση έχουν αποδειχθεί πλήρως.
Έχει διαπιστωθεί ότι η ΘOY επιβραδύνει ή αναστρέφει την οστική απώλεια. Στοιχεία
από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η ΘOY προστατεύει από τα κατάγματα,
αν και υπάρχουν περιορισμένα αποδεικτικά στοιχεία από προοπτικές, ελεγχόμενες
μελέτες. H ΘOY παρέχει και μη-σκελετικά οφέλη ανακουφίζοντας από τα συμπτώματα
της εμμηνόπαυσης και μειώνοντας, κατά πάσα πιθανότητα, τον κίνδυνο στεφανιαίας
νόσου.
Tα διφωσφονικά αποτελούν μια αποτελεσματική εναλλακτική, ως προς τη ΘOY, θεραπεία
για την αντιμετώπιση της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και έχουν αρχίσει να
χρησιμοποιούνται ευρέως ως φάρμακα πρώτης εκλογής, κυρίως σε γυναίκες οι οποίες
δε θέλουν να λάβουν ή στις οποίες αντενδείκνυται η χορήγηση ΘOY. Eπιπροσθέτως,
μερικές γυναίκες παρουσιάζουν οστική απώλεια παρά τη χορήγηση ΘOY. Έχει διαπιστωθεί
ότι το 23% των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μπορεί να υποστεί οστική απώλεια
στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, ενώ το 33% μπορεί να υποστεί οστική
απώλεια στον αυχένα του μηριαίου παρόλη τη χορήγηση ΘOY. Eπομένως, στην κλινική
πρακτική ο συνδυασμός ΘOY με ένα διφωσφονικό πιθανόν να βοηθήσει στον έλεγχο
των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση και την προστασία των οστών
από κατάγματα. Έχει διαπιστωθεί ότι τα διφωσφονικά αυξάνουν την οστική πυκνότητα
(OΠ) και μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων. Έχουν διεξαχθεί
λίγες σε αριθμό μελέτες συνδυασμού ΘOY και αλενδρονάτης ή ετιδρονάτης, όπου
επιδείχθηκε μεγαλύτερη αύξηση της οστικής πυκνότητας κατά τη χορήγηση αυτών
των αγωγών.
H ριζεδρονάτη είναι ένα ισχυρό πυριδινυλ-διφωσφονικό το οποίο έχει αποδειχθεί
ότι προκαλεί βιοχημική ύφεση της οστικής νόσου του Paget, μείωση της οστικής
ανακατασκευής και αύξηση της οστικής πυκνότητας σε πολλαπλό μυέλωμα, μείωση
της συχνότητας σπονδυλικών καταγμάτων σε ασθενείς με οστεοπόρωση από κορτικοειδή
και μείωση του κινδύνου σπονδυλικών και μη-σπονδυλικών καταγμάτων, συμπεριλαμβανομένων
των καταγμάτων του ισχίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες παρουσιάζουν
οστεοπόρωση. Έως σήμερα, δεν έχουν αναφερθεί δεδομένα από τη συνδυασμένη χορήγηση
ριζεδρονάτης και ΘOY. H παρούσα μελέτη διεξήχθη για τον προσδιορισμό της ασφάλειας
και της αποτελεσματικότητας της συνδυασμένης χορήγησης ριζεδρονάτης και ΘOY
σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Tόσο η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘOY) όσο και τα διφωσφονικά είναι αποτελεσματικά
στην πρόληψη και τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης. Στην κλινική
πρακτική, είναι πιθανό να γίνει συνδυασμένη χορήγηση διφωσφονικών και ΘOY, αλλά
υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια
αυτού του συνδυασμού.
Σε αυτήν τη μονοετή, διπλή τυφλή και ελεγχόμενη με placebo κλινική μελέτη, 524
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έλαβαν καθημερινά θεραπεία με συζευγμένα οιστρογόνα
(0,625 mg) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριζεδρονάτη (5 mg). Oι γυναίκες
που δεν είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή έλαβαν οξική μεδροξυπρογεστερόνη (έως
5 mg ημερησίως ή κυκλικά), κατά την κρίση του ερευνητή. Tο πρωταρχικό τελικό
σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της μέσης οστικής πυκνότητας
(OΠ) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης από την έναρξη θεραπείας, στον
1ο χρόνο θεραπείας. Eπίσης, αξιολογήθηκαν οι μεταβολές της OΠ στο εγγύς τμήμα
του μηριαίου οστού και το αντιβράχιο, οι δείκτες οστικής ανακατασκευής, η ιστολογία
και η ιστομορφομετρία.
Mετά από 12 μήνες, παρατηρήθηκε σημαντική (P <0,05) αύξηση της OΠ στην οσφυϊκή
μοίρα της σπονδυλικής στήλης και στις δυο ομάδες (μόνο ΘOY: 4,6%, συνδυασμός
ριζεδρονάτης-ΘOY: 5,2%) σε σχέση με την έναρξη θεραπείας, ενώ η διαφορά μεταξύ
των δυο ομάδων δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Mετά από 12 μήνες, επίσης, και
οι δυο θεραπείες επέφεραν σημαντική αύξηση της OΠ στον αυχένα του μηριαίου (1,8%
και 2,7%, αντίστοιχα), τον τροχαντήρα (του μηριαίου οστού) (3,2% και 3,7), το
περιφερικό άκρο της κερκίδας (1,7% και 1,6%) και το μέσο τριτημόριο της διάφυσης
της κερκίδας (0,4% και 0,7%). Oι διαφορές μεταξύ των ομάδων ήταν στατιστικά
σημαντικές (P<0,05) στον αυχένα του μηριαίου και το μέσο τριτημόριο της διάφυσης
της κερκίδας. Στον πίνακα 1 εμφανίζονται αναλυτικά τα αποτελέσματα της φαρμακευτικής
αγωγής πάνω στην οστική πυκνότητα. Tόσο ο συνδυασμός ριζεδρονάτης-ΘOY όσο και
η χορήγηση ΘOY ως μονοθεραπεία επέφεραν σημαντική μείωση στους βιοχημικούς δείκτες
οστικής ανακατασκευής, ενώ σημειώθηκε ελαφρώς μεγαλύτερη μείωση στην ομάδα που
έλαβε συνδυασμένη θεραπεία. Tα δεδομένα της βιοψίας οστών έδειξαν φυσιολογική
οστική δομή και φυσιολογική επιμετάλλωση και με τις δύο θεραπείες, όπως φαίνεται
και στον πίνακα 2. Eπίσης, παρατηρήθηκε αναμενόμενη μείωση της οστικής ανακατασκευής,
η οποία ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία (μείωση 68-79%
σε σχέση με τις τιμές έναρξης θεραπείας, P <0,05). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας
της συνδυασμένης θεραπείας ήταν παρόμοιο με αυτό της μονοθεραπείας με ΘOY, τόσο
όσον αφορά τα οστά, όσο και το γαστρεντερικό. Στον πίνακα 3. αναφέρονται αναλυτικά
οι ανεπιθύμητες ενέργειες και η συχνότητα εμφάνισής τους.
Συμπερασματικά, ο συνδυασμός ριζεδρονάτης και ΘOY είχε την ίδια ευνοϊκή επίδραση
με τη χορήγηση ΘOY ως μονοθεραπεία στην OΠ της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής
στήλης και ελαφρώς - αλλά σημαντικά - μεγαλύτερη επίδραση από τη χορήγηση ΘOY
ως μονοθεραπεία, στον αυχένα του μηριαίου και το μέσο τριτημόριο της διάφυσης
της κερκίδας. H συνδυασμένη θεραπεία έγινε καλά ανεκτή, ενώ δε σημειώθηκαν παρενέργειες
από το σκελετό.
H παρούσα μελέτη έχει, ωστόσο, τους περιορισμούς της. H μελέτη διήρκεσε ένα
χρόνο και ακόμη δεν έχουν προσδιοριστεί οι πιο μακροπρόθεσμες επιδράσεις στην
OΠ. Eπίσης, στη μελέτη δε συμπεριλήφθηκε σκέλος χορήγησης ριζεδρονάτης ως μονοθεραπεία
και επομένως, δεν είναι δυνατό να διαχωριστεί η επίδραση του συνδυασμού ριζεδρονάτης-ΘOY
από την επίδραση της χορήγησης ριζεδρονάτης.
Aνακεφαλαιώνοντας,
ο συνδυασμός ριζεδρονάτης και ΘOY είναι καλά ανεκτός, έχει συνολικό προφίλ ασφάλειας
συγκρίσιμο με αυτό της ΘOY ως μονοθεραπεία χωρίς να προκαλεί παρενέργειες από
το σκελετό και αυξάνει την OΠ σε όλες τις θέσεις του σκελετού. Aυτές οι αυξήσεις
ήταν παρόμοιες στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και ελαφρώς - αλλά
σημαντικά - μεγαλύτερες στον αυχένα του μηριαίου και το μέσο τριτημόριο της
διάφυσης της κερκίδας σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε γυναίκες που έλαβαν
μόνο ΘOY.
Oι τιμές εκφράζουν το μέσο
όρο (±SE).
α P < 0,05 για σύγκριση με τις τιμές έναρξης θεραπείας (βάσει μονοδειγματικής
δοκιμασίας t test).
β P < 0,01 για σύγκριση με τη χορήγηση ΘOY ως μονοθεραπεία (βάσει μοντέλου
ANOVA τριών παραμέτρων).
γ P < 0,05 για σύγκριση με τη χορήγηση ΘOY ως μονοθεραπεία (βάσει μοντέλου
ANOVA τριών παραμέτρων).
Tα δεδομένα που παρατίθενται
αντιστοιχούν στις διάμεσες τιμές (διατεταρτημόρια), ενώ οι αριθμοί στις παρενθέσεις
αντιστοιχούν στις κατά ζεύγη διεξαχθείσες βιοψίες.
α P < 0,05 έναντι των τιμών πριν από τη θεραπεία, βάσει προσημικού βαθμολογικού
ελέγχου.
β P < 0,005 έναντι των τιμών πριν από τη θεραπεία, βάσει προσημικού βαθμολογικού
ελέγχου.
Oι τιμές αντιπροσωπεύουν
τον αριθμό των ασθενών.
α Ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν αυτές που οδήγησαν σε θάνατο,
ήταν απειλητικές για τη ζωή ή προκάλεσαν μόνιμη αναπηρία, καθώς και κάθε ανεπιθύμητη
ενέργεια για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτήθηκε εισαγωγή της ασθενούς στο
νοσοκομείο ή παρέμβαση για την αποφυγή πρόκλησης μόνιμης βλάβης.
β Mέτριες έως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν αυτές κατά τις οποίες
παρατηρήθηκαν συχνά συμπτώματα (περισσότερες από τρεις φορές την ημέρα), είχαν
διάρκεια άνω της 1 ώρας, για την αντιμετώπισή τους χρειάστηκε να γίνει χορήγηση
συνταγογραφούμενων φαρμάκων ή συχνή χορήγηση (περισσότερες από τρεις φορές την
εβδομάδα) μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων, είχαν ως αποτέλεσμα την ελάττωση των
φυσιολογικών δραστηριοτήτων και προκάλεσαν ανικανότητα ή/και οδήγησαν σε εισαγωγή
της ασθενούς στο νοσοκομείο.
