ENAPKTHPIA OMIΛIA
Στοχοθεραπείες:
Νέα Θεραπευτική προσέγγιση
Γ. Π. Χρούσος
Με την πρόοδο της γνώσης
και της τεχνολογίας των τελευταίων 30 ετών, η ανακάλυψη νέων φαρμάκων γίνεται
πλέον επί τη βάσει λογικών υποθέσεων με συγκεκριμένους ειδικούς, μοριακούς στόχους,
οι οποίοι εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία μιας νόσου. Αυτή τη στιγμή, υπάρχουν
στην αγορά πάνω από 500 φάρμακα που πληρούν αυτό τον ορισμό και ο κατάλογος
τέτοιων ουσιών αυξάνει ημέρα με την ημέρα. Είναι ενδιαφέρον ότι στην προϊπποκρατική
εποχή τα φάρμακα αποτελούσαν ειδικά "χτυπήματα" στα συγκεκριμένα "δαιμόνια"
που προκαλούσαν την κάθε νόσο (από τη ρίζα φαρ ή βαρ, απ' όπου βγαίνει και η
καθημερινή λέξη βαράω). Ένα καλό παράδειγμα "στοχοφαρμάκου" είναι
τα ανταγωνιστικά μονοκλωνικά αντισώματα ή παράγωγα υποδοχέων του Παράγοντα Νέκρωσης
Όγκων α (ΤΝFα), μια ισχυρή προφλεγμονώδη κυτοκίνη που αυξάνεται στην κυκλοφορία
ασθενών με φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η νόσος του
Crohn κ.λπ. Η θεραπεία αυτή είναι εναντίον ενός συγκεκριμένου γνωστού παθογενετικού
στόχου και πολύ αποτελεσματική, χωρίς τις επιπλοκές των γλυκοκορτικοειδών ή
ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.
Η ανακάλυψη στοχοφαρμάκων από τη σύλληψή τους ως έννοια, την ταυτοποίησή τους
μέσα από εκατοντάδες χιλιάδες ουσίες, την in vitro μηχανιστική μελέτη τους,
τις in vivo και προκλινικές δοκιμασίες και τις πρώτες φάσεις χορήγησής τους
στον άνθρωπο, είναι μια ακριβή, μακροχρόνια και πολύπλοκη δοκιμασία. Είναι ενδιαφέρον,
ότι για διάφορους λόγους, λιγότερο από 1% των ουσιών που επιλέγονται αρχικά
καταλήγει στα φαρμακεία. Με τα πάνω από 30.000 γονίδια του ανθρώπου και τις
πάνω από 120.000 πρωτεΐνες που παράγουν, η μελέτη των ειδικών λειτουργιών και
δυσλειτουργιών τους και η εξεύρεση μικρομοριακών ουσιών ή βιολογικών προϊόντων
που μπορεί να τις επηρεάσουν διορθωτικά, όταν αυτές έχουν κάποια βλάβη, απαιτεί
μεθόδους μαζικές και τεράστια υπολογιστική ικανότητα. Τα θεμέλια ενός διανοητικού
οικοδομήματος έχουν τεθεί πρόσφατα, με τη βάση δεδομένων του ανθρώπινου γονιδιώματος
και πρωτεώματος. Η ανακάλυψη μεθόδων συνδυαστικής χημείας που καταλήγει στη
δημιουργία εκατομμυρίων ουσιών και η δυνατότητα του screening αυτών των ουσιών
με ρομποτικές μεθόδους, έχουν πολλαπλασιάσει την ικανότητά μας να ανακαλύπτουμε
καινούριες ουσίες, τις οποίες μπορούμε να βελτιώσουμε και να μελετήσουμε in
vitro και in vivo. Η υπολογιστική ικανότητα της ανθρωπότητας έχει αυξηθεί σε
τέτοιο βαθμό που οι μαζικές ανάγκες της ιατρικής και βιολογίας εξυπηρετούνται
και θα εξυπηρετούνται πλήρως στο μέλλον.
Η χρήση νέων στοχοθεραπειών στον καρκίνο, μια πολυγονιδιακή επάρατη νόσο που
ταλανίζει την ανθρωπότητα, μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα έξοχο παράδειγμα ανάπτυξης
στοχοθεραπειών. Φυσικά, η βάση μιας τέτοιας θεραπείας είναι η μελέτη των γονιδίων
που ξεχωρίζουν ένα καρκίνο από το φυσιολογικό ιστό από τον οποίο προέρχεται.
Η δημιουργία της δημόσιας βάσης δεδομένων του Cancer Genome Academy Project
and SAGE map website (www.ncbi.nlm.gov/SAGE) είναι ένα χρήσιμο ξεκίνημα. Η μελέτη
του μεταγραφώματος (transcript oma) και του πρωτεώματος των διάφορων καρκίνων
σε σχέση με τον αντίστοιχο φυσιολογικό ιστό, έχει ήδη παράγει πολύ ενδιαφέρουσες
πληροφορίες. Στους καρκίνους που έχουν μελετηθεί μέχρι τώρα, φαίνεται ότι μόνο
0.1-2% των γονιδίων αλλάζουν την έκφρασή τους. Αυτό σημαίνει ότι περίπου 40-800
γονίδια μόνο εμπλέκονται στην καρκινογένεση, εκ των οποίων μόνο 1-10 αποτελούν
πρωτογενείς βλάβες, με τα υπόλοιπα να αλλάζουν δευτερογενώς. Τα γονίδια αυτά
ανήκουν στα δίκτυα ουσιών που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, την αύξηση, τον
πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, την αγγειογένεση, την εισβολή και τη μετάσταση.
Δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο, αλλά φαίνεται ότι υπάρχει μεγάλη επικάλυψη στα γονίδια
που επηρεάζονται μεταξύ τελείως διαφορετικών καρκίνων. Αναφέρω τα παραπάνω,
διότι πιστεύω ότι ο αριθμός των στόχων εναντίον των οποίων θα αναπτύξουμε φάρμακα
είναι πεπερασμένος και πολλά από τα φάρμακα αυτά θα είναι αποτελεσματικά σε
πολλών ειδών καρκίνους.
Όπως διαμορφώνονται τα πράγματα, σύντομα θα αυξηθεί και θα συμπληρωθεί η δημόσια
βάση δεδομένων για όλους τους τύπους καρκίνου, τα πρωτογενή και δευτερογενή
γονίδια για τον κάθε καρκίνο θα ταυτοποιηθούν και μαζικό screening θα συνεχισθεί
για την ανακάλυψη μικρομοριακών φαρμάκων ή βιολογικών ουσιών με συγκεκριμένους
στόχους. Ταυτόχρονα, οι καθ' αυτές πρωτεΐνες με καθαρή ειδική σχέση με κάθε
καρκίνο θα ταυτοποιηθούν και θα χρησιμοποιηθούν διαγνωστικά, και ως θεραπευτικοί
στόχοι. Ήδη, χρησιμοποιώντας πρωτεομικές μεθόδους, έχουν βρεθεί διαγνωστικές
πρωτεΐνες στον ορό ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Δεν θα αργήσουμε να πραγματοποιήσουμε
προληπτική διάγνωση όγκων με μια εξέταση αίματος, πολύ πριν ο όγκος δώσει συμπτώματα
ή σημεία, ή προτού είναι απεικονιστικά ανιχνεύσιμος.
Το παράδειγμα της στοχοθεραπείας στον πολυγονιδιακό καρκίνο θα ολοκληρωθεί μετά
από το γονιδιακό χαρακτηρισμό και προσδιορισμό των πρωτογενών στόχων. Κατάλληλες
θεραπευτικές ουσίες θα χορηγούνται ανάλογα με τα ευρήματα, αδρανοποιώντας τα
καρκινικά κύτταρα και επιτρέποντας στο αμυντικό σύστημα του οργανισμού να εξολοθρεύσει
όσα δεν νεκρωθούν από τη διόρθωση των πρωταρχικών βλαβών που τα διατηρούν εν
ζωή. Αυτή τη στιγμή έχουμε αντικαρκινικά στοχοφάρμακα εναντίον τουλάχιστον δύο
από τις γενικές κατηγορίες στόχων. Οι ουσίες Herceptin, Iressa and Gleevec,
που στοχεύουν κατά κυτταρικών μορίων που ρυθμίζουν την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό
των κυττάρων, ήδη υπάρχουν στην αγορά. Επίσης, ουσίες που εμποδίζουν τη δράση
αγγειογενετικών παραγόντων έχουν ήδη εισέλθει στην κλινική πράξη. Νέες μέθοδοι,
χρησιμοποιώντας μέχρι σήμερα ασυνήθεις κατηγορίες ουσιών, όπως τα siRNAs (μικρά
παρεμποδίζοντα ριβονουκλεοτίδια) δείχνουν ελπιδοφόρες σε πειράματα σε ζώα.
Ο καρκίνος δεν είναι η μόνη πολυγονιδιακή νόσος που θα χρειασθεί πολυφαρμακευτική
θεραπεία. Η πρόβλεψη είναι ότι όλες οι πολυγονιδιακές νόσοι, συμπεριλαμβανομένων
των ψυχιατρικών παθήσεων, του μεταβολικού συνδρόμου, της υπέρτασης και των αυτοάνοσων
φλεγμονωδών και αλλεργικών παθήσεων, θα ρυθμιστούν με πολλαπλά στοχοφάρμακα
που θα εξισορροπήσουν τις πολλαπλές γενετικές και περιβαλοντικές βλάβες. Η πολυφαρμακία
που ήταν ανάθεμα στο παρελθόν, εμφανίζεται τώρα ελπιδοφόρος για σειρά παθήσεων
που μαστίζουν την ανθρωπότητα.
