ΕΠΙΚΑΙΡΑ ΘΕΜΑΤΑ ΙΙI
ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΡΙΑ: Μ. ΠΑΠΑΓΡΗΓΟΡΙΟΥ - ΘΕΟΔΩΡΙΔΟΥ

 

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ
γ-ΣΦΑΙΡΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ


Θ. Πετροπούλου

 

Οι γ-σφαιρίνες ή ανοσοσφαιρίνες είναι πρωτεϊνικά μόρια με αντισωματική δράση, που στην ηλεκτροφόρηση αντιστοιχούν στο τρίτο (γ) κλάσμα των σφαιρινών (πρωτεϊνών) του ορού. Παράγονται από τα πλασματοκύτταρα και ευρίσκονται στο πλάσμα και σε άλλα βιολογικά υγρά, στους ιστούς και στην επιφάνεια ορισμένων κυττάρων. Οι όροι ανοσοσφαιρίνες και αντισώματα ταυτίζονται. Η ικανότητα των πλασματοκυττάρων προς παραγωγή αντισωμάτων είναι εντυπωσιακή. Υπολογίζεται ότι μπορούν να συνθέσουν μέχρι και 2.000 μόρια ανοσοσφαιρινών ανά δευτερόλεπτο. Ένας υγιής άνθρωπος συνθέτει ημερησίως κατά μέσο όρο 35mg/kg ΒΣ ανοσοσφαιρίνη G.
Οι ανοσοσφαιρίνες είναι μια ανομοιογενής ομάδα πρωτεϊνών. Βάσει των βιοχημικών χαρακτηριστικών και της δομής τους διακρίνουμε τάξεις και υποτάξεις, με διαφορές στις βιολογικές ιδιότητες. Η βασική μονάδα του μορίου της ανοσοσφαιρίνης απαρτίζεται από ένα ζεύγος βαριών (H-heavy) και ένα ζεύγος ελαφρών (L-light) αλυσίδων. Οι πολυπεπτιδικές αυτές αλυσίδες συνδέονται μεταξύ τους με δισουλφιδικούς δεσμούς. Η βασική αυτή δομή διαθέτει την μεταβλητή περιοχή Fab (antigen-binding-fragment) και τη σταθερή περιοχή Fc (fragment crystallizable), που ονομάζεται έτσι διότι κρυσταλλώνεται εύκολα. Το τμήμα Fab συνδέεται με αντιγόνα, ενώ το τμήμα Fc συνδέεται με κυτταρικούς υποδοχείς (λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων, μακροφάγων κ.ά.) (σχήμα 1).
Στον άνθρωπο υπάρχουν δύο τύποι ελαφρών αλυσίδων (κάππα και λάμδα) και πέντε τύποι βαριών αλυσίδων: μ για IgM, δ για IgD, γ για IgG (με 4 υποτάξεις: IgG 1-4), α για IgA (με δύο υποτάξεις: IgA 1 και IgA 2) και ε για IgE. Οι δομικές διαφορές των βαριών αλυσίδων είναι αυτές που καθορίζουν τα βιολογικά χαρακτηριστικά των διαφορετικών τάξεων των ανοσοσφαιρινών. Με βάση τον αριθμό των βασικών μονάδων που απαρτίζουν το μόριό τους, οι IgG, IgE και IgD είναι μονομερή, ενώ η IgM είναι πενταμερές. Η IgA απαντάται κυρίως ως διμερές αλλά και ως μονομερές. Ο χρόνος ημίσειας ζωής των ανοσοσφαιρινών G είναι κατά μέσο όρο 3 εβδομάδες και ποικίλει μεταξύ των υποτάξεων, από 9 ημέρες για την IgG, 3 έως 23 ημέρες για τις IgG 1, 2 και 4.
Χορηγούνται ενδοφλεβίως, ενδομυϊκώς ή υποδορίως, ενώ μπορούν να χορηγηθούν και ενδορραχιαία, από του στόματος ή τοπικά. Τα σκευάσματα γ-σφαιρίνης που διατίθενται σήμερα είναι στην πλειονότητά τους ανθρώπινης προέλευσης και μόνο σε ειδικές περιπτώσεις ζωικής προέλευσης, όπως η αλλαντική αντιτοξίνη, ο αντιοφικός ορός και η αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη. Σκευάσματα μονοκλωνικών αντισωμάτων που παρασκευάζονται με μοριακές τεχνικές, αποτελούν νεώτερη εξέλιξη, με περιορισμένη προς το παρόν χρήση. Το πρώτο και μοναδικό προϊόν μονοκλωνικών αντισωμάτων με άδεια χορήγησης στην παιδιατρική σήμερα είναι το Palivizumab (Synagis®) (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού-RSV). ¶λλα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται προς το παρόν στην παιδιατρική αιματολογία - ογκολογία σε συγκεκριμένες ενδείξεις και στα πλαίσια ερευνητικών πρωτοκόλλων (αντι-CD20 - rituximab, αντι-CD2 στο νευροβλάστωμα, αντι-CD33 στην oξεία μυελογενή λευχαιμία, αντι-CD30 στα λεμφώματα).
Οι πρώτες προσπάθειες εξωγενούς χορήγησης αντισωμάτων (παθητικής ανοσοποίησης) ανάγονται στις αρχές του 20ου αιώνα. Aρχικά με τη χρήση ορού ζωικής προέλευσης και αργότερα ορού αναρρωνυόντων ασθενών για την πρόληψη λοιμώξεων όπως της ιλαράς, του κοκκύτη, της παρωτίτιδας.
Τη δεκαετία του '40, ο Edwin Cohn περιέγραψε μέθοδο κλασματοποίησης του πλάσματος με αιθανόλη προς απομόνωση των συστατικών του. Εδόθη, έτσι, η δυνατότητα παρασκευής των πρώτων συμπυκνωμένων προϊόντων γ-σφαιρίνης. Η περιγραφή του πρώτου ασθενούς με αγαμμασφαιριναιμία το 1952 από τον Ogden Carr Bruton και στη συνέχεια και άλλων πρωτοπαθών ανοσοανεπαρκειών, έδωσε ώθηση στην παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων γ-σφαιρίνης για θεραπεία υποκατάστασης. Οι δύο αυτοί σταθμοί στάθηκαν καθοριστικοί για την εφαρμογή της γ-σφαιρίνης στην κλινική πράξη.
Τα αρχικά σκευάσματα για υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση απεδείχθησαν ακατάλληλα για τη θεραπεία υποκατάστασης. Ο επώδυνος τρόπος και ο περιορισμένος όγκος χορήγησης, η διάσπαση μέρους των χορηγούμενων αντισωμάτων από πρωτεάσες των ιστών, η καθυστέρηση της εισόδου των ανοσοσφαιρινών στην κυκλοφορία και τα χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, αποτελούν τους κυριότερους λόγους αποτυχίας. Τα ενδομυϊκά σκευάσματα απεδείχθησαν επίσης επικίνδυνα για ενδοφλέβια έγχυση, λόγω των συμπλόκων που δημιουργούνται κατά τη διαδικασία της κλασματοποίησης του πλάσματος. Ειδική επεξεργασία του τελικού προϊόντος με μερική ενζυμική διάσπαση με τη χρήση πρωτεασών, όπως πεψίνης και παπαΐνης, καθώς και βελτίωση της διαδικασίας κλασματοποίησης, επέτρεψαν την παρασκευή καλά ανεκτών ενδοφλεβίων σκευασμάτων. Από τα τέλη της δεκαετίας του '70, τα ενδοφλέβια προϊόντα γνώρισαν ευρεία χρήση και οδήγησαν σε θεαματική βελτίωση της πρόγνωσης και της ποιότητας ζωής των ασθενών με ανεπαρκή παραγωγή αντισωμάτων. Στις αρχές της δεκαετίας του '80, η παρατήρηση από τους Imbach και συν ότι η γ-σφαιρίνη είχε θετική επίδραση στην αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ένα νεαρό ασθενή με βαριά χρόνια ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (idiopathic thrombo-cytopenic purpura - ΙΤP) και δευτεροπαθή υπογαμμασφαιριναιμία, άνοιξε το δρόμο για τη χρήση της γ-σφαιρίνης στα αυτοάνοσα νοσήματα. Η αναγνώριση της ανοσορρυθμιστικής δράσης της γ-σφαιρίνης οδήγησε σε διεύρυνση των ενδείξεων χορήγησής της και σε άλλα νοσήματα με ανοσολογικό υπόστρωμα.

Εφαρμογές της ανθρώπινης γ-σφαιρίνης
Τα προϊόντα γ-σφαιρίνης παρασκευάζονται από δεξαμενή πλάσματος τουλάχιστον 1.000 εθελοντών με τη μέθοδο κλασματοποίησης με αιθανόλη (κλασματοποίηση κατά Cohn και Oncley - τροποποίηση κατά Kistler και Nitschmann). Έτσι, εξασφαλίζεται τελικό προϊόν με τη μέγιστη δυνατή περιεκτικότητα σε ανοσοσφαιρίνες, καθώς και με ευρύ φάσμα ειδικών αντισωμάτων, αντίστοιχου ενός υγιούς ατόμου. Το πλάσμα προέρχεται είτε από ολικό αίμα μετά το διαχωρισμό των έμμορφων στοιχείων, είτε από πλασμαφαίρεση. Οι ετήσιες ανάγκες πλάσματος για την παραγωγή ενδοφλεβίων σκευασμάτων γ-σφαιρίνης ανέρχονται σήμερα σε 25 εκατομμύρια λίτρα, το μεγαλύτερο μέρος των οποίων προέρχεται από την Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Το προϊόν που προέρχεται από την κλασματοποίηση είναι κατάλληλο για ενδομυϊκή χρήση χωρίς περαιτέρω επεξεργασία, ενώ αντενδείκνυται αυστηρά η ενδοφλέβια χορήγηση. Για την εξασφάλιση ανεκτών ενδοφλεβίων προϊόντων απαιτούνται βελτιωτικές διαδικασίες με διάφορες μεθόδους, όπως επεξεργασία με β-προπιολακτόνη, επεξεργασία σε pH4 παρουσία πεψίνης, χρωματογραφία, επεξεργασία με πρωτεολυτικά ένζυμα κ.ά.
Σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες γραμμές για την παρασκευή ασφαλών ενδοφλεβίων σκευασμάτων γ-σφαιρίνης, το τελικό ενδοφλέβιο προϊόν θα πρέπει να πληροί τις κάτωθι προϋποθέσεις:
- Να είναι ελεύθερο παραγόντων που χρησιμοποιούνται για αδρανοποίηση ιών και τη συντήρησή του, τοξικών ουσιών, ενζύμων σε ενεργό μορφή, προκαλλικρεΐνης, κινινών. Σε περίπτωση που οι ουσίες αυτές δεν είναι δυνατόν να απομακρυνθούν πλήρως, θα πρέπει να μην δημιουργούν ανεπιθύμητες ενέργειες.
- Να είναι καλά ανεκτό.
- Να μην περιέχει λοιμογόνους παράγοντες.
- Να υπάρχει αντιπροσώπευση των υποτάξεων IgG αντίστοιχη του πλάσματος υγιών ατόμων.
- Να μην περιέχει αιμολυσίνες.
- Να έχει τη μικρότερη δυνατή περιεκτικότητα IgA.
- Να έχει αποδεδειγμένη δραστικότητα σε προοπτικές κλινικές μελέτες.
- Να είναι σταθερό.
- Να έχει αποδεδειγμένη in vitro δραστικότητα των τμημάτων Fab και Fc.
- Να έχει μοριακή σύσταση >90% σε μονομερή και διμερή και <3% σε πολυμερή και σύμπλοκα.
Οι μηχανισμοί δράσης των ανοσοσφαιρινών είναι πολλαπλοί. Κύρια ιδιότητά τους είναι η ικανότητα να αναγνωρίζουν και να δεσμεύουν αντιγόνα με το μεταβλητό τμήμα Fab, όπως π.χ. πρωτεΐνες παθογόνων μικροοργανισμών ή τοξίνες.
Περαιτέρω μηχανισμοί δράσης των ανοσοσφαιρινών συνδέονται με το σταθερό τμήμα Fc. Έτσι, σύνδεση με υποδοχείς των φαγοκυττάρων προάγει τη φαγοκυττάρωση και συμβάλει στην απομάκρυνση συμπλεγμάτων αντιγόνων - αντισωμάτων (οψωνοποίηση), ενώ σύνδεση με υποδοχείς των Τ λεμφοκυττάρων, φυσικών κυτταροκτόνων (ΝΚ κυττάρων) και μακροφάγων, προάγει την κυτταροτοξική δράση (αντισωματοεξαρτώμενη με κύτταρα επιτελούμενη κυτταροτοξικότητα, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). ¶λλοι μηχανισμoί δράσης επιτελούνται μέσω επίδρασης στο σύστημα συμπληρώματος, ενώ μέσω σύνδεσης του υποδοχέα Fc σε κύτταρα του πλακούντα επιτυγχάνεται η διαπλακουντιακή μεταφορά των IgG.
Οι ανοσοσφαιρίνες δρουν και ως ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες. Έτσι έχουμε ρυθμιστική δράση σε αυτοάνοσα νοσήματα, με κύριο εκπρόσωπο την ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, μέσω μηχανισμών που σχετίζονται με το τμήμα Fc, όπως δέσμευση των Fc-κυτταρικών υποδοχέων και αντιδράσεις του δικτύου ιδιοτύπων-αντιιδιοτύπων. Παράλληλα, η αύξηση του καταβολισμού IgG και η καταστολή της λειτουργίας των Β κυττάρων αποτελούν περαιτέρω μηχανισμούς που οδηγούν σε μείωση των αυτοαντισωμάτων. Στη μείωση της παραγωγής ιντερλευκινών μετά την εξωγενή χορήγηση ανοσοσφαιρινών αποδίδεται η θετική επίδραση στην πορεία αυτοάνοσων νοσημάτων.
Τόσο σε λοιμώξεις, όσο και σε αυτοάνοσα νοσήματα, αλληλεπιδρούν πολλοί μηχανισμοί δράσης. Η ταυτότητα των μηχανισμών αυτών και η κλινική τους σημασία δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένοι και αποτελούν αντικείμενο έρευνας.
Η χορήγηση της γ-σφαιρίνης στην κλινική πράξη αποβλέπει:
- Στη θεραπεία υποκατάστασης.
- Στην προφύλαξη ατόμων αυξημένου κινδύνου από έκθεση σε λοιμογόνο παράγοντα (μέσω δέσμευσης αντιγόνων ή τοξινών), αλλά και την αντιμετώπιση συγκεκριμένων λοιμώξεων.
- Σε ανοσορρύθμιση σε νοσήματα με ανοσολογικό υπόστρωμα.
Διακρίνουμε την απλή ή άνοση γ-σφαιρίνη και την ειδική ή υπεράνοση γ-σφαιρίνη.
Τα σκευάσματα απλής ή άνοσης γ-σφαιρίνης αποτελούνται από μείγμα διαφορετικών αντισωμάτων της τάξεως G. Σήμερα διατίθενται ενδοφλέβια (IVIG, 5% IgG), ενδομυϊκά (IMIG, 16% IgG) και υποδόρια (SC/IMIG, 16,5% IgG) σκευάσματα. Η χρήση της ενδομυϊκής απλής γ-σφαιρίνης περιορίζεται μόνο για προφύλαξη από λοιμώξεις (ιλαρά, ηπατίτιδα Α και ερυθρά, εφόσον δεν είναι διαθέσιμη η ειδική γ-σφαιρίνη). Για ανοσορρύθμιση και θεραπεία υποκατάστασης κατάλληλα είναι τα ενδoφλέβια σκευάσματα. Κατά τα τελευταία χρόνια, για τη θεραπεία υποκατάστασης χρησιμοποιούνται ευρέως τα υποδόρια σκευάσματα.
Τα σκευάσματα γ-σφαιρίνης αποτελούνται κατά 95% από IgG, ενώ περιέχουν πολύ μικρή ποσότητα ανοσοσφαιρίνης M και ίχνη ανοσοσφαιρίνης A. Εξαίρεση αποτελεί το ενδοφλέβιο προϊόν PENTAGLOBIN®, το οποίο εκτός από IgG (76%) περιέχει και IgM (12%) και IgA (12%). Σκευάσματα που έχουν υποστεί επεξεργασία με πεψίνη (σχήμα 2), όπως το ενδοφλέβιο σκεύασμα GAMMA-VENIN®, χαρακτηρίζονται από μερική απώλεια των τμημάτων Fc. Υπερισχύουν τα τμήματα Fab και F(ab)2 (ονομαζόμενα σκευάσματα 5S από το συντελεστή καθίζησης στην υπερφυγοκέντρηση, S: μονάδες Svedberg), με αποτέλεσμα μειωμένο χρόνο ημίσειας ζωής και μειωμένη δραστικότητα του τμήματος Fc.
Όλα τα σκευάσματα περιέχουν παράγοντες σταθεροποίησης και συντήρησης του προϊόντος, αναλόγως του τρόπου παρασκευής και επεξεργασίας.
Τα σκευάσματα ειδικής ή υπεράνοσης γ-σφαιρίνης αποτελούνται από ειδικά αντισώματα έναντι συγκεκριμένων λοιμογόνων παραγόντων και είναι ενδομυϊκά (IMIG) και σε ορισμένες περιπτώσεις ενδοφλέβια (IVIG).
Στην Ελλάδα διατίθενται σκευάσματα ανθρώπινης ειδικής γ-σφαιρίνης για: τον ιό της ηπατίτιδας B, το τοξοειδές του τετάνου, τον ιό της ανεμευλογιάς - έρπητος ζωστήρος, τον κυτταρομεγαλοϊό και το αντιγόνο Rhesus D. ¶λλες ειδικές ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες που διατίθενται στον ευρωπαϊκό χώρο ή τις ΗΠΑ είναι: η ανοσοσφαιρίνη κατά της λύσσας, της δαμαλίτιδας, του ιού της εαρινής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, της αλλαντίασης, του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού κ.ά.

Σχήμα 1. Βασική δομή των ανοσοσφαιρινών.

Σχήμα 2. Διάσπαση της βασικής δομής των ανοσοσφαιρινών με παπαΐνη και πεψίνη.

Ενδείξεις χορήγησης γ-σφαιρίνης στην παιδιατρική
1. Θεραπεία υποκατάστασης
Η θεραπεία υποκατάστασης εφαρμόζεται σε ασθενείς με πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες (Β-κυττάρων, Τ-Β-κυττάρων) για αναπλήρωση του αντισωματικού ελλείμματος, όπως φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία τύπου Bruton, σύνδρομο Wiskott-Aldrich, βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID), σύνδρομο υπέρ-IgM, κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια (CVI) και άλλες ανοσοανεπάρκειες με ποσοτική ή ποιοτική διαταραχή των αντισωμάτων, αλλά και σε ασθενείς με δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες (αντισωματικά ελλείμματα σε κακοήθη λεμφώματα, χρόνια λεμφογενή λευχαιμία, πολλαπλούν μυέλωμα, σηψαιμία σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς).
Η συνιστώμενη δόση χορήγησης είναι 400-600mg/kg ΒΣ i.v. ανά 3-4 εβδομάδες ή 100-150mg/kg ΒΣ s.c., μία έως δύο φορές την εβδομάδα ή ανά 2 εβδομάδες, που αποτελεί νέο τρόπο χορήγησης.
Στόχος της θεραπείας είναι η διατήρηση επιπέδων πλάσματος προ της επόμενης έγχυσης >600mg/dl (κατά μερικούς συγγραφείς >800mg/dl), για αποτελεσματικότερη πρόληψη των λοιμώξεων και των μακροχρόνιων επιπλοκών.
Η υποδόρια έγχυση αποτελεί νεώτερο τρόπο χορήγησης, προς το παρόν μόνο για τη θεραπεία υποκατάστασης. Οι πρώτες προσπάθειες χορήγησης γ-σφαιρίνης εξωγενώς έγιναν από τον Bruton τη δεκαετία του 50 και μάλιστα με τη μορφή υποδόριων εγχύσεων. Ακολούθησε η εποχή των ενδομυϊκών και στη συνέχεια των ενδοφλεβίων εγχύσεων, ενώ το 1980 δημοσιεύονται ικανοποιητικά αποτελέσματα αργής υποδόριας έγχυσης (1-2ml/h) με ειδική αντλία σε 3 ασθενείς, οι οποίοι είχαν εμφανίσει σοβαρές αντιδράσεις σε προηγούμενη ενδοφλέβια χορήγηση. Η μέθοδος αυτή βελτιώθηκε και στα τέλη της δεκαετίας του ~80 εισάγεται από ομάδα επιστημόνων στη Σουηδία, η πρακτική της γρήγορης υποδόριας χορήγησης (20ml/h).
Η θεραπεία εφαρμόζεται από τους ασθενείς στο σπίτι με ειδική αντλία ελεγχόμενης έγχυσης, μία έως δύο φορές την εβδομάδα ή ανά δύο εβδομάδες. Η έγχυση γίνεται στο μηρό ή το κοιλιακό τοίχωμα, εναλλακτικά στο βραχίονα. Η ποσότητα έγχυσης είναι 5-10ml ανά θέση έγχυσης, με ανώτερη ανεκτή ποσότητα τα 20ml, ανάλογα με την ηλικία και το υποδόριο λίπος. Μπορεί να γίνει παράλληλη έγχυση σε δύο διαφορετικές θέσεις με δύο αντλίες. Στον ευρωπαϊκό χώρο είναι διαθέσιμα σήμερα τρία σκευάσματα (Gammanorm® Kabi Pharmacia, Subcuvir® Baxter Immuno, Beriglobin® Αventis Behring). Πρόκειται για ενδομυϊκά προϊόντα γ-σφαιρίνης (165mg/ml) κατάλληλα και για υποδόρια χορήγηση (SC/IMIG). Στην Ελλάδα δεν διατίθενται προς το παρόν αυτά τα σκευάσματα.
Αποτελέσματα μελετών που συμπεριλαμβάνουν και παιδιατρικό πληθυσμό (με εμπειρία από τη βρεφική ηλικία) δείχνουν ότι η s.c. χορήγηση γ-σφαιρίνης σε θεραπεία υποκατάστασης είναι εξίσου αποτελεσματική με την i.v. χορήγηση όσον αφορά στην πρόληψη λοιμώξεων, είναι καλά ανεκτή και αποτελεί ασφαλή εναλλακτικό τρόπο θεραπείας για εφαρμογή κατ' οίκον. Μπορεί δε να εφαρμοστεί και σε ασθενείς με προηγηθείσα αντίδραση σε ενδοφλέβια χορήγηση. Στα μειονεκτήματα συγκαταλέγονται οι τοπικές αντιδράσεις, οι συχνές εγχύσεις και η συχνή ενασχόληση των ασθενών με το νόσημά τους.
Η πρακτική αυτή ήδη εφαρμόζεται και σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες, κερδίζοντας συνεχώς την προτίμηση όλο και περισσότερων ασθενών.

2. Λοιμώξεις
Για την πρόληψη των λοιμώξεων, η αποτελεσματικότερη και οικονομικότερη μέθοδος είναι η ενεργητική ανοσοποίηση. Η παθητική ανοσοποίηση έχει θέση στην προφύλαξη ατόμων μη ανοσοποιημένων μετά από έκθεση σε συγκεκριμένη λοιμώδη νόσο, τα οποία έχουν αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν σοβαρά, ή μετά από έκθεση σε σπάνιους και επικίνδυνους λοιμώδεις παράγοντες όταν είναι αργά για ενεργητική ανοσοποίηση (π.χ. λύσσα). ¶λλη ένδειξη αποτελεί η εξουδετέρωση τοξινών επί συγκεκριμένων λοιμώξεων (π.χ. διφθερίτιδα, τέτανος, αλλαντίαση).
Για την παθητική ανοσοποίηση διατίθενται τόσο σκευάσματα ειδικής ή υπεράνοσης γ-σφαιρίνης, που είναι πλούσια σε ειδικά αντισώματα έναντι συγκεκριμένου λοιμογόνου παράγοντα (μικροβίου, ιού ή τοξίνης), όσο και η απλή γ-σφαιρίνη που περιέχει ευρύ φάσμα αντισωμάτων υγιών ανοσοποιημένων ενηλίκων. Πρακτικά, όλα τα σκευάσματα απλής ή πολυδύναμης γ-σφαιρίνης ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια, περιέχουν ικανοποιητικά επίπεδα ειδικών αντισωμάτων για ηπατίτιδα Α, ιλαρά, παρωτίτιδα, ορισμένα και για ερυθρά, έτσι ώστε να μπορούν να χορηγηθούν για την πρόληψη των συγκεκριμένων λοιμώξεων. Ωστόσο, συνιστάται να ελέγχεται πριν τη χορήγηση η περιεκτικότητα του σκευάσματος σε αντισώματα για το συγκεκριμένο λοιμογόνο παράγοντα (π.χ. ηπατίτιδα Α), γιατί υπάρχουν διαφορές, τόσο μεταξύ των σκευασμάτων, όσο και μεταξύ των παρτίδων. Η χορήγηση είναι κατά κανόνα ενδομυϊκή, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις χορηγούνται ενδοφλέβια σκευάσματα. Είναι ανθρώπινης προέλευσης (ομόλογα) και σε ειδικές περιπτώσεις ζωικής προέλευσης (ετερόλογα). Τα χορηγούμενα αντισώματα αποτρέπουν τη λοίμωξη ή τροποποιούν την κλινική εικόνα μέσω δέσμευσης και εξουδετέρωσης μικροοργανισμών ή τοξινών τους. Η δράση τους σε ενδομυϊκή χορήγηση αναμένεται εντός ωρών, ενώ σε ενδοφλέβια χορήγηση είναι άμεση.
Για την ιλαρά, την ηπατίτιδα Α και την ερυθρά σε εγκύους, χορηγείται η ενδομυϊκή απλή γ-σφαιρίνη.
Ειδική ή υπεράνοση γ-σφαιρίνη διατίθεται στην Ελλάδα για την ηπατίτιδα Β (AUNATIV® ΙΜ), την ανεμευλογιά - έρπητα ζωστήρα (VARITECT® ΙV), τον τέτανο (ΤΕΤΑGΑΜ® IM) και τον κυτταρομεγαλοϊό (MEGALOTECT® IV).
Ανοσοσφαιρίνες έχουν χορηγηθεί δοκιμαστικά για την αντιμετώπιση λοιμώξεων σε διάφορες άλλες καταστάσεις. Για την προφύλαξη και θεραπεία σηψαιμίας σε πρόωρα και χαμηλού βάρους νεογνά, υπάρχουν αντικρουόμενες μετα-αναλύσεις. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων για τη γενίκευση της ένδειξης. Μερικοί συγγραφείς προτείνουν χορήγηση γ-σφαιρίνης σε πρόωρα νεογνά κάτω των 28 εβδομάδων για προφύλαξη από λοιμώξεις - σηψαιμία, λόγω του ότι η διαπλακουντιακή μεταφορά των IgG στην ηλικία αυτή είναι ανεπαρκής. Χορήγηση γ-σφαιρίνης έχει δοκιμαστεί ως συμπληρωματική θεραπεία σε έξαρση αναπνευστικών λοιμώξεων με ανθεκτικά στελέχη P. Aeruginosa στην ινοκυστική νόσο. Τέλος, ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη έχει χορηγηθεί από του στόματος για την αντιμετώπιση εντερίτιδας από ιούς Rota και κολίτιδας από Clostridium difficile.

3. Ανοσορρύθμιση
Αποβλέποντας στην ανοσορρυθμιστική δράση, η γ-σφαιρίνη χορηγείται σήμερα στα εξής νοσήματα:
- Τη νόσο Kawasaki και άλλες αγγειίτιδες.
- Την ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα και άλλες θρομβοπενίες με ανοσολογικό υπόστρωμα. Κατάλληλα είναι σκευάσματα 7S με ακέραιο τμήμα Fc και όχι σκευάσματα 5S, δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης εξαρτάται από το τμήμα Fc. Σε ανθεκτικές στη θεραπεία θρομβοπενίες μπορεί να χορηγηθεί iv σκεύασμα Anti D στα πλαίσια ερευνητικού πρωτοκόλλου, καθότι προς το παρόν δεν υπάρχει άδεια χορήγησης στα παιδιά.
- Την ανάπτυξη επίκτητων ανασταλτών σε αιμορροφιλία.
- Το σύνδρομο Guillain-Barre.
- Το σύνδρομο τοξικής καταπληξίας από λοιμώδη αίτια.

4. ¶λλες ενδείξεις
Η γ-σφαιρίνη έχει χορηγηθεί δοκιμαστικά σε μεγάλο αριθμό νοσημάτων. Τα αποτελέσματα είναι στις περισσότερες περιπτώσεις αμφίβολα και ο αριθμός των ασθενών περιορισμένος ώστε να γενικευτεί η ένδειξή της.
Αναφέρουμε ορισμένα από αυτά:
- Βαριές βακτηριακές λοιμώξεις - σηψαιμία.
- Προφύλαξη μετεγχειρητικώς σε βαριές επεμβάσεις, ιδιαίτερα της κοιλίας.
- Νοσήματα με νευρολογική συνδρομή (σκλήρυνση κατά πλάκας, επιληψία ανθεκτική σε θεραπεία, εγκεφαλίτιδα Rasmussen, αδρενολευκοδυστροφία, ticks, αυτισμός, οξεία διάχυτη εγκεφαλομυελίτιδα (ΑDΕΜ), παρανεοπλαστικά σύνδρομα, δερματομυοσίτιδα, πολυμυοσίτιδα, μυασθένια Gravis, διάφορες άλλες νευροπάθειες πλην του συνδρόμου Guillain-Barre).
- Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης.
- Ρευματολογικά και συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα.
- Νοσήματα αλλεργικής αιτιολογίας (βρογχικό άσθμα, ατοπική δερματίτιδα, χρόνια κνίδωση).
- Λοίμωξη HIV.
- ¶λλα νοσήματα, όπως νόσος Basedow, σύνδρομο τοξικής επιδερμόλυσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Τοπικές αντιδράσεις στην περιοχή της έγχυσης παρατηρούνται μόνο σε im ή sc χορήγηση και μειώνονται κατά κανόνα σε επόμενες χορηγήσεις (όπως στην τακτική sc χορήγηση σε θεραπεία υποκατάστασης). Γενικευμένες αντιδράσεις (<5%) παρατηρούνται κυρίως σε iv χορήγηση.
Πολύ σπάνια έχουν περιγραφεί υπόταση, αναφυλακτικό shock (1:100.000), άσηπτη μηνιγγίτιδα και ακόμη σπανιότερα μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες πιθανότατα να οφείλονται στην αύξηση της γλοιότητας του αίματος σε χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων γ-σφαιρίνης, σε βραχύ χρονικό διάστημα, ενδοφλεβίως.
Οι γενικευμένες αντιδράσεις μπορούν να περιοριστούν αν προσέξουμε τη θερμοκρασία του χορηγούμενου σκευάσματος που πρέπει να είναι θερμοκρασία δωματίου και την ταχύτητα έγχυσης που θα πρέπει να είναι αρχικά μικρή και να αυξάνεται σταδιακά (π.χ. 0,01-0,02ml/kgΒΣ/min, σταδιακή αύξηση ανά 30 λεπτά μέχρι το ανώτερο 0.08ml/kgΒΣ/min). Οι αντιδράσεις, οι οφειλόμενες σε ανάπτυξη αντι-ΙgΑ αντισωμάτων, σήμερα είναι σπανιότατες, δεδομένου ότι τα νεώτερα σκευάσματα είναι πρακτικά ελεύθερα ανοσοσφαιρίνης Α. Σε άτομα με ιστορικό αντιδράσεων μπορεί να χορηγηθεί πρεδνιζόνη 2mg/kgΒΣ 30 λεπτά προ της έγχυσης.

Αντενδείξεις - περιορισμοί
Αντένδειξη χορήγησης αποτελεί γνωστή υπερευαισθησία σε σκευάσματα γ-σφαιρίνης, ιδιαίτερα σε έλλεψη IgA και ανάπτυξη αντι-IgA αντισωμάτων.
Περιορισμοί ισχύουν για συγκεκριμένα σκευάσματα, αναλόγως του τρόπου παρασκευής τους και των συστατικών που περιέχουν. Σκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε γλυκόζη αντενδείκνυνται στο διαβήτη. Σκευάσματα που περιέχουν σορβίτη αντενδείκνυνται σε δυσανεξία φρουκτόζης.
Η εξωγενής χορήγηση αντισωμάτων περιορίζει παροδικά την αξιολόγηση ορολογικών ελέγχων.

Κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων
Ο κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων αποτελεί τη σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια, με τεκμηριωμένα κρούσματα μέχρι σήμερα για τους ιούς της ηπατίτιδας Β και της ηπατίτιδας C.
Η γ-σφαιρίνη παράγεται από δεξαμενή πλάσματος χιλιάδων αιμοδοτών. Τόσο η κλασματοποίηση πλάσματος με αιθανόλη, όσο και οι μέθοδοι σταθεροποίησης και βελτίωσης του τελικού προϊόντος, οδηγούν σε μείωση του αρχικού ιικού φορτίου. Αυτό είχε οδηγήσει στο συμπέρασμα ότι τα προϊόντα γ-σφαιρίνης είναι ασφαλή. Όσον αφορά στην ηπατίτιδα Β, έχουν αναφερθεί πολύ λίγες περιπτώσεις τη δεκαετία του ~70. Ο ανιχνευτικός έλεγχος των αιμοδοτών σήμερα για αυστραλιανό αντιγόνο είναι ασφαλής, καλύπτοντας και την περίοδο του διαγνωστικού παραθύρου.
Κατά το χρονικό διάστημα 1983-1988, πριν την απομόνωση του ιού της ηπατίτιδας C και επομένως και του αντισωματικού ελέγχου των αιμοδοτών, είχαν περιγραφεί 43 τεκμηριωμένες περιπτώσεις ηπατίτιδας C μέσω IVIG. Ωστόσο και μετά τον έλεγχο των αιμοδοτών και συγκεκριμένα τέλη του 1993 - αρχές του 1994, αναφέρθηκαν κρούσματα ηπατίτιδας C μέσω ενός συγκεκριμένου σκευάσματος (Gammagard®), το οποίο μάλιστα πληρούσε τις τότε απαιτούμενες προδιαγραφές. Το γεγονός αποδόθηκε στην απουσία αντισωμάτων στη δεξαμενή πλάσματος λόγω του ελέγχου των αιμοδοτών, τα οποία δρούσαν εξουδετερωτικά, όπως και στην ανθεκτικότητα του ιού στη διαδικασία επεξεργασίας του προϊόντος. Το γεγονός οδήγησε στην υποχρεωτική εισαγωγή μεθόδων αδρανοποίησης ή απομάκρυνσης ιών στη διαδικασία παρασκευής των προϊόντων γ-σφαιρίνης. Από το 1994 έως σήμερα δεν έχουν αναφερθεί άλλα κρούσματα ηπατίτιδας C. Το προϊόν Gammagard® S/D που διατίθεται σήμερα έχει υποβληθεί σε επεξεργασία αδρανοποίησης ιών (μέθοδος solvent-detergent, S/D) και θεωρείται ως εκ τούτου, όπως και τα υπόλοιπα σκευάσματα, ασφαλές. Μέτρα περιορισμού του κινδύνου μετάδοσης ιών περιλαμβάνουν: έλεγχο εθελοντών, έλεγχο του πλάσματος, ειδική επεξεργασία του τελικού προϊόντος προς απομάκρυνση-αδρανοποίηση ιών (παστερίωση, μέθοδος solvent-detergent S/D, χρήση φίλτρων).
Για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας των μεθόδων χρησιμοποιούνται ιοί - μοντέλα (όπως Sindbis virus - ιός μοντέλο για τους ιούς με περίβλημα, bovine enterovirus - ιός μοντέλο για τους ιούς χωρίς περίβλημα).
Για τη μείωση του κινδύνου μετάδοσης λόγω διαγνωστικού παραθύρου γίνεται έλεγχος με PCR (Nucleic Acid Testing - NAT) για 5 ιούς: HIV, HAV, HBV, HCV και Parvovirus B19. Ο έλεγχος αυτός εφαρμόζεται σε ολοένα και περισσότερες χώρες και σε minipools πλάσματος, ούτως ώστε επί θετικού αποτελέσματος να είναι δυνατός ο εντοπισμός του αιμοδότη.
Ο κίνδυνος μετάδοσης της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας (νόσος Creutzfeld-Jakob) μέσω προϊόντων αίματος, είναι προς το παρόν θεωρητικός. Λόγω της αγνώστου φύσεως του λοιμογόνου παράγοντα και της έλλειψης επομένως μεθόδου ανιχνευτικού ελέγχου, η μείωση του θεωρητικού κινδύνου είναι προς το παρόν δυνατή μόνο με αποκλεισμό των ατόμων υψηλού κινδύνου από την εθελοντική αιμοδοσία. Αποτελέσματα μελετών με πειραματικά μοντέλα in vitro, οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο υπεύθυνος παράγοντας για τη νόσο Creutzfeld-Jakob πιθανότατα εξουδετερώνεται ή απομακρύνεται κατά τη διαδικασία παρασκευής των προϊόντων γ-σφαιρίνης.

Περιορισμοί στη χορήγηση εμβολίων
Η γ-σφαιρίνη παρεμποδίζει την ανοσοποίηση εμβολίων που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς. Τα εμβόλια της ιλαράς και ανεμευλογιάς συνιστάται να χορηγηθούν 3 μήνες τουλάχιστον μετά τη χορήγηση γ-σφαιρίνης. Ο χρόνος αυτός παρατείνεται στους 6-11 μήνες, ανάλογα με το χορηγούμενο σκεύασμα και τη δόση (πίνακας 1). Εάν έχει γίνει εμβόλιο ιλαράς ή ανεμευλογιάς εντός 14 ημερών προ της χορήγησης γ-σφαιρίνης, ο εμβολιασμός αυτός πρέπει να επαναληφθεί, αφού τηρηθεί η προτεινόμενη χρονική απόσταση αναλόγως του σκευάσματος και της χορηγούμενης δόσης.
Δεν υπάρχει κανένας περιορισμός για το εμβόλιο της πολυομυελίτιδας από του στόματος (Sabin). Επίσης, δεν ισχύει περιορισμός για τα εμβόλια αδρανοποιημένων μικροοργανισμών.

Η γ-σφαιρίνη συγκαταλέγεται στα αποτελεσματικότερα βιολογικά προϊόντα με σχετικά μικρό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών σε σχέση με το όφελος, με υψηλό όμως κόστος παρασκευής. Επί σαφών ενδείξεων αποτελεί αναντικατάστατη θεραπεία για υποκατάσταση, ανοσορρύθμιση, αλλά και προφύλαξη από λοιμώξεις.
Παρότι ο αυστηρότερος έλεγχος ποιότητας με την υποχρεωτική εφαρμογή σήμερα πρόσθετων μεθόδων απομάκρυνσης - αδρανοποίησης ιών κατά τη διαδικασία παρασκευής γ-σφαιρίνης έχει οδηγήσει σε ασφαλέστερα προϊόντα, απαραίτητη παραμένει η διαρκής επαγρύπνηση (καταγραφή παρτίδας, άμεση δήλωση πιθανού συμβάματος) για την πιθανή μετάδοση γνωστών ή νεοεμφανιζόμενων λοιμογόνων παραγόντων.
Αντικείμενο έρευνας αποτελεί η παρασκευή νέων ειδικών γ-σφαιρινών μετά από εμβολιασμό εθελοντών για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από συγκεκριμένους μικροοργανισμούς ή από ανθεκτικά σε θεραπεία στελέχη. Σε εξέλιξη βρίσκεται, επίσης, η έρευνα για παρασκευή και άλλων μονοκλωνικών αντισωμάτων, όπως το νεώτερο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του RSV (Νumax), με 10 φορές ισχυρότερη δράση σε σχέση με το Palivizumab. Η απόκτηση επαρκούς εμπειρίας αναμένεται να επιτρέψει την εφαρμογή και άλλων μονοκλωνικών αντισωμάτων στην παιδιατρική του μέλλοντος.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Berger M, Cupps TR, Fauci AS. Immunoglobulin replacement therapy by slow subcutaneous infusion. Ann Intern Med 1980; 93(1):55-6.
Bjoro K, Petrova EP, Thomas MG, Froland SS, Williams R, Naoumov NV. TT virus infection in patients with primary hypogammaglobulinemia: natural history and relationship to liver disease in the immunocompromised host. Scand J Gastroenterol 2001; 36(9):987-93.
Chapel HM, Spickett GP, Ericson D, Engl W, Eibl MM, Bjorkander J. The comparison of the efficacy and safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. J Clin Immunol 2000; 20(2):94-100.
Cohn EJ, Strong LE, Hughes WL, Mulford DJ, Asworth JN, Melin M, Taylor HL. Preparation and properties of serum and plasma proteins IV: a system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein copmonents of biological tissues and fluids. J Am Chem Soc 1946; 68:459-75.
Debre M, Bonnet MC, Fridman WH, Carosella E, Philippe N, Reinert P, Vilmer E, Kaplan C, Teilland JL, Griscelli C. Infusion of Fc gamma fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 1993; 342:945-9.
DGPI-Handbuch, Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. Deutsche Gesellschaft fur padiatrische Infektiologie e.V. (DGPI), Futuramed Verlag, Munchen, 2003.
Gardulf A, Andersen V, Bjorkander J, Ericson D, Froland SS, Gustafson R, Hammarstrom L, Jacobsen MB, Jonsson E, Moller G, Nystrom T, Soeberg B, Smith CIE. Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary antibody deficiencies: safety and costs. Lancet 1995; 345(8.946):365-9.
Gardulf A, Hammastrom L, Smith CIE. Home treatment of hypogammaglobulinaemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion. Lancet 1991; 338(8.760):162-6.
Gaspar J, Gerritsen B, Jones A. Immunoglobulin replacement treatment by rapid subcutaneous infusion. Arch Dis Child 1998; 79(1):48-51.
Gelfand EW, Reid B, Roifman CM. Intravenous immune serum globulin replacement in hypogamma-globulinemia. A comparison of high- versus low-dose therapy. Monogr Allergy 1988; 23:177-86.
Imbach P, Barandun S, d/Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Morell A, Rossi E, Schoni M, Vest M, Wagner HP. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1(8.232):1.228-31.
Kistler P, Nitschmann H. Large scale production of human plasma fraction: Eight years experience with the alcohol fractionation procedure of Nitschmann, Kistler and Lergier. Vox Sang 1962; 7:414-24.
Lee ML, Strand V. Intravenous immunoglobulins in clinical practice. Marcel Dekker, New York, 1997.
Liese JG, Wintergerst U, Tympner K, Belohradsky BH. High- vs low-dose immunoglobulon therapy in the long-term treatment of X-linked agammaglobulinemia. Am J Dis Child 1992; 146(3):335-9.
Non-remunerated and remunerated donors: safety and supply of plasma-derived medicinal products. European Agency for the Evaluation of Medical Products EMEA/CPMP/BWP/1818/02:1-2.
Oncley JL, Melin M, Richert DA, Cameron JW, Gross PM. The separation of the antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen and b1-lipoprotein into subfractions of human plasma. J Am Chem Soc 1949;7 1:541-50.
Outbreak of hepatitis C associated with intravenous immunoglobulin administration - United States, October 1993-June 1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994; 43(28):505-9.
Primary Immunodeficiency Diseases - Report of a WHO Scientific Group. Clin Exp Immunol 1995; 99(1):1-24.
Red Book 2003. Report of the Committee on Infectioue Diseases. American Academy of Pediatrics, USA, 2003.
Rieben R, Roos A, Muizert Y, Tinguely C, Gerritsen AF, Daha MR. Immunglobulin M-enriched human intravenous immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation. Blood 1999; 93(3):942-51.
Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High-dose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypogammaglobulinaemia and chronic lung disease. Lancet 1987; 1(8.541):1.075-7.
Sekul EA, Cupler EJ, Dalakas MC. Aseptic meningitis associated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy: frequency and risk factors. Ann Intern Med 1994; 121(4):259-62.
Wahn V. Klinischer Einsatz von intravenosen Immunglobulinen. UNI-MED, Bremen, 2003.
Yu Z, Lennon VA. Mechanism of intravenous immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune diseases. N Engl J Med 1999; 340(3):227-8.

 

 

ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα