Tα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ομφάλιο
λώρο εγκύων καπνιστριών γυναικών
Χ. Γιαννούλης
Β. Παπαμελετίου
Ε. Σεβαστοπούλου
Α. Αγγελίδου
Ι. Καλαχάνης*
Β' Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης
Αλληλογραφία: Χ. Γιαννούλης Κων/πόλεως 49 Τ.Κ. 54642 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310822509
Κατατέθηκε: 18/2/2003, Εγκρίθηκε: 17/3/2003
*Απεβίωσε
Περίληψη
Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ομφάλιο λώρο 85 νεογνών. Σε 42 από τις 85 περιπτώσεις οι μητέρες ήταν καπνίστριες κατά τη διάρκεια της κύησης. Από τις μετρήσεις προέκυψαν υψηλότερες τιμές ερυθροποιητίνης στο πλάσμα του ομφαλίου λώρου των νεογνών που προέρχονταν από καπνίστριες μητέρες (78,3mIU/ml και 36,4mIU/ml αντίστοιχα). Ανάλογες ήταν οι διαπιστώσεις αναφορικά με το βάρος γέννησης και την εμβρυϊκή δυσφορία στα νεογνά των δύο ομάδων μελέτης.
Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψε ότι το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της κύησης συνδυάζεται με υψηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης στον ομφάλιο λώρο, με χαμηλό βάρος γέννησης και με αυξημένη εμβρυϊκή δυσφορία.
Όροι ευρετηρίου: Ερυθροποιητίνη, κύηση, προεκλαμψία.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η ερυθροποιητίνη είναι ένας παράγοντας αύξησης του ρυθμού ερυθροποίησης σε καταστάσεις αναιμίας. Σχηματίζεται κατόπιν επιδράσεως μιας ουσίας που εκκρίνεται από τους νεφρούς στις σφαιρίνες του πλάσματος. Τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ομφάλιο λώρο έχουν αποτελέσει αντικείμενο μελέτης ως δείκτης εμβρυϊκής δυσφορίας.(1) Η εμβρυϊκή υποξία παραμένει μέχρι σήμερα ο μόνος γνωστός διεγερτικός παράγοντας της παραγωγής της ερυθροποιητίνης.(2) Υψηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης έχουν καταμετρηθεί σε παθολογικές καταστάσεις εγκυμοσύνης, όπως είναι το σύνδρομο ενδομήτριας βραδύτητας της ανάπτυξης, ο σακχαρώδης διαβήτης, το κεχρωσμένο αμνιακό υγρό, η προεκλαμψία, τα αυτοάνοσα νοσήματα και οι χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις.(3) Όλες αυτές οι επιπλεγμένες κυήσεις έχουν χαρακτηριστικό γνώρισμα την εμβρυϊκή υποξία, η οποία συνδυάζεται με υψηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης στο πλάσμα του ομφαλίου λώρου. Αυτό σημαίνει ότι η υψηλή ερυθροποιητίνη αποτελεί έναν γενικό δείκτη εμβρυϊκής δυσφορίας, χωρίς όμως τη δυνατότητα καθορισμού του αρχικού αιτίου της εμβρυϊκής δυσφορίας, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν πολλοί γενεσιουργοί παράγοντες.(4,5)
Έχουν γίνει αρκετές μελέτες σε έγκυες καπνίστριες χωρίς άλλα προβλήματα στην κύησή τους, για να διαπιστωθεί αν το κάπνισμα προκαλεί από μόνο του την αύξηση της ερυθροποιητίνης και την εμβρυϊκή υποξία στα νεογνά. Oι περισσότεροι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στο κάπνισμα, στην εμβρυϊκή υποξία και στο βάρος γέννησης των νεογνών.(6,7) Σε αρκετές μελέτες αναφέρεται ότι η βαρύτητα της χρόνιας εμβρυϊκής υποξίας ευρίσκεται σε απόλυτη σχέση με τον ημερήσιο ρυθμό καπνίσματος των εγκύων, καθώς και σε έγκυες που ήταν καπνίστριες για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν την εγκυμοσύνη.(8)
Υπάρχει προβληματισμός αναφορικά με το σύνδρομο ενδομήτριας βραδύτητας της ανάπτυξης των εμβρύων σε καπνίστριες μητέρες. Oι περισσότεροι ερευνητές θεωρούν ότι το κάπνισμα δεν ευθύνεται πάντα για την εγκατάσταση του συνδρόμου, απλά επιβαρύνει την υπάρχουσα κατάσταση. Κάποιοι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι η νικοτίνη και τα παράγωγα της πίσσας προκαλούν σημαντικές βλάβες στον πλακούντα και τις περισσότερες φορές αποτελούν τη μοναδική αιτία πρόκλησης του συνδρόμου.(9,10)
ΥΛΙΚO ΚΑΙ ΜΕΘOΔOΙ
Μελετήθηκαν δύο ομάδες εγκύων γυναικών με ηλικία εγκυμοσύνης 32-38 εβδομάδων. Την ομάδα Α αποτέλεσαν 43 μη καπνίστριες και την ομάδα Β 42 καπνίστριες έγκυες γυναίκες. Oι έγκυες της ομάδας Β έκαναν χρήση περισσότερων από 15 τσιγάρα ημερησίως στη διάρκεια της κύησης και για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 5 ετών πριν την κυοφορία. Oι γυναίκες της ομάδας Α δεν έκαναν ποτέ χρήση καπνού.
Από την έρευνα αποκλείστηκαν έγκυες με προεκλαμψία, με ιδιοπαθή υπέρταση, με σακχαρώδη διαβήτη, με καρδιακή και αναπνευστική ανεπάρκεια, με χρόνιες πνευμονοπάθειες και με αυτοάνοσα νοσήματα.
Η παρακολούθηση των εγκύων και οι τοκετοί πραγματοποιήθηκαν στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης. Σε όλες τις έγκυες πραγματοποιήθηκε πλήρης κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος και μετρήθηκαν τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ομφάλιο λώρο πριν την υστεροτοκία. Συγκεκριμένα, μετά την έξοδο του νεογνού απομονώθηκε με δύο μικρά clips από κάθε επίτοκο ένα τμήμα του ομφαλίου λώρου, μήκους περίπου 5cm. Αυτά τα ιστοτεμάχια με το περιεχόμενό τους τοποθετήθηκαν σε φιαλίδια με ηπαρίνη και εστάλησαν άμεσα στο εργαστήριο. Μετά τη φυγοκέντρηση του δείγματος προσδιορίστηκαν στο πλάσμα τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης με μονοκλωνικά αντισώματα (Elisa Quantikine IVD Kit).
Σε όλες τις έγκυες έγινε υπερηχογράφημα ΙΙ επιπέδου και εφαρμογή Doppler στα ομφαλικά και τα μητριαία αγγεία. Παράλληλα, εκτιμήθηκε με την καρδιοτοκογραφία ο δείκτης εμβρυϊκής δυσφορίας και καταγράφηκε το βάρος γέννησης και το Apgar score των νεογνών.
ΑΠOΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Όπως προέκυψε από την ανάλυση των αποτελεσμάτων, διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα της ερυθροποιητίνης μεταξύ των καπνιστριών και των μη καπνιστριών εγκύων. Συγκεκριμένα, στη ομάδα των 43 μη καπνιστριών εγκύων τα επίπεδα της ουσίας στο πλάσμα του ομφαλίου λώρου ήταν κατά μέσο όρο 36,4mIU/ml, σε αντίθεση με την ομάδα των 42 καπνιστριών που βρέθηκαν κατά μέσο όρο 78,3mIU/ml ορού. Σημαντικές ήταν οι διαφορές και στο Apgar score και στο μέσο όρο του βάρους γέννησης των νεογνών μεταξύ των δύο ομάδων των εγκύων (πίνακας 1).
Στην ομάδα των καπνιστριών εγκύων διαπιστώθηκαν υψηλότερα ποσοστά εμβρυϊκής δυσφορίας, χαμηλού βιοφυσικού προφίλ και αυξημένες αντιστάσεις στην αιματική ροή των ομφαλικών και των μητριαίων αγγείων, όπως αναδείχθηκε με τη συσκευή Doppler, σε σύγκριση με την ομάδα των μη καπνιστριών εγκύων (πίνακας 2).
O τρόπος διεξαγωγής των τοκετών και η νοσηρότητα των εμβρύων παρουσίασαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Συγκεκριμένα, στην ομάδα των καπνιστριών εγκύων, λόγω των παθολογικών ευρημάτων από τα έμβρυα, οι περισσότεροι τοκετοί έγιναν με καισαρική τομή (ποσοστό 90,5%), ενώ το αντίστοιχο ποσοστό των καισαρικών τομών στις μη καπνίστριες έγκυες ήταν 25,5%. Σημαντικός ήταν, επίσης, ο αριθμός των πρόωρων νεογνών και οι περιπτώσεις αναπνευστικής δυσχέρειας αυτής της ομάδας εγκύων, σε σχέση με τις μη καπνίστριες έγκυες (πίνακας 3).
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Από πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί η σχέση της ερυθροποιητίνης και της εμβρυϊκής υποξίας. Το κάπνισμα αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα εμβρυϊκής υποξίας και διεγείρει άμεσα την αύξηση της ερυθροποιητίνης. Έχει τεκμηριωθεί από πολλούς ερευνητές ότι η αύξηση της ερυθροποιητίνης βρίσκεται σε απόλυτη συνάρτηση με τον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται ημερησίως, ανεξάρτητα από το χρονικό διάστημα που η γυναίκα είναι συστηματική καπνίστρια.(11)
Το μικρό βάρος γέννησης των νεογνών είναι χαρακτηριστικό των καπνιστριών εγκύων. Στη μελέτη μας διαπιστώθηκε σημαντικός αριθμός νεογνών με χαμηλό βάρος, αλλά σε ένα μικρό ποσοστό πιθανόν να επρόκειτο για ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης άλλης αιτιολογίας. Είναι πολύ δύσκολο να διακριθεί αυτός ο μικρός αριθμός των λιποβαρών νεογνών σε καπνίστριες έγκυες που δεν σχετίζεται με το κάπνισμα.(12) Μερικοί συγγραφείς υποστηρίζουν ότι η σωστή ημερομηνία τοκετού και η υπερηχογραφική παρακολούθηση των εμβρύων μπορούν να διαχωρίσουν τα έμβρυα με άλλης αιτιολογίας υπολειπόμενη ανάπτυξη, από αυτά που υφίστανται αναστολή της ανάπτυξης λόγω του καπνίσματος.(13) Στις περισσότερες όμως βιβλιογραφικές αναφορές τονίζεται ότι, εάν δεν συντρέχουν άλλοι λόγοι παρά μόνο το κάπνισμα της εγκύου, το υπολειπόμενο βάρος των νεογνών πρέπει να αποδοθεί στο κάπνισμα. Ως επιχείρημα προβάλλουν το γεγονός ότι οι ιστολογικές βλάβες του πλακούντα έχουν την ίδια περίπου εικόνα με την τοξιναιμία, την υπερτασική νόσο και τις κολλαγονώσεις, καταστάσεις που οδηγούν σε χαμηλό βάρος γέννησης.(14)
O αυξημένος αριθμός καισαρικών τομών και η προωρότητα είναι φυσικές συνέπειες της παρατηρούμενης ενδομήτριας υποξίας και του υπολειπόμενου εμβρυϊκού βάρους. Σε πολλές μελέτες αναφέρεται ότι η εμβρυϊκή υποξία και η ένδειξη καισαρικής τομής επιβεβαιώνεται από τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στο πλάσμα του ομφαλίου λώρου. Σε όλες τις περιπτώσεις των καπνιστριών γυναικών που διαπιστώνεται εμβρυϊκή δυσφορία, η καισαρική τομή αποτελεί λύση εκλογής.(15)
Συμπερασματικά, η ερυθροποιητίνη ανιχνεύεται σε υψηλά επίπεδα στο πλάσμα του ομφαλίου λώρου των νεογνών καπνιστριών εγκύων. Τα υψηλά επίπεδα της ουσίας υποδηλώνουν σημαντική εμβρυϊκή υποξία και σχετίζονται άμεσα με τον ημερήσιο ρυθμό καπνίσματος.
Summary
Giannoulis Ch, Papameletiou V, Sevastopoulou E, Aggelidou A, Kalahanis I.
Umbilical cord plasma erythropoietin in smokers pregnant women.
Hellen Obstet Gynecol 15(2):125-128, 2003
Plasma erythropoietin levels were measured in umbilical cord plasma of 85 newborns. There were 42 mothers who smoked and 43 nonsmokers. When all pregnancies were included, mean cord plasma erythropoietin levels were significantly higher in the smokers (78,3mIU/ml) compared with the nonsmoking group (36,4mIU/ml). Regression analysis showed a significant positive correlation between the number of cigarettes smoked per day and cord plasma erythropoietin levels. Smoking was associated with a significantly elevated risk of fetal growth restriction and neonatal morbidity.
Key words: erythropoietin, pregnancy, preeclampsia.
ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Widness J, Teramo K, Cllemons G, et al. Temporal response of immunoreactive erythropoietin to acute hypoxemia in fetal sheep. Pediatr Res 1996; 20:15-19.
2. Kinataka T, Alonso J, Gilbert R, et al. Fetal response to long-term hypoxemia in sheep. Am J Physiol 1989; 256:1348-1354.
3. Maier R, Bohme K, Dudenhausen J. Cord blood erythropoietin in relation to different markers of fetal hypoxia. Obstet Gynecol 1998; 95:575-580.
4. Jazayeri A, Tsibris J, Hunt L, et al. Umbilical plasma erythropoietin correlations with blood gases and gestational age in appropriately grown infants. Am J Perinatol 1996; 13:227-230.
5. Mamopoulos M, Bili E, Tsantali C, et al. Erythropoietin umbilical cord serum levels during labor in women with preeclampsia, diabetes, and preterm labor. Am J Perinatol 1994; 11:427-429.
6. Lemery D, Santolaya J, Serre A. Serum erythropoietin in small for gestational age fetuses. Biol Neonate 1994; 65:89-93.
7. Cnattingius S, Forman M, Berendes H, et al. Effect of age, parity, and smoking on pregnancy outcome: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 1998; 174:16-21.
8. Backe B. Maternal smoking and age: effect on birth weight and risk for small-for-gestational age births. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998;84:172-76.
9. Fox S, Koepsell T, Daling J. Birth weight and smoking during pregnancy: effect modification by maternal age. Am J Epidemiol 1999; 145:1148-1155.
10. Nandi D, Nelson M. Maternal pregravid weight, age, and smoking status as risk factors for low birth weight births. Public Health Rep 1996; 115:658-662.
11. Salvensen D, Brundenll M, Nikolaides K. Effect of delivery on fetal erythropoietin and blood gases in pregnancies with maternal diabetes melitus. Fetal Diagn Ther 1995; 10:141-146.
12. Snijders R, Abbas A, Melby O, et al. Fetal plasma erythropoietin concentration in severe growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:615-619.
13. Ruth V, Fyhrquist F, Clemons. Cord plasma vasopressin, erythropoietin, and hypoxanthine as indices of asphyxia at birth. Pediatr Res 1998; 64:490-494.
14. Rickey S, Ramin S, Bawdon R, et al. Markers of acute and chronic asphyxia in infants with meconium-stained fluid. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1212-1215.
15. Moya F, Grannum P, Widness J, et al. Erythropoietin in human fetuses with immune hemolytic anemia and hydrops fetalis. Obstet Gynecol 1999; 94:353-358.
