ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ
ΚΑΙ
ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΟΥΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ
ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
Γ. Χρούσος
Τα γλυκοκορτικοειδή, η
τελική ορμόνη του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων, παίζoυν τεράστιο
ρόλο στον έλεγχο της φλεγμονώδους αντίδρασης. Αυτή τους η φυσική ιδιότητα είναι
και ο κύριος λόγος που εξακολουθούν να είναι από τα πιο ισχυρά και χρήσιμα όπλα
της ιατρικής επιστήμης στη θεραπεία νόσων που έχουν να κάνουν με δυσανάλογη
και καταστρεπτική φλεγμονή. Η ανακάλυψη και πρώτη χρήση των γλυκοκορτικοειδών
στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας οδήγησε στην απονομή του βραβείου
Νobel στην Ιατρική ή τη Φυσιολογία σε δύο χημικούς και έναν ιατρό, το 1950.
Έκτοτε, ουσίες με γλυκοκορτικοειδή δράση χρησιμοποιούνται στην καθημερινή πράξη
για τον έλεγχο σοβαρών παθήσεων σε κάθε όργανο και ιστό του οργανισμού.
Πέραν του ανοσολογικού συστήματος και της φλεγμονής, όμως, τα γλυκοκορτικοειδή
επηρεάζουν σχεδόν κάθε άλλη λειτουργία, συμπεριλαμβανόμενης της λειτουργίας
του κεντρικού νευρικού συστήματος, του μεταβολισμού, του καρδιαγγειακού συστήματος
κ.ά. Σε πρόσφατες μελέτες, χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχείες συμπληρωματικού
DNA, αποκαλύφθηκε ότι περίπου 20% των εκφραζόμενων γονιδίων στα ανθρώπινα λευκά
αιμοσφαίρια ανταποκρίνεται θετικά ή αρνητικά στα γλυκοκορτικοειδή. Σχεδόν κάθε
δίκτυο γονιδίων επηρεάζεται από τα γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένων ανοσολογικών,
δομικών, μεταβολικών και συμπεριφορικών γονιδίων. Από τα ανοσολογικά γονίδια,
περίπου τα μισά διεγείρονται και τα άλλα μισά καταστέλλονται από τα γλυκοκορτικοειδή.
Ως πυρηνικές ορμόνες, τα γλυκοκορτικοειδή δρουν κατευθείαν στο γονιδίωμα μέσω
πρωτεϊνικών ενδοκυτταρικών υποδοχέων που υπάρχουν σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του
οργανισμού (σχήμα 1). Οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται στο κυτταρόπλασμα, σε σύμπλεγμα
με τις "heat shock πρωτεΐνες". Σ' αυτή τη μορφή αναγνωρίζουν την ορμόνη
με μεγάλη χημική συγγένεια. Μετά την ένωση της ορμόνης με τον υποδοχέα, το σύμπλεγμα
ορμόνης - υποδοχέα απελευθερώνεται από τις heat shock πρωτεΐνες και περνάει
μέσα στον πυρήνα του κυττάρου μέσω των πυρηνικών πόρων, με τη βοήθεια ειδικού
μεταφορικού συστήματος που χρησιμοποιεί ενέργεια. Μέσα στον πυρήνα, το σύμπλοκο
μεταβάλλει την ταχύτητα μεταγραφής ρυθμιζόμενων γονιδίων με δύο κυρίως τρόπους:
1) αντιδρώντας ως ομοδιμερές με ειδικές ακολουθίες βάσεων στους εκκινητές αυτών
των γονιδίων ή 2) αντιδρώντας με άλλους συστηματικούς παράγοντες, όπως οι παράγοντες
NF-κB, και AP1, αλλάζοντας την ικανότητα αυτών των παραγόντων να ασκούν τις
δικές τους δράσεις επάνω σε γονίδια που αυτοί ρυθμίζουν. Είναι ενδιαφέρον ότι
ο δεύτερος τρόπος δράσης είναι ο πιο σημαντικός, δεδομένου ότι διαγονιδιακοί
ποντικοί στους οποίους ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών έχει μεταλλαχθεί κατά
τέτοιο τρόπο ώστε να μη μπορεί να διμερισθεί και να αντιδράσει με τις ειδικές
ακολουθίες του DNA των εκκινητών, έχουν ελάχιστα προβλήματα υγείας.
Ειδικά για τον έλεγχο της φλεγμονής, τα γλυκοκορτικοειδή δρουν μέσω διαφόρων
μεταγραφικών παραγόντων, εκ των οποίων ο παράγων NF-κB αποτελεί ένα σημαντικό
πρωτότυπο. Η φλεγμονή οδηγεί σε ενεργοποίηση φωσφοκινασών που φωσφορυλιώνουν
το κυτταροπλασματικό NF-κB, ένα διμερές μόριο σε σύμπλοκο με έναν άλλο παράγοντα,
τον ΙκΒ που το αδρανοποιεί (σχήμα 1). Η φωσφορυλίωση του ΝF-κB οδηγεί στην απελευθέρωσή
του και τη μετάβασή του στον πυρήνα, όπου αντιδρά με ειδικές ακολουθίες στους
εκκινητές γονιδίων που κωδικοποιούν ουσίες πολύ σημαντικές για τη διέγερση της
φλεγμονής, όπως προφλεγμονώδεις κυττοκίνες, συνθετάσες προσταγλανδινών και νιτρικού
οξειδίου, μεταλλοπρωτεάσες κ.λπ. Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών
σχηματίζει σύμπλοκα με τα διμερή NF-κB, αδρανοποιώντας τις δράσεις τους στους
εκκινητές των γονιδίων που ρυθμίζουν. Μια άλλη δράση των γλυκοκορτικοειδών,
όμως, είναι μέσω ειδικών ακολουθιών στην εκκίνηση του γονιδίου του ΙκΒ, τον
οποίο διεγείρουν οδηγώντας σε παραγωγή ΙκΒ και συνεπώς κατακράτηση του NF-κB
στο κυτταρόπλασμα.
Ένα καλό παράδειγμα που δείχνει την ικανότητα των γλυκοκορτικοειδών να ανταγωνίζονται
αμοιβαία τις δράσεις του NF-κB είναι πειράματα σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο και
σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας. Οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται σε μέτριες
δόσεις γλυκοκορτικοειδών πολύ καλά σε σύγκριση με placebo, με σαφή βελτίωση
της κλινικής εικόνας και πτώση του επιπέδου φλεγμονώδων κυτοκινών στο αίμα.
Η βελτίωση αυτή συνοδεύεται από βαθμιαία ελάττωση του πυρηνικού NF-κB, με παράλληλη
αύξηση του πυρηνικού υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών.
Δεδομένου ότι οι κυρίως επιθυμητές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών είναι οι αντιφλεγμονώδεις
και ανοσοκατασταλτικές, ενώ οι ανεπιθύμητες έχουν να κάνουν με τις δράσεις τους
στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στο μεταβολισμό, γίνονται προσπάθειες να δημιουργηθούν
γλυκοκορτικοειδή που έχουν αυξημένη ικανότητα να αδρανοποιούν τον παράγοντα
NF-κB και άλλους σχετικούς παράγοντες φλεγμονής, χωρίς να ασκούν σημαντικές
δράσεις σε γονίδια συμπεριφοράς και μεταβολισμού που ρυθμίζονται με την απ'
ευθείας αντίδραση του υποδοχέα, με ακολουθίες των εκκινητών τους.
ΣΧΗΜΑ 1. Αλληλοεπιδράσεις
μεταξύ των κυτταρικών οδών που υπηρετούν τη φλεγμονή και του συστήματος των
γλυκοκορτικοειδών.
Συντομογραφίες
TNFa= Tumor Necrosis Factor a
IL= Interleukin
GRa= Yποδοχέας γλυκοκορτικοειδών
mRNA= Αγγελιοφόρο RNA
ICAM= Adhesion Molecule
I-NOS= Indusible Nitric Oxide Synthase
COΧ= Cycloxygenase
PLA2= Phospolipase2
Βιβλιογραφία
Chrousos GP. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
Axis and Immune-Mediated Inflammation. New England Journal of Medicine 1995;
332:1.351-1.362.
Franchimont D, Kino T, Galon J, Meduri GU, Chrousos GP. Glucocorticoids and
Inflammation Revisited. NIH Clinical Staff Conference. NeuroImmuno-Modulation
2003; 10:247-260.
Kino T, Charmandari E, Chrousos G. Eds. Glucocorticoid Action: Basic and Clinical
Implications. Ann NY Acad Sci 2004; 1.024.
