ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ

Δ. Λαζοπούλου

Στις λοιμώξεις, τα κορτικοειδή χορηγούνται είτε ως θεραπεία υποκατάστασης, είτε ως αντιφλεγμονώδης και αποιδηματική θεραπεία. Σε καταστάσεις stress όπως είναι και οι λοιμώξεις, τα επίπεδα της κορτιζόλης στο αίμα μπορεί να αυξηθούν μέχρι και στο εξαπλάσιο του φυσιολογικού, επιστρέφοντας στο φυσιολογικό σε 24 - 48 ώρες. Αυτό επιτυγχάνεται με τις κυτοκίνες, οι οποίες δρουν με τους εξής 4 μηχανισμούς (σχήμα 1):
α. Διεγείρουν τον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - επινεφρίδια (ΥΥΕ), με αποτέλεσμα αύξηση της παραγωγής της CRH, ACTH και ταυτόχρονη ελάττωση της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης από την κορτιζόλη.
β. Αυξάνουν την κορτιζόλη και ελαττώνουν τη σφαιρίνη, η οποία δεσμεύει τα κορτικοειδή.
γ. Αυξάνουν τη συγγένεια των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών για την κορτιζόλη.
δ. Αλλάζουν το μεταβολισμό της κορτιζόλης στην περιφέρεια.
Με την αύξηση της κορτιζόλης, ο οργανισμός αποκτά ένα πολύ σημαντικό προσαρμοστικό μηχανισμό, για τη ρύθμιση της αντίδρασης στη λοίμωξη. Έχει παρατηρηθεί, όμως, ότι σε πολύ σοβαρές λοιμώξεις, ελαττώνεται η παραγωγή της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια χωρίς, όμως, να έχουμε ανατομικό έλλειμμα στον άξονα ΥΥΕ. Γιατί συμβαίνει αυτό; Φαίνεται ότι στις πολύ σοβαρές λοιμώξεις τα κορτικοειδή δρουν ανασταλτικά στον άξονα ΥΥΕ, με αποτέλεσμα να περιορίζουν τη σύνθεση των CRH, ACTH και συνεπώς να ελαττώνεται η παραγωγή της κορτιζόλης στα επινεφρίδια.
Εκτός, όμως, από τα κορτικοειδή και άλλοι παράγοντες μπορεί να δράσουν στο φλοιό των επινεφριδίων και να καταστείλουν τη λειτουργία του. Μεταξύ αυτών είναι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες δρουν άμεσα και καταστέλλουν τη λειτουργία του φλοιού, φάρμακα, αναισθητικά (etomidate) και αντιβιοτικά (ketaconazole), τα οποία αναστέλλουν τη λειτουργία ενζύμων που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση της κορτιζόλης (όπως η 11-β-υδροξυλάση που μετατρέπει τη δεοξυκορτιζόλη σε δραστική κορτιζόλη), το ένζυμο του κυτοχρώματος P450 και τέλος η ίδια η λοίμωξη. Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες αυξάνουν την αντίσταση των ιστών έναντι των κορτικοειδών και τελικά ελαττώνουν τη δράση των κορτικοειδών στους ιστούς. Αυτό, λοιπόν, που συμβαίνει στις πολύ σοβαρές λοιμώξεις, να έχουμε δηλαδή ελαττωμένη δράση των κορτικοειδών στους ιστούς χωρίς ανατομικό έλλειμμα στον άξονα ΥΥΕ, ονομάσθηκε "λειτουργική επινεφριδιακή ανεπάρκεια" και είναι συνήθως παροδική. Σε αυτούς τους ασθενείς, η χορήγηση των κορτικοειδών είναι απαραίτητη. Πώς θα εξακριβώσουμε αυτούς τους αρρώστους; Ένας τρόπος θα ήταν να μετρηθούν τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης στον ορό. Επειδή η αντίσταση του κάθε ιστού στην κορτιζόλη είναι διαφορετική, θεωρήθηκε σκόπιμο να καθορισθούν η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της κορτιζόλης στον ορό. Ως ελάχιστη ορίσθηκε η τιμή των 15μg/dL. Τιμές κορτιζόλης μικρότερες από 15μg/dL, σε τυχαίο δείγμα ορού, υποδηλώνουν επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Ως μέγιστη ορίστηκε η τιμή των 34μg/dL. Τιμές κορτιζόλης μεγαλύτερες από 34μg/dL, σε τυχαίο δείγμα ορού, αποκλείουν την επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Στους ασθενείς των οποίων οι τιμές της κορτιζόλης είναι μεταξύ αυτών των δύο τιμών θα γίνει το corticotropin test. Χορηγούνται ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια 250μg consytropin (συνθετικό πεπτίδιο το οποίο αποτελείται από τα πρώτα 24 αμινοξέα της ACTH) και μετρώνται τα επίπεδα της κορτιζόλης στο αίμα σε 0΄, 30΄ και 60΄. Εάν τα επίπεδα της κορτιζόλης αυξηθούν λιγότερο από 9μg/dL τότε στον ασθενή θα χορηγηθούν κορτικοειδή (χορηγούνται 1μg consytropin και όχι 250μg στις περιπτώσεις που η ανεπάρκεια των κορτικοειδών είναι δευτεροπαθής λόγω πρόσφατης υποθαλαμικής ή υποφυσιακής βλάβης).
Βέβαια, εκτός από τους ασθενείς με βαρειά λοίμωξη, θεραπεία υποκατάστασης θα πάρουν και όλοι εκείνοι οι ασθενείς που παίρνουν ή έπαιρναν θεραπεία με κορτικοειδή για αυτοάνοση νόσο, φλεγμονώδη νόσο ή κακοήθεια, όπως επίσης και εκείνοι οι ασθενείς που παίρνουν μόνιμα κορτικοειδή ως θεραπεία υποκατάστασης λόγω βλάβης στον άξονα ΥΥΕ. Σε αυτούς τους αρρώστους θα χορηγηθούν κορτικοειδή καθ' όλη τη διάρκεια εμπύρετης νόσου, χειρουργικής επέμβασης και νοητικής καταπόνησης (π.χ. ακαδημαϊκές εξετάσεις). Οι δόσεις των κορτικοειδών που θα χορηγηθούν θα εξαρτηθούν από τη βαρύτητα της κατάστασης. Δηλαδή: α) σε ήπιες καταστάσεις (π.χ. απύρετο κρυολόγημα, ή εξαγωγή οδόντος με τοπικό αναισθητικό) δε γίνεται καμιά αλλαγή, β) σε μέτριες καταστάσεις (π.χ. πυρετός, μικρής διάρκειας χειρουργική επέμβαση, μικρό τραύμα) ή διπλασιάζουμε τη δόση των κορτικοειδών που έπαιρνε ο ασθενής πριν το συμβάν ή χορηγούμε υδροκορτιζόνη 10-12mg/m2/ημ από το στόμα και επιστρέφουμε στην προηγούμενη δόση 24 ώρες μετά. Ας σημειωθεί ότι η φυσιολογική παραγωγή της κορτιζόλης είναι 5.7mg/m2/ημ, γ) σε σοβαρές καταστάσεις όπως σοβαρή λοίμωξη και μεγάλης διάρκειας χειρουργική επέμβαση, χορηγείται υδροκορτιζόνη σε δόση 50mg/m2/ημ σε στάγδην συνεχή έγχυση για 1-3 ημέρες και στη συνέχεια μειώνεται βαθμιαία η δόση κατά 50% ημερησίως, δ) σε σηπτικό shock (φτωχή ανταπόκριση στο corticotropin test και εξάρτηση του ασθενούς από τις κατεχολαμίνες) δίνεται υδροκορτιζόνη σε δόση εφόδου 30mg/m2/IV και στη συνέχεια υδροκορτιζόνη σε στάγδην συνεχή έγχυση 50mg/m2/ημ συνολικά για 5-6 ημέρες.

ΣΧΗΜΑ 1. Έκκριση κορτικοειδών σε καταστάσεις stress.

ΣΧHMA 2: Αλληλεπιδράσεις ανοσολογικών κυττάρων σε λοίμωξη και κυτοκίνες

Εκτός από θεραπεία υποκατάστασης, στις λοιμώξεις τα κορτικοειδή χορηγούνται και ως αντιφλεγμονώδη και αποιδηματικά φάρμακα. Κατά τη διάρκεια της λοίμωξης υπάρχει μια πρώτη φάση της φλεγμονώδους αντίδρασης του ξενιστή και μια δεύτερη φάση της ανοσοκαταστολής. Και στις δύο αυτές φάσεις της λοίμωξης δρουν τα κορτικοειδή, είτε καταστέλλοντας τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες, είτε προάγοντας την έκκριση των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (οι κυτοκίνες εκκρίνονται από τη διέγερση των CD4 λεμφοκυττάρων). Τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα (σχήμα 2) ενεργοποιούνται από τη φαγοκυττάρωση των βακτηριδίων και τις κυτοκίνες που παράγονται από τα διεγερμένα CD4 λεμφοκύτταρα. Τα CD4 λεμφοκύτταρα, κάθε φορά που διεγείρονται, προγραμματίζονται να εκκρίνουν κυτοκίνες με έναν από τους δύο ξεχωριστούς και ανταγωνιστικούς σχεδιασμούς. Είτε εκκρίνουν κυτοκίνες με φλεγμονώδεις ιδιότητες (δηλαδή κυτοκίνες που αυξάνουν την αντίδραση του οργανισμού στους παθογόνους μικροοργανισμούς) όπως είναι ο TNFα, Interferon-γ και IL2, είτε εκκρίνουν κυτοκίνες με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (δηλαδή κυτοκίνες που εξασθενίζουν την αντίδραση του οργανισμού στους παθογόνους μικροοργανισμούς) όπως η IL4 και IL10. Τα CD4T που εκκρίνουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες ονομάζονται Th1 (Τ1 βοηθητικά κύτταρα) και εκείνα που εκκρίνουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες ονομάζονται Th2. Ποιοι είναι αυτοί οι παράγοντες που προσδιορίζουν πότε τα CD4T θα γίνουν Th1 ή Th2 είναι άγνωστο. Πιθανώς αυτό να εξαρτάται από το είδος και το φορτίο του παθογόνου μικροοργανισμού, όπως επίσης και από την περιοχή της λοίμωξης. Τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα που έχουν προηγουμένως φαγοκυτταρώσει νεκρωτικά κύτταρα θα προκαλέσουν την έκκριση φλεγμονωδών κυτοκινών, ενώ εάν έχουν φαγοκυτταρώσει αποπτωτικά κύτταρα θα προκαλέσουν ή παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, ή ολική μείωση στην παραγωγή κυτοκινών (ανεργία). Απόπτωση είναι ο γενετικά προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Συνεπώς, ο τύπος του κυτταρικού θανάτου θα προσδιορίσει την ανοσολογική λειτουργία των επιζώντων ανοσοκυττάρων. Ειδικότερα:
Στις μικροβιακές μηνιγγίτιδες. Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως TNFα , IL1 έχουν πρωταρχικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της φλεγμονής των μηνίγγων. Γι' αυτό, μαζί με τα αντιβιοτικά φάρμακα χορηγούνται και κορτικοειδή. Η δεξαμεθαζόνη ελαττώνει τη σύνθεση των κυτοκινών TNFα, IL1. Επίσης ελαττώνει το εγκεφαλικό οίδημα, με αποτέλεσμα ελάττωση της ενδοκράνιας πίεσης και συνεπώς καλύτερη αιμάτωση του εγκεφάλου. Χορηγείται 15΄-20΄ πριν ή ταυτόχρονα με τη χορήγηση του αντιβιοτικού σε δόση 0,15mg/Kg ανά εξάωρο ή 0.6mg/Kg/24h σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση για δύο ημέρες. Με τη χορήγηση της δεξαμεθαζόνης έχουν ελαττωθεί σημαντικά η κώφωση και τα νευρολογολικά επακόλουθα.
Στη φυματίωση. Μαζί με τα αντιφυματικά φάρμακα χορηγούνται κορτικοειδή:
- Σε όλες τις σοβαρές μορφές φυματίωσης που απειλούν τη ζωή.
- Σε όλες τις κλινικές μορφές φυματίωσης που προκαλούν τοπικά πιεστικά φαινόμενα (τμηματική βλάβη, εξιδρωματική πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα, περιτονίτιδα, φυματιώδη μηνιγγίτιδα).
Τμηματική βλάβη. Χορηγούνται κορτικοειδή γιατί έχουν λεμφολυτική και αντιφλεγμονώδη δράση, αλλά και γιατί ελαττώνουν την υπέρμετρη επουλωτική ινοπλασία. Χορηγείται πρεδνιζόνη σε δόση 1-2mg/Kg/24h μέχρι να βελτιωθεί η ακτινολογική εικόνα και μετά μειώνεται προοδευτικά. Συνήθως απαιτούνται 4-6 εβδομάδες.
Φυματιώδη πλευρίτιδα. Τα κορτικοειδή συντελούν στην πλήρη απορρόφηση του πλευριτικού εξιδρώματος σε 5-10 ημέρες. Χορηγείται πρενδιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 2 εβδομάδες.
Κεχροειδή Φυματίωση. Χορηγούνται κορτικοειδή διότι βοηθούν στη στεγανοποίηση των τριχοειδών, περιορίζουν τη δράση των ινοβλαστών και μειώνουν την αντίδραση των ευαισθητοποιημένων προς τη φυματίνη ιστών. Δίνεται πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 1-2 εβδομάδες και προοδευτικά μείωση για άλλες 2 εβδομάδες.
Φυματιώδη μηνιγγίτιδα. Τα κορτικοειδή περιορίζουν την αγγειίτιδα, ελαττώνουν τη φλεγμονή και τελικά ελαττώνουν την ενδοκράνια πίεση. Αποτέλεσμα των ανωτέρω δράσεων είναι η καλύτερη κυκλοφορία των αντιφυματικών φαρμάκων στον εγκέφαλο και τις μήνιγγες. Χορηγείται πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 1-2 εβδομάδες και στη συνέχεια βαθμιαία μείωση και διακοπή σε 1 μήνα.
Φυματιώδη περικαρδίτιδα. Δίνονται κορτικοειδή διότι περιορίζουν την ανάγκη για επανειλημμένες παρακεντήσεις και παροχετεύσεις, όπως επίσης περιορίζουν την ανάγκη περικαρδιοτομής. Δίνεται πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 2-3 εβδομάδες, με βαθμιαία μείωση για άλλες 2-3 εβδομάδες.
Λαρυγγίτιδα. Εκτός των εισπνοών με αδρεναλίνη και βουδεσονίδη που μπορεί να χορηγηθούν κατά περίπτωση, δίνονται συστηματικά κορτικοειδή και μάλιστα δεξαμεθαζόνη (IM,IV ή από του στόματος ) με τον ακόλουθο τρόπο:
Ήπιο Croup: Εφ'άπαξ δόση 0.15-0.30mg/Kg.
Μέτριο Croup: Εφ'άπαξ δόση 0.30-0.60mg/Kg.
Σοβαρό Croup: Εφ'άπαξ ή επαναλαμβανόμενη 0.60mg/Kg.
Η δεξαμεθαζόνη στις ήπιες και μέτριες λαρυγγίτιδες δίνεται για μία και μοναδική φορά και τούτο διότι ο χρόνος βιολογικής ημίσειας ζωής της δεξαμεθαζόνης είναι 36-54 ώρες και η διάρκεια της λαρυγγίτιδας συνήθως 1-2 ημέρες.
Λοιμώδης μονοπυρήνωση. Τα κορτικοειδή συνιστώνται σε ασθενείς με επικείμενη απόφραξη των αεραγωγών. Τα κορτικοειδή ελαττώνουν την υπερπλασία του λεμφικού ιστού. Χορηγείται πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h.
Τοξοπλάσμωση (και στη συγγενή και την επίκτητη). Χορηγούνται κορτικοειδή μόνο εάν υπάρχει ενεργός χοριοαμφιβληστροειδίτιδα και πάντα με τη συγχoρήγηση πυριμεθαμίνης και σουλφοναμίδης. Δίνεται πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 8-10 ημέρες.
Πνευμονία από P-carinii. Κορτικοειδή δίνονται εάν η πνευμονία συνοδεύεται από σοβαρή υποξία, λόγω έντονης πνευμονίτιδας. Μαζί με την αντιβίωση δίνεται και πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 7-10 ημέρες και προοδευτική μείωση για άλλες 10-14 ημέρες.
Κυστικέρκωση του ΚΝΣ. Χορηγούνται κορτικοειδή μόνον όταν παρατηρηθεί επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων, λόγω εντόνου φλεγμονής γύρω από τις ταχέως εκφυλιζόμενες κύστεις. Μαζί με την αντιελμινθική αγωγή χορηγείται και πρεδνιζόνη 1-2mg/Kg/24h για 7-10 ημέρες. Πρέπει να σημειωθεί ότι η κορτιζόνη ελαττώνει τα επίπεδα του αντιελμινθικού φαρμάκου Praziquantel κατά 50%.
Συμπερασματικά, η βοήθεια που παρέχουν τα κορτικοειδή στην αντιμετώπιση σοβαρών και πολλές φορές επειγουσών καταστάσεων, είναι αναμφισβήτητη. Όμως, πρέπει να τονισθεί ότι κάθε φορά που συνταγογραφούνται θα πρέπει να επανεξετάζεται η αναγκαιότητα χορήγησης των κορτικοειδών, όπως επίσης η δόση και το χρονικό διάστημα που θα χορηγηθούν, ώστε να έχουμε το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα με τις λιγότερες παρενέργειες.

Βιβλιογραφία
Annane D. Corticosteroids for septic shock. Crit Care Med 2001; 29:117-120.
Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288:862-871.
Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP et al. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317:653-658.
Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405:458-462.
Coursin DB, Wood KE. Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency. JAMA 2002; 287:236-240.
Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N England J Med 2003; 348:727-734.
Geelhoed GC, Turner J, Macdonald WBC. Efficacy of a small single dose of oral dexamethasone for outpatient croup: a double blind placebo controlled clinical trial. Br Med J 1996; 313:140-142.
Esteban NV, Loughlin T, Vergey AL et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:39-45.
Hatherill M, Tibby SM, Turner C, Ratnavel N, Murdoch IA. Procalcitonin and cytocine levels relationship to organ failure and mortality in pediatric septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2.591-2.594.
Klassen P, Watters LK, Feldman ME, Sutcliff, Rowe PC. The efficacy of nebulized budesonide in dexamethasone-treated outpatients with croup. Pediatrics 1996; 97:463-466.
Lamberts SJ, Bruining HA, Jong FH. Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med. 2004; 337:1.285-1.292.
Lebel MH, Freij BJ, Syrogiannopoulos GA et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis: results of two double-blind, placebo-controlled trials. N Engl J Med 1998; 319:964-971.
Ledwith CA, Shea LM, Mauro RD. Safety and efficacy of nebulized racenic epinephrine in conjuction with oral dexamethasone and mist in the outpatient treatment of croup. Ann Emerg Med 1995; 25:331-337.
Luria JW, Gonzalez-del-Ray JA, DiGiulio GA, McAneney CM, Olson JJ, Ruddy RM. Effectiveness of oral or nebulized dexamethasone for children with mild croup. Arch Pediatric Adolesc Med 2001; 155:1.340-1.345.
McIntosh TK, Lothrop DA, Lee A, Jackson BJ, Nabseth D, Egdahl RH. Cicardian rhythm of cortisol is altered in postsurgical patients. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 117-122.
Meduri GU, Tolley EA, Chrousos GP, Stentz F. Prolonged methylprednisolone treatment suppresses systemic inflammation in patients with unresolving acute respiratory distress syndrome: evidence for inadequate endogenous glucocorticoid secretion and inflammation-induced immune cell resistance to glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:983-991.
Montaner JS, Lawson LM, Levitt N, Belzberg A, Schechter MT, Ruedy J. Corticosteroids prevent early deterioration in patients with moderate severe Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Inter Med 1990; 113:14-20.
Oberholzer C, Moldawer LL. Cytocine signaling-regulation of the immune response in normal and critically ill states. Crit Care Med 2000; 28:N3-N12.
Peltola V, Heikkinen T, Ruuskanen O. Clinical courses of croup caused by influenza and parainfluenza viruses. Pediatr Infec Dis J 2002; 21:76-78.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα