ΑNAΣΚΟΠΗΣΗ
H σημασία της ομοκυστεΐνης στην εγκυμοσύνη
Α. Παπανικολάου
Α. Μακέδος
Γ. Μακέδος
Δ'
Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης,
Ιπποκράτειο ΠΓΝΘ
Αλληλογραφία:
Α. Παπανικολάου
Τσιμισκή 119
54622 Θεσσαλονίκη
Τηλ/Fax: 2310-283296
Κατατέθηκε: 10/11/04
Περίληψη
Η ομοκυστεΐνη
είναι ένα αμινοξύ που παράγεται ως ενδιάμεσο προϊόν του μεταβολισμού της μεθειονίνης.
Τα αυξημένα επίπεδά της στο αίμα (υπερομοκυστεϊναιμία) αποτελούν σοβαρό παράγοντα
καρδιαγγειακού κινδύνου, ο οποίος τα τελευταία χρόνια έχει σημασία παρόμοια
της υπερχοληστεριναιμίας.
Η διαπίστωση ότι οι γυναίκες με υπερομοκυστεϊναιμία συγγενούς αιτιολογίας εμφανίζουν
συχνότερα επιπλοκές στην εγκυμοσύνη οδήγησε στη διερεύνηση της σχέσης της ομοκυστεΐνης
με τις επιπλοκές της εγκυμοσύνης, οι οποίες σχετίζονται με αγγειακές βλάβες
του πλακούντα όπως αποκόλληση, προεκλαμψία, καθ' έξιν εκτρώσεις, εμβρυϊκό θάνατο
και επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης. Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται
και με τα ελλείμματα του νωτιαίου σωλήνα μέσω της ένδειας φυλλικού οξέος.
Στην παρούσα εργασία, αφού γίνει μια σύντομη παρουσίαση της ομοκυστεΐνης και
των μεταβολικών οδών στις οποίες εμπλέκεται, ανασκοπούνται οι υπάρχουσες γνώσεις
σχετικά με τη σημασία της υπερομοκυστεϊναιμίας στην εγκυμοσύνη.
Όροι ευρετηρίου: Ομοκυστεΐνη, υπερομοκυστεϊναιμία, εγκυμοσύνη, φυλλικό οξύ.
ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ
ΤΗΣ
Η μεθειονίνη αποτελεί απαραίτητο αμινοξύ που συμμετέχει στην κυτταρική αύξηση
και διαίρεση προσφέροντας μεθυλομάδες στη βιοσύνθεση του t-RNA, του DNA και
των πρωτεϊνών. Η ομοκυστεΐνη παράγεται μετά τη μεταφορά μιας μεθυλομάδας από
τη μεθειονίνη (σχήμα 1). Σε ποσοστό 50% μπορεί να καταβολιστεί με τη μεταφορά
μιας θειούχας ομάδας σε κυσταθειονίνη. Το υπόλοιπο 50% της ομοκυστεΐνης μπορεί
να επαναμεθυλιωθεί σε μεθειονίνη παίρνοντας μία μεθυλομάδα από δύο πηγές: 1)
τον μεταβολισμό του τετραϋδροφολικού οξέος (THF) και 2) τον καταβολισμό της
βεταΐνης.
Τρία ένζυμα συμμετέχουν σε αυτές τις μεταβολικές οδούς: η συνθετάση της μεθειονίνης
(MS), η συνθετάση της κυστεΐνης (CBS) και η αναγωγάση του μεθυλο-τετραϋδροφολικού
οξέος (MTHFR). Συνένζυμo στη λειτουργία της CBS και της ΜΤΗFR αποτελεί η βιταμίνη
Β6 (πυριδοξίνη), και της MS η Β12 και επιπλέον απαιτείται η παρουσία φυλλικού
οξέος. Το αγγειακό ενδοθήλιο παράγει μόνο CBS και MTHFR και κατά συνέπεια είναι
πιο ευαίσθητο σε ανισορροπίες στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης.(3)
Επίπεδα ομοκυστεΐνης μεγαλύτερα των 15-16μmol/l σε μη έγκυες γυναίκες και μεγαλύτερα
των 6-8μmol/l στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης θεωρούνται παθολογικά. Στην
εγκυμοσύνη ελαττώνονται τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης προοδευτικά και φτάνουν
στο ελάχιστο στο δεύτερο τρίμηνο, ενώ αυξάνουν λίγο στο τρίτο τρίμηνο. Αίτια
των αυξομειώσεων είναι τα οιστρογόνα, η αιμοαραίωση και ο αυξημένος μεταβολισμός
της ομοκυστεΐνης στο ήπαρ, όπως και η απομάκρυνσή της προς το έμβρυο. Ήπιες
διαταραχές στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης μπορεί να εντοπιστούν, εάν μετρηθούν
τα επίπεδά της 6 ώρες μετά τη χορήγηση μεθειονίνης. Σε αυτή την περίπτωση επίπεδα
μεγαλύτερα των 51μmol/l θεωρούνται παθολογικά εκτός εγκυμοσύνης, αλλά για την
εγκυμοσύνη δεν υπάρχουν μετρήσεις.(3,4)
Γενικά η αύξηση των βασικών επιπέδων της ομοκυστεΐνης αντιπροσωπεύει ελλείμματα
στην επαναμεθυλίωση, ενώ η αύξηση της ομοκυστεΐνης μετά από φόρτιση με μεθειονίνη
αναδεικνύει ελλείμματα σχετικά με τη μεταφορά της θειούχας ομάδας.
ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑ
Υπερομοκυστεϊναιμία μπορεί να προκληθεί συγγενώς από μεταλλάξεις στα γονίδια
που ελέγχουν την παραγωγή της CBS και της MHTFR και από περιβαλλοντικούς παράγοντες
όπως η έλλειψη των B6, B12 και του φυλλικού οξέος. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν
στον μεταβολισμό ή την απορρόφηση αυτών των βιταμινών, η ελαττωμένη απέκκριση
της ομοκυστεΐνης στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και άλλες αιτίες (υποθυρεοειδισμός,
ηπατική ανεπάρκεια, κακοήθης αναιμία, καρκίνος) προκαλούν υπερομοκυστεϊναιμία.(5)
Αξίζει να τονίσουμε τις περιπτώσεις με γενετικές μεταλλάξεις των ενζύμων που
προκαλούν υπερομοκυστεϊναιμία, γιατί είναι συχνές και φαίνεται να παίζουν ρόλο
στην πορεία της εγκυμοσύνης.(6)
Έχουν περιγραφεί περίπου 33 μεταλλάξεις των γονιδίων CBS, οι οποίες κληρονομούνται
με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι ομόζυγοι φορείς είναι σπάνιοι (1/200.000)
και εμφανίζουν κλασικό σύνδρομο (διανοητική καθυστέρηση, πρώιμη αρτηριοσκλήρωση,
συγγενείς ανωμαλίες στα οστά και στους οφθαλμούς). Αντίθετα οι ετερόζυγοι φορείς
είναι συχνοί (1/70) και διαγιγνώσκονται μόνο μετά από φόρτιση με μεθειονίνη.(4)
Έχουν εντοπιστεί διάφορες μεταλλάξεις των γονιδίων MTHFR, αλλά η πιο συχνή (12%
στη λευκή φυλή) είναι η μετάλλαξη C677T που δημιουργεί θερμοευαίσθητη ποικιλία
του ενζύμου. Αυτή, ενώ δεν φαίνεται να είναι υπεύθυνη για καρδιαγγειακά νοσήματα,
έχει παρατηρηθεί ότι στην εγκυμοσύνη προκαλεί υπερομοκυστεϊναιμία, η οποία διορθώνεται
με την επιπλέον χορήγηση φυλλικού οξέος.(3)
ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑΣ
Το 1968 ο Κilmer Mc Cully μελετώντας μικρά παιδιά με υπερομοκυστεϊνουρία
από συγγενή έλλειψη του ενζύμου CBS, που εμφάνισαν καρδιαγγειακά επεισόδια συμβατά
με την ταχεία εξελισσόμενη αρτηριοσκλήρωση, διαπίστωσε ότι η υπερομοκυστεϊναιμία
προκαλεί βλάβη στο τοίχωμα των αγγείων παρόμοια με την υπερχοληστεριναιμία.
Έτσι διατύπωσε μια θεωρία σύμφωνα με την οποία η αιτία της αρτηριοσκλήρωσης
δεν είναι τόσο η υπερχοληστεριναιμία όσο ο συνδυασμός της πρόσληψης μεγάλων
ποσοτήτων του αμινοξέως μεθειονίνη σε συνδυασμό με τη διατροφική έλλειψη των
βιταμινών Β6, Β12 και φυλλικού οξέος. Αυτές οι επιδράσεις θα μπορούσαν να αναστραφούν
με την ανάλογη δίαιτα και, σε ένα βαθμό, με τη χορήγηση αυτών των βιταμινών,
όταν δεν ήταν δυνατή η πρόσληψή τους από τη διατροφή. Για αυτές τις "αιρετικές"
απόψεις του χαρακτηρίστηκε ως περιθωριακός.(7)
Σε αγγειογραφικές εργασίες σε ασθενείς με στεφανιαία ανεπάρκεια, στους οποίους
έχουν χορηγηθεί βιταμίνες, βρέθηκε ότι εφόσον η HDL ήταν χαμηλή, η αγωγή με
φάρμακα που ελαττώνουν τη χοληστερίνη ήταν πιο αποτελεσματική στην αναστολή
της προόδου της αρτηριοσκλήρωσης, ενώ οι βιταμίνες επιδρούσαν αρνητικά στην
άνοδο της HDL. Αντίθετα, όταν υπήρχε υπερομοκυστεϊναιμία, η χορήγηση βιταμινών
έδειξε αναστολή της προόδου της αθηροσκλήρωσης μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα.
Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η σχέση αυτών των παραγόντων με την αρτηριοσκλήρωση
είναι πιο σύνθετη και υπάρχουν υποομάδες ασθενών με διαφορετικούς μηχανισμούς
της νόσου.(8)
Πλήθος εργασιών έδειξαν ότι αύξηση της ομοκυστεϊνης μεγαλύτερη των 5μmol/L από
τα φυσιολογικά επίπεδα αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα που συνδέεται με την εμφάνιση
περιφερικής αρτηριοπάθειας, στεφανιαίας νόσου, θρομβοεμβολικής νόσου και εγκεφαλικής
μικροαγγειοπάθειας που οδηγεί σε άνοια.
Ο μηχανισμός επίδρασης της υπερομοκυστεϊναιμίας στο τοίχωμα του αγγείου δεν
είναι πλήρως διευκρινισμένος, αλλά φαίνεται ότι καταλήγει σε ίνωση και σε διαταραχή
της λειτουργίας του ενδοθηλιακού κυττάρου, το οποίο χάνει τη δυνατότητα παραγωγής
ΝΟ με τις αγγειοδιασταλτικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητές του. Τα ενδοθηλιακά
κύτταρα εμφανίζουν κενοτόπια και αποπίπτουν, εκθέτοντας τη βασική μεμβράνη στη
δημιουργία μικροθρόμβων. Ακολουθεί η υπερπλασία του λείου μυϊκού τοιχώματος
με την πάχυνση του διάμεσου ιστού και τη διάσπαση του έσω ελαστικού τοιχώματος
του αγγείου.(9)
Οι επιδράσεις της υπερομοκυστεϊναιμίας στο αγγειακό τοίχωμα επιτελούνται με
πολλούς τρόπους, όπως αυτοοξείδωση των ομάδων θειόλης του μορίου της ομοκυστεΐνης
και παρουσία ελεύθερων ριζών που προκαλούν οξειδωτικό στρες στα ενδοθηλιακά
κύτταρα, δημιουργία συμπλεγμάτων θειολακτόνης (προερχομένης από την ομοκυστεϊνη)
με μόρια LDL που ασκούν οξειδωτική επίδραση και ενεργοποίηση των μηχανισμών
που προκαλούν τοπικά υπερπηκτικότητα και θρόμβωση.
ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
ΚΑΙ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑ
Η ύπαρξη υψηλών επιπέδων ομοκυστεΐνης στο αίμα έχει βλαπτική επίδραση στα αγγεία
του πλακούντα και του φθαρτού, και συσχετίζεται με την εμφάνιση καθ' έξιν εκτρώσεων
και αποκόλλησης του πλακούντα. Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει ενοχοποιηθεί και για
άλλες επιπλοκές όπως προεκλαμψία, εμβρυϊκό θάνατο και επιβράδυνση της ενδομήτριας
ανάπτυξης.
Υπερομοκυστεϊναιμία
και ελλείμματα νωτιαίου σωλήνα
Η υπερομοκυστεϊναιμία και τα ελλείμματα του νωτιαίου σωλήνα (NTD) συσχετίζονται
μέσω της ανεπαρκούς λειτουργίας της MS και της MFTHR, που καταλήγουν σε άθροιση
της ομοκυστεΐνης. Δεν είναι η επίδραση της ομοκυστεΐνης που προκαλεί αυτές τις
βλάβες, αλλά η ελαττωμένη μεθυλίωση της μεθειονίνης και η έλλειψη σε μεθυλομάδες
που είναι απαραίτητες για τη δημιουργία της μυελίνης.(10) Η ένδεια σε φυλλικό
οξύ ή η ελαττωμένη πρόσληψη σε περιπτώσεις με αυξημένες ανάγκες (θερμοευαίσθητη
ΜΤΗFR) είναι υπεύθυνη για τα ελλείμματα του νωτιαίου σωλήνα, αλλά και την αύξηση
της ομοκυστεΐνης. Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει σχετισθεί και με την εμφάνιση συγγενών
ανωμαλιών του προσώπου και του στόματος. Η χορήγηση φυλλικού οξέος σε δόση 500μg
4 εβδομάδες πριν τη σύλληψη ή και τις πρώτες εβδομάδες της εγκυμοσύνης βρέθηκε
ότι ελαττώνει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης κατά 22%.(11)
Η συχνότητα του γονιδίου C677T της ΜΤHFR σε συνδυασμό με τις διαιτητικές συνήθειες
ενός πληθυσμού προκαλούν την ποικιλία εμφάνισης των NTD σε διάφορους πληθυσμούς.
Σε ολλανδικές εργασίες οι ομόζυγοι φορείς του C677T πολυμορφισμού της MTHFR
έχουν 10-16% κίνδυνο για NTD σε σχέση με 5% των μαρτύρων.(12) Αργότερα ανακαλύφθηκε
και δεύτερος πολυμορφισμός, ο A1298C, με παρόμοιο κίνδυνο για ΝΤD σε περίπτωση
ομοζυγωτίας.
Υπερομοκυστεϊναιμία
και προεκλαμψία
Οι Dekker και συν. το 1995 διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες με ιστορικό βαριάς προεκλαμψίας
είχαν 7 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν υπερομοκυστεϊναιμία, και σε
μια άλλη εργασία τους ότι η συχνότητα υπερομοκυστεϊναιμίας ήταν 19,0% σε γυναίκες
με προεκλαμψία έναντι 4,5% σε φυσιολογική ομάδα μαρτύρων.(13) Και άλλoι ερευνητές,(2)
αλλά όχι όλοι, που σύγκριναν ομάδες ασθενών με μάρτυρες βρήκαν αυξημένη συχνότητα
υπερομοκυστεϊναιμίας αλλά και αυξημένη συχνότητα της μετάλλαξης C677T της MTHFR
σε γυναίκες με προεκλαμψία, οδηγούμενοι στο συμπέρασμα ότι πιθανόν και αυτή
να αποτελεί γενετικό παράγοντα εμφάνισης της προεκλαμψίας.
Σε μελέτες με μεγάλους αριθμούς ασθενών στους οποίους μελετήθηκαν τα επίπεδα
της ομοκυστεΐνης στο δεύτερο τρίμηνο προοπτικά ή αναδρομικά βρέθηκε ότι ο σχετικός
κίνδυνος για προεκλαμψία σε γυναίκες με υπερομοκυστεϊναιμία κυμαινόταν από 1,32%
έως 3,2%, ενώ σε πρωτοτόκες έφτανε το 9,7% και σε παχύσαρκες το 6,9%.(2) Σίγουρα
η επιλογή των ασθενών (βαριά, πρώιμη προεκλαμψία) σχετίζεται με τα διάφορα επίπεδα
κινδύνου εμφάνισης προεκλαμψίας σε υπερομοκυστεϊναιμία στη βιβλιογραφία.
Τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης τη 16η εβδομάδα δεν ήταν διαφορετικά ανάμεσα στις
έγκυες που είχαν φυσιολογική έκβαση και σε αυτές που εμφάνισαν προεκλαμψία σε
μια προοπτική μελέτη 1049 εγκύων. Είναι άγνωστο αν πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα
της ομοκυστεΐνης σε όλες τις γυναίκες με ιστορικό βαριάς προεκλαμψίας σε προηγούμενη
εγκυμοσύνη.(4)
Αναδρομικές μελέτες γυναικών με αγγειοπάθεια και αυξημένη ομοκυστεΐνη έδειξαν
ότι αυτές εμφάνισαν 7 φορές συχνότερα προεκλαμψία στις εγκυμοσύνες τους σε σχέση
με αυτές που είχαν φυσιολογική ομοκυστεΐνη.(5) Η ομοκυστεΐνη δεν φαίνεται να
ενεργοποιεί το ενδοθήλιο, γιατί δεν βρέθηκε σχέση ανάμεσα στη φιμπρονεκτίνη
και στην ομοκυστεΐνη κατά την προεκλαμψία.(14)
Η χορήγηση φυλλικού οξέος και βιταμινών δοκιμάστηκε σε γυναίκες με ιστορικό
βαριάς πρώιμης προεκλαμψίας και έδειξε ότι ελαττώνουν τη συχνότητα και τη βαρύτητά
της στην επόμενη εγκυμοσύνη, αλλά επειδή οι μελέτες ήταν μικρές και όχι τυχαιοποιημένες,(15)
βρίσκονται σε εξέλιξη άλλες μεγαλύτερες.
Προς το παρόν δεν έχει συνδυασθεί κάποιος συγκεκριμένος γονότυπος με βαρύτερες
ή πρώιμες μορφές της νόσου. Έτσι η ομοζυγωτία στον C677T είχε σχετικό κίνδυνο
προεκλαμψίας 2,6% (95% CI 1.4-5.1) και υπερομοκυστεϊναιμίας 20,9% (95% CI 3.6-121.6).(16)
Υπερομοκυστεϊναιμία
και κατά συνήθεια εκτρώσεις
Η ομοκυστεΐνη σε υψηλά επίπεδα έχει αποδειχτεί εμβρυοτοξική σε πειραματόζωα
μέσω της καταστροφής του αγγειακού δικτύου του φθαρτού και των λαχνών. Οι Steegers-Τheunissen
και συν. βρήκαν ότι την 8-12η εβδομάδα στην εξωεμβρυϊκή κοιλότητα και στο αμνιακό
υγρό υπάρχουν υψηλά επίπεδα μεθειονίνης και χαμηλά ομοκυστεΐνης σε σχέση με
τη μητέρα, γεγονός που υποδεικνύει ότι η άθροιση ομοκυστεΐνης μπορεί να είναι
τοξική.(12) Oι αυξημένες αποβολές στο πρώτο τρίμηνο δεν συνδέονται με την αγγειοπάθεια,
αλλά με την ανεπάρκεια μεθυλομάδων και την ελαττωματική σύνθεση του DNA.(17)
Οι Wouters και συν. πρώτοι παρατήρησαν την αυξημένη συχνότητα της υπερομοκυστεϊναιμίας
στο 14% των περιπτώσεων με καθ' έξιν εκτρώσεις χωρίς προηγούμενη φυσιολογική
εγκυμοσύνη και στο 33% αυτών με ιστορικό φυσιολογικής εγκυμοσύνης.(18)
Σε μια άλλη εργασία σε 100 ασθενείς με καθ' έξιν εκτρώσεις βρέθηκε ότι στο 12%
υπήρχε ομοκυστεϊναιμία, στο 20% η μετάλλαξη C677T της ΜFTHR και στο 15% χαμηλά
επίπεδα φυλλικού οξέος. Η χορήγηση υψηλών δόσεων (15mg) φυλλικού οξέος και βιταμίνης
Β6 (750μg) σε μια σειρά 28 ασθενών με καθ' έξιν εκτρώσεις βελτίωσε τα επίπεδα
της ομοκυστεΐνης και οι 17 εγκυμοσύνες που ακολούθησαν είχαν καλή έκβαση. Σε
μια μετα-ανάλυση η παρουσία ομοκυστεΐνης με ή χωρίς φόρτιση με μεθειονίνη φάνηκε
να αυξάνει τον κίνδυνο υπερομοκυστεϊναιμίας κατά 4,2% και 2,7% αντιστοίχως.(19)
Σε μία μελέτη που αναζητήθηκαν γονότυποι της MTHFR σε εμβρυϊκούς ιστούς και
σε νεογνά βρέθηκε ότι στους εμβρυικούς ιστούς υπήρχαν όλοι οι συνδυασμοί γονότυπων,
αλλά στους νεογνικούς δεν υπήρχαν συνδυασμοί με 3 ή περισσότερα μεταλλαγμένα
αλλήλια. Αυτό αναδεικνύει ότι τα έμβρυα με πολλές μεταλλάξεις μπορεί να αποβάλλονται.(20)
Τελικά φαίνεται πως υπάρχει σχέση ανάμεσα στις διαταραχές του μεταβολισμού της
ομοκυστεΐνης και στις καθ' έξιν εκτρώσεις, αλλά δεν έχει διευκρινισθεί αν η
χορήγηση βιταμινών πριν από τη σύλληψη τις προλαμβάνει.
Υπερομοκυστεϊναιμία
και αποκόλληση του πλακούντα
Η βιοψία του πλακούντα σε περιπτώσεις με αποκόλληση δείχνουν αγγειοπάθεια συμβατή
με στένωση, νέκρωση, θρόμβωση και αθήρωση των σπειροειδών αρτηριών. H επίδραση
της ομοκυστεΐνης στα αγγεία επιτελείται στερώντας τους τις μεθυλομάδες που είναι
απαραίτητες για τη σύνθεση του DΝΑ στα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται.(21)
Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει συνδυαστεί με την αποκόλληση του πλακούντα σε πολλές
μελέτες. Σε μια μετα-ανάλυση, η έλλειψη φυλλικού οξέος βρέθηκε να αυξάνει τη
συχνότητα αποκόλλησης κατά 25,9% (95% CI 0.9-736.3) και η υπερομοκυστεϊναιμία
κατά 5,3% (95% CI 1.8-15.9).(16) Η παρουσία του πολυμορφισμού C677T της MTHFR
αυξάνει το κίνδυνο αγγειοπάθειας του πλακούντα κατά 2,45% (95% CI 1.00-6.02).
Σε περιπτώσεις με αγγειοπάθεια του πλακούντα ελευθερώνονται στο αίμα πρωτεΐνες
από το ενδοθήλιο, όπως ο παράγοντας von Willebrand (vWF), ο ενεργοποιητής του
πλασμινογόνου των ιστών tPA (tissue plasma activator), ο ανασταλτής αυτού του
ενεργοποιητή, ο PAI-1 (plasma activator inhibitor-1), η φιμπρονεκτίνη και η
θρομβομοντουλίνη, που αποτελούν δείκτες της δυσλειτουργίας του. Σε γυναίκες
με υπερομοκυστεϊναιμία έχει βρεθεί διαταραγμένη η σχέση tPA/ PAI-1 και αυξημένος
ο vWF, ενώ σε γυναίκες με ιστορικό αποκόλλησης βρέθηκε αυξημένος ο vWF και η
θρομβομοντουλίνη. Η τελευταία είχε σταθερή συσχέτιση με τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης.
Η χορήγηση αντιοξειδωτικών βιταμινών (φυλλικό, πυριδοξίνη και υδροκοβολαμίνη)
ελάττωσε τον λόγο tPA/ PAI-1, αλλά δεν επηρέασε τον vWF, ενώ η χορήγηση μόνο
φυλλικού ελάττωσε τα επίπεδα του vWF. Ο συνδυασμός υπερομοκυστεϊναιμίας και
θρομβοφιλίας αυξάνει τον κίνδυνο για αποκόλληση του πλακούντα 3,4 φορές.(21)
Τελικά η αγγειοπάθεια από υπερομοκυστεϊναιμία θεωρητικώς τουλάχιστον μπορεί
να ενέχεται στην αποκόλληση του πλακούντα και ίσως είναι σκόπιμο οι περιπτώσεις
με αποκόλληση να ελέγχονται για θρομβοφιλία και υπερομοκυστεϊναιμία και να λαμβάνουν
αντιοξειδωτική αγωγή με βιταμίνες.
Άλλες επιπτώσεις της υπερομοκυστεϊναιμίας
στην κύηση
Η υπερομοκυστεϊναιμία μπορεί να σχετίζεται με την αυξημένη συχνότητα ενδομήτριου
θανάτου με διάφορους μηχανισμούς, όπως οι συγγενείς ανωμαλίες και η προεκλαμψία,
αλλά η σημασία της ως ανεξάρτητος παράγων αμφισβητείται. Σε μια μικρή σειρά
βρέθηκε πως συνυπάρχει σε συχνότητα 11%, ενώ σε μια άλλη δεν εμφανίστηκε συχνότερα
από τον υπόλοιπο πληθυσμό.(4) Αντιφατικά είναι και τα ευρήματα για τη σημασία
της στην επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης (ΕΕΑ). Σε μία σειρά βρέθηκε να
υπάρχει υπερομοκυστεϊναιμία σε ποσοστό 38% και σε μία άλλη, στην οποία έγινε
έλεγχος μετά από φόρτιση με μεθειονίνη, στο 19,2% των γυναικών με ιστορικό ΕΕΑ.
Αντιθέτως, σε αναδρομική εξέταση της έκβασης της εγκυμοσύνης σε γυναίκες φορείς
της μετάλλαξης CBS δεν βρέθηκαν χαμηλότερα βάρη γέννησης στα νεογνά.(5)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΤΗΣ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑΣ
Η θεραπεία με τις βιταμίνες Β6, Β12, φυλλικό οξύ ξεχωριστά ή και σε συνδυασμό
έχει δοκιμαστεί σε μικρές σειρές ασθενών με στεφανιαία νόσο και μαιευτικές επιπλοκές
και έχει βρεθεί πως μειώνει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης, αλλά και τα συμβάματα
κατά 30-50% σε αυτές τις ομάδες.(3) Οι δόσεις ποικίλλουν, όπως φαίνεται στον
πίνακα 1.
Σε άλλες εργασίες έχουν χορηγηθεί η βιταμίνη C και η Ε ως αντιοξειδωτικοί παράγοντες.
Ερωτηματικό αποτελεί η προσθήκη ασπιρίνης ή ηπαρίνης σε αυτά τα σχήματα, αν
και μπορούμε να υποθέσουμε πως η ομαλοποίηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης πρέπει
να είναι αρκετή, για να επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα (4).
Από τα αναφερθέντα βλέπουμε ότι, αν και δεν υπάρχει ομοφωνία, είναι λογικό να
διερευνούμε τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης σε περιπτώσεις με ιστορικό ΝΤD, προεκλαμψίας,
και καθ' έξιν εκτρώσεων, ίσως και σε περιπτώσεις με αποκόλληση του πλακούντα
και ενδομήτριο θάνατο. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα των αποτελεσμάτων από τη
χορήγηση βιταμινών σε αυτές τις καταστάσεις.
Summary
Papanikolaou A, Makedos A, Makedos G.
Τhe role of homocysteine in pregnancy.
Hellen Obstet Gynecol 17(1): 37-42,2005
Homocysteine is an aminoacid
that is a byproduct of methionine's metabolism. The elevated levels of homocysteine
in the blood (hyperhomocysteinemia) are a serious risk factor of cardiovascular
disease, which seems to, recently, to have similar importance to hypercholisterinemia.
The conclusion that women with congenital hyperhomocysteinemia reveal more often
complications during pregnancy lead to the surveillance of the relationship
between homocysteine and complications relevant to vascular defects of the placenta
like abruption, preeclampsia, recurrent abortions, fetal mortality and intrauterine
growth restriction (IUGR). Hyperhomocysteinemia also seems to be related with
neural tube defects (NTD) due to the lack of folic acid.
In the present paper homocysteine metabolic pathways are presented and the current
knowledge on the role of hyperomocysteinemia in pregnancy is summarized.
Key words:
Homocysteine, hyperhomocysteinemia, pregnancy, folic acid.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Langman LJ, Cole DEC.
Homocysteine: cholesterol of the 90s? Clinica Chimica Acta 1999; 286:63-80.
2. Dekker AG, Morris NH. Medical conditions asso-ciated with hypertensive disorders
of pregnancy. In Hypertensive disorders in women, edited by Sibai BM, WB Saunders
Company, Philadelphia 2001:85.
3. Bolander - Gouaille C (ed). Focus on Homocysteine and the Vitamins Involved
on its Metabolism. 2nd edition:Springer Verlag France, 2002:20.
4. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomo-cysteinemia and pregnancy -
review of our present understanding and therapeutic implications. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2000; 93(2):157-165.
5. Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Practice & Res Clin Obstet
Gynecol 2003; 17(3): 459-469.
6. van der Put NM, Eskes TK, Blom HJ. Is the common 677CT mutation in the methylenete-trahydrofolate
reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis. Quarterly
Journal of Medicine 1997; 90:111-115.
7. McCully KS. Vascular pathology of homocy-steinemia: implications for the
pathogenesis of arteriosclerosis. American Journal of Pathology 1969; 56:111-128.
8. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment
of plasma homocy-steine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits
of increasing folic acid intakes. Journal of the American Medical Association
1995; 274:1049-1057.
9. Wilcken DE, Wilcken B. The pathogenesis of coro-nary artery disease. A possible
role for methionine metabolism. Journal of Clinical Investigation 1976; 57:1079-1082.
10. Kruman II, Culmsee C, Chan SL, Kruman Y, Guo Z, Penix L, et al. Homocysteine
elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity
to excitotoxicity. J Neurosci 2000; 20:6920-6926.
11. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occur-rence of neural-tube
defects by periconceptional vitamin supplementation. New England Journal of
Medicine 1992; 327:1832-1835 see comment.
12. van der Put NM, Steegers-Theunissen RP, Frosst P, et al. Mutated methylenetetrahydrofolate
reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet 1995; 346:1070-1071.
13. Dekker G, de Vries J, Doelitzsch P. Underlying disorders associated with
severe early-onset pre-eclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology
1995; 173:1042-1048.
14. Powers RW, Evans RW, Ness RB, et al. Homo-cysteine and cellular fibronectin
are increased in preeclampsia, not transient hypertension of pregnancy. Hypertension
in Pregnancy 2001; 20:69-77.
15. Leeda M, Riyazi N, de Vries JI, et al. Effects of folic acid and vitamin
B6 supplementation on women with hyperhomocysteinemia and a history of preeclampsia
or fetal growth restriction. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1998;
179:135-139.
16. Ray JG, Laskin CA. Folic acid and homocyst(e)ine metabolic defects and the
risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregna-ncy loss:
a systematic review. Placenta 1999; 20:519-529.
17. Huang R-RS, Huang S-M, Lin B-S, Wei J-S, Liu T-Z. Homocysteine thiolactone
induces apoptotic DNA damage mediated by increased intracellular hydrogen peroxide
and caspase 3 activation in HL-60 cells. Life Sci 2001; 68:2799-2811.
18. Wouters MGAJ, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Thomas CMG, Borm GF, et
al. Hyperho-mocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent
early pregnancy loss. Fert Steril 1993; 60:820-825.
19. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA. Hyperhomocy-steinemia and recurrent early
pregnancy loss: a meta-analysis. Fertility and Sterility 2000; 74:1196-1199.
20. Isotalo P, Wells G, Donnelly J. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate
reductase genetic poly-morphisms: an examination of C677T and A1298C mutations.
American Journal of Human Genetics 2000; 67:986-990.
21. Goddijn-Wessel TAW, Wouters MGAJ, vd Molen EF, Spuijbroek MDEH, Steegers-Theunissen
RPM, Blom HJ, et al. Hyperhomocystinemia: a risk factor for placental abruption
or infarction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 66:23-29.
