Άτυπα λειομυώματα της μήτρας ή
λειομυώματα οριακού βαθμού κακοήθειας:
κλινική σημασία και αντιμετώπιση
Κ. Δραγούμης1
Ι. Βενιζέλος2
Θ. Μίκος1
Μ. Ζαφράκας1
Δ. Κελλαρτζής1
Ι. Μπόντης1
1 Α' Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ.
2 Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής, Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ.
Αλληλογραφία: Κ. Δραγούμης Α' Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ. Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ. Κωνσταντινουπόλεως 49 54642 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310-892114
Κατατέθηκε: 10/1/2003, Εγκρίθηκε: 18/2/2003
Περίληψη
Σκοπός: Η αξιολόγηση της κλινικής σημασίας και η αντιμετώπιση των άτυπων λειομυωμάτων της μήτρας ή λειομυωμάτων οριακού βαθμού κακοήθειας, με βάση την εμπειρία μας από μια μικρή σειρά ασθενών και τα σχετικά δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία.
Υλικό και Μέθοδοι: Μελετώνται αναδρομικά τέσσερις ασθενείς με λειομυώματα, που παρουσίαζαν είτε αυξημένο αριθμό πυρηνοκινησιών είτε κυτταρική ατυπία. Η αντιμετώπιση και η παρακολούθηση των ασθενών έγινε από την ΑΥ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική του Α.Π.Θ., κατά την περίοδο 1997-2001.
Αποτελέσματα: Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 31 και 75 ετών. Η μέγιστη διάμετρος του όγκου ήταν 4,0-17,0cm. Μακροσκοπικά και τα τέσσερα νεοπλάσματα είχαν την εμφάνιση του τυπικού λειομυώματος. Όλες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ολική υστερεκτομή λόγω λειομυωμάτων. Oι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μετεγχειρητικώς για χρονικό διάστημα 6-33 μηνών. Καμία από τις ασθενείς δεν ανέπτυξε τοπική υποτροπή ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.
Συζήτηση: O όρος «νεοπλάσματα από λείες μυϊκές ίνες αγνώστου βαθμού κακοήθειας», που χρησιμοποιήθηκε κυρίως στο παρελθόν, φαίνεται ότι δεν περιγράφει με ακρίβεια την κλινική συμπεριφορά των όγκων αυτών, αφού η κλινική τους πορεία φαίνεται ότι είναι καλοήθης. Η υστερεκτομή φαίνεται ότι αποτελεί επαρκή θεραπεία. Εάν έχει πραγματοποιηθεί μόνο λειομυωματεκτομή, δεν είναι απαραίτητο να ακολουθήσει και υστερεκτομή. Σε κάθε περίπτωση πάντως θα πρέπει να ακολουθήσει προσεκτική παρακολούθηση της ασθενούς.
Όροι ευρετηρίου: Λειομύωμα, άτυπο λειομύωμα, λειομύωμα οριακού βαθμού κακοήθειας, λειομυοσάρκωμα.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ανάμεσα στο λειομυοσάρκωμα, που αποτελεί κακοήθη νεοπλασία από τις λείες μυϊκές ίνες της μήτρας, και το τυπικό λειομύωμα, που αποτελεί την αντίστοιχη καλοήθη νεοπλασία, βρίσκεται μια κατηγορία όγκων στα όρια μεταξύ κακοήθειας και καλοήθειας. Oι όγκοι αυτοί δεν διαφέρουν μακροσκοπικά από τα τυπικά λειομυώματα της μήτρας, αλλά παρουσιάζουν κάποια ή κάποιες από τις παρακάτω διαφορές σε μικροσκοπικό επίπεδο: α) αριθμό πυρηνοκινησιών αυξημένο σε σύγκριση με τα λειομυώματα, αλλά μικρότερο σε σύγκριση με τα λειομυοσαρκώματα, β) κυτταρικές ατυπίες και γ) νεκρώσεις.
Oι όροι που έχουν κυρίως χρησιμοποιηθεί για την περιγραφή αυτών των όγκων είναι: «άτυπα λειομυώματα» ("atypical leiomyomas"), «λειομυώματα οριακής κακοήθειας» ("borderline leiomyomas") και «λειομυώματα αγνώστου βαθμού κακοήθειας» ("leiomyomas of unknown malignant potential"). Με βάση τα μικροσκοπικά και βιολογικά τους χαρακτηριστικά, στη διεθνή βιβλιογραφία έχει χρησιμοποιηθεί και μια ποικιλία άλλων, σε μεγάλο βαθμό αλληλοεπικαλυπτόμενων, όρων για την περιγραφή των επί μέρους μορφών τέτοιων όγκων, με πιο σημαντικούς τους όρους «αλλόκοτο» ("bizarre"), «συμπλαστικό» ("symplastic") «κυτταροβριθές» ("hypercellular"), «αγγειοβριθές» ("vascular") και «μεταστατικό επιθηλιοειδές» ("epithelioid metastasizing").(1-3)
Tα κρίσιμα ερωτήματα που εγείρονται από την ιστολογική διάγνωση ενός τέτοιου όγκου, ο οποίος μακροσκοπικά δεν διαφέρει από ένα τυπικό λειομύωμα, είναι: Ποια είναι η κλινική σημασία της διάγνωσης αυτής; Ποια είναι η σωστή αντιμετώπιση των ασθενών αυτών; Αρκεί η τοπική εκτομή του όγκου ή είναι απαραίτητη μία ευρύτερη επέμβαση; Απαιτείται μετεγχειρητική θεραπεία; Απαιτείται παρακολούθηση της ασθενούς και αν ναι για πόσο καιρό;
Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε με σκοπό την αξιολόγηση της κλινικής συμπεριφοράς των άτυπων λειομυωμάτων, με βάση την εμπειρία μας από τη μελέτη ασθενών που αντιμετωπίστηκαν και παρακολουθήθηκαν από την κλινική μας, αλλά και με βάση τα δημοσιευμένα στοιχεία της διεθνούς βιβλιογραφίας. Επιπρόσθετα, επειδή τα υπάρχοντα στοιχεία για αυτή την παθολογική οντότητα δεν είναι ευρύτερα γνωστά και συχνά υπάρχει σύγχυση σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση και την παρακολούθηση των ασθενών αυτών, κρίθηκε επιβεβλημένη η κλινική και βιβλιογραφική προσέγγιση του θέματος.
ΥΛΙΚO ΚΑΙ ΜΕΘOΔOΙ
Μελετήθηκαν αναδρομικά τα στοιχεία 4 ασθενών που υποβλήθηκαν σε υστερεκτομή λόγω λειομυωμάτων στην Α' Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης κατά την περίοδο 1997-2001. Και για τις 4 ασθενείς υπήρξε επαρκής μετεγχειρητική παρακολούθηση.
Τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για να περιληφθούν οι όγκοι στην κατηγορία των άτυπων λειομυωμάτων της μήτρας ή λειομυωμάτων οριακού βαθμού κακοήθειας ήταν: α) αριθμός πυρηνοκινησιών 5-9 ανά 10 οπτικά πεδία υψηλής μεγέθυνσης, χωρίς κυτταρική ατυπία ή νεκρώσεις, β) κυτταρικές ατυπίες, και γ) νεκρώσεις.
Όλες οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε τυπικό προεγχειρητικό έλεγο με γενική εξέταση αίματος, βιοχημικό έλεχο, έλεγχο του μηχανισμού πήξης, ακτινογραφία θώρακος, ηλεκτροκαρδιογράφημα, διακολπικό υπερηχογράφημα, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις είχε πραγματοποιηθεί και έλεγχος με αξονική τομογραφία. Καμία από τις ασθενείς δεν ελάμβανε οιστρογόνα ή προγεστερινοειδή. Kαι οι 4 ασθενείς υποβλήθηκαν σε κοιλιακή ολική υστερεκτομή μετά ή άνευ των εξαρτημάτων, αναλόγως της ηλικίας. Σε όλες τις περιπτώσεις ο όγκος ήταν περιγεγραμμένος και είχε αφαιρεθεί σε υγιή όρια. Μακροσκοπικά είχε την τυπική εικόνα του λειομυώματος. Κατά τη μετεγχειρητική παρακολούθηση η επανεξέταση έγινε με αιματολογικό, βιοχημικό έλεγχο, υπερηχογράφημα και ηλεκτρονική αξονική τoμογραφία.
ΑΠOΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Ανευρέθησαν συνολικά τέσσερις ασθενείς με άτυπα λειομυώματα της μήτρας ή λειομυώματα οριακού βαθμού κακοήθειας με επαρκή μετεγχειρητική παρακολούθηση. Μακροσκοπικά και τα τέσσερα νεοπλάσματα είχαν την εμφάνιση του τυπικού λειομυώματος.
Τα στοιχεία που αφορούν την ηλικία των ασθενών, το μέγεθος του όγκου, τον αριθμό των μιτώσεων, την παρουσία ή μη κυτταρικής ατυπίας και την παρουσία ή μη νεκρώσεων παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 1. Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν στα 31-75 έτη (μέση ηλικία 48 έτη). Το μέγεθος του όγκου ήταν 4,0-17,0cm. Στους δύο από τους τέσσερις όγκους ο αριθμός μιτώσεων ήταν 5-9 ανά 10 οπτικά πεδία υψηλής μεγέθυνσης, χωρίς κυτταρική ατυπία ή νεκρώσεις. Στους δύο άλλους όγκους ο αριθμός των μιτώσεων ήταν <5 ανά 10 οπτικά πεδία υψηλής μεγέθυνσης, αλλά υπήρχε κυτταρική ατυπία χωρίς νεκρώσεις.
Τα στοιχεία που αφορούν την ηλικία των ασθενών, τον τύπο της διενεργηθείσας χειρουργικής επέμβασης, τη μετεγχειρητική θεραπεία, το χρόνο και τα αποτελέσματα της μετεγχειρητικής παρακολούθησης παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 2. Τρεις ασθενείς υποβλήθηκαν σε κοιλιακή ολική υστερεκτομή μετά των εξαρτημάτων, ενώ σε μία ασθενή έγινε κοιλιακή ολική υστερεκτομή άνευ των εξαρτημάτων. Καμία από τις ασθενείς δεν υποβλήθηκε σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. O χρόνος της μετεγχειρητικής παρακολούθησης κυμάνθηκε μεταξύ 6 και 33 μηνών (μέσος όρος 23,5 μήνες). Κατά τη μετεγχειρητική παρακολούθηση καμία από τις ασθενείς δεν εμφάνισε τοπική υποτροπή ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Με την εργασία αυτή περιγράφουμε μια σχετικά σπάνια κλινική οντότητα, παρουσιάζοντας τέσσερις ασθενείς με άτυπα λειομυώματα. Oι όγκοι αυτοί είχαν τη μακροσκοπική εμφάνιση των τυπικών λειομυωμάτων. Oι 3 από τις 4 ασθενείς μας ήταν περι- ή μετεμμηνοπαυσιακές και η κλινική εμφάνιση ήταν συμβατή με αυτή του τυπικού λειομυώματος.
Σύμφωνα με παθολογοανατομικά κριτήρια,(4) τα λειομυώματα με μιτωτική δραστηριότητα 5-9 πυρηνοκινησίες ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία ταξινομούνται ως όγκοι από λείες μυικές ίνες αγνώστου βιολογικής συμπεριφοράς, ενώ τα λειομυώματα με μιτωτική δραστηριότητα 10 ή περισσοτέρων πυρηνοκινησιών ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία ταξινομούνται ως λειομυοσαρκώματα. Oι Dgani et al(5) παρουσίασαν μια σειρά 20 γυναικών με όγκους από λείες μυικές ίνες αγνώστου βιολογικής συμπεριφοράς, με μέσο χρόνο μετεγχειρητικής παρακολούθησης 6,8 έτη, με καλοήθη βιολογική συμπεριφορά. Και στη δική μας μελέτη, με μέσο χρόνο μετεγχειρητικής παρακολούθησης 23,5 μήνες, καμία από τις ασθενείς δεν παρουσίασε τοπική υποτροπή της νόσου μετά τη χειρουργική επέμβαση. Επιπλέον, σε 142 ασθενείς που παρουσιάζονται στη διεθνή βιβλιογραφία ως πάσχουσες από όγκους από λείες μυικές ίνες αγνώστου βιολογικής συμπεριφοράς, δεν αναφέρεται κανένα επεισόδιο τοπικής υποτροπής (συμπεριλαμβανομένων και 45 ινομυωματεκτομών).(6-8)
Η πιο πρόσφατη προσέγγιση στην ταξινόμηση των όγκων από λείες μυικές ίνες γίνεται από τους Bell, Kempson και Hendrickson(8) σε ένα αρθρο στο οποίο οι συγγραφείς αυτοί επιχειρούν να κατατάξουν τους όγκους από λείες μυικές ίνες στηριζόμενοι σε τρεις μεταβλητές:
1. Τον αριθμό των πυρηνοκινησιών ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία
2. Το βαθμό της κυτταρικής ατυπίας
3. Την παρουσία (ή την απουσία) συρρέουσας κυτταρικής νέκρωσης
Σύμφωνα με τους Bell, Kempson και Hendrickson, οι όγκοι από λείες μυικές ίνες με περισσότερες από 5 και λιγότερες από 20 πυρηνοκινησίες ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία, χωρίς ατυπία (ή μόνον ήπια ατυπία) και χωρίς την παρουσία περιοχών με συρρέουσες κυτταρικές νεκρώσεις χαρακτηρίζονται ως λειομυώματα με αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα. Το ίδιο ισχύει και για τα λειομυώματα με περισσότερες από 20 πυρηνοκινησίες ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία, όμως σε αυτή την ομάδα ασθενών η διεθνής εμπειρία είναι περιορισμένη, αφού και η ανακοίνωση αντίστοιχων περιστατικών είναι περιορισμένη. Τα μιτωτικώς ενεργά λειομυώματα συμπεριφέρονται κατά καλοήθη τρόπο και για το λόγο αυτό ο Βell πρότεινε να χαρακτηριστούν ως λειομυώματα, ανεξάρτητα από τη μιτωτική τους δραστηριότητα. Η άποψη αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι από τα 162 περιστατικά που περιγράφονται στη διεθνή βιβλιογραφία να πάσχουν από όγκους από λείες μυικές ίνες με αυξημένο αριθμό πυρηνοκινησιών και χωρίς την παρουσία ατυπίας ή συρρεουσών κυτταρικών νεκρώσεων, σε καμία ασθενή δεν υπήρξε τοπική υποτροπή στον περιγραφόμενο χρόνο μετεγχειρητικής παρακολούθησης.
Τα αίτια της αυξημένης μιτωτικής δραστηριότητας στα λειομυώματα δεν είναι γνωστά. Σε γενικές γραμμές, παράγοντες που ενδεχομένως να επηρεάζουν τον αριθμό των πυρηνοκινησιών σε ένα λειομύωμα είναι το ορμονικό προφίλ της ασθενούς (συγκεκριμένα η λήψη προγεστερινοειδών), καθώς και η θέση του λειομυώματος στη μήτρα. Δεν υπάρχουν αποδείξεις για το εάν η φάση του κύκλου στην οποία βρίσκεται η γυναίκα κατά τη στιγμή της αφαίρεσης της μήτρας ή του λειομυώματος, η ηλικία, ο αριθμός των κυήσεων ή το μέγεθος του λειομυώματος ασκεί κάποια επίδραση στον αριθμό των πυρηνοκινησιών που παρουσιάζει ένας όγκος από λείες μυικές ίνες.(9-12)
Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συμφωνούν με το συμπέρασμα προηγούμενων εργασιών(5-8) ότι τα μιτωτικώς ενεργά λειομυώματα όχι μόνο μοιάζουν μακροσκοπικά με τα τυπικά λειομυώματα, αλλά και συμπεριφέρονται κατά τρόπο καλοήθη. Για το λόγο αυτό, ο παλαιότερος όρος λειομυώματα αγνώστου βιολογικής συμπεριφοράς, που παλαιότερα χρησιμοποιούταν για την περιγραφή των λειομυωμάτων αυτών, μάλλον δεν είναι απόλυτα ακριβής. O αριθμός των πυρηνοκινησιών στα λειομυώματα της δικής μας μελέτης εμφάνιζε ποικιλία από 3-9 ανά 10 μεγάλα οπτικά πεδία και οι δύο από τις τέσσερις ασθενείς είχαν λειομυώματα με ατυπία. Όλες οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με κοιλιακή ολική υστερεκτομή μετά ή άνευ εξαίρεσης των εξαρτημάτων, με κριτήριο την ηλικία. Σύμφωνα με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας, η καλοήθης κλινική συμπεριφορά των μιτωτικά ενεργών λειομυωμάτων επιτρέπει την αντιμετώπισή τους ακόμη και με λειομυωματεκτομή. Η υστερεκτομή φαίνεται ότι αποτελεί επαρκή θεραπεία, ενώ, εάν έχει προηγηθεί λειομυωματεκτομή, δεν είναι απαραίτητο να ακολουθήσει η αφαίρεση της μήτρας, αλλά κρίνεται αναγκαία η παρακολούθηση των ασθενών.
Summary
Dragoumis K, Venizelos I, Mikos T, Zafrakas M, Kellartzis D, Bontis I.
Leiomyomas of bordeline malignancy.
Hellen Obstet Gynecol 15(2):137-140, 2003
Objective: Evaluation of the clinical significance and treatment of atypical uterine leiomyomas or uterine leiomyomas of unknown malignant potential, based on our experience in a small series of patients and relevant data from the literature.
Materials and Methods: Four patients with leiomyomas with an increased number of mitoses or cellular atypia were studied retrospectively. All patients were treated and followed-up at the 1st Department of Obstetrics and Gynaecology of the Aristotle University of Thessaloniki between 1997 and 2001.
Results: Patient age ranged between 31 and 75 years. The largest diameter of the tumour was between 4,0 and 17,0 cm. Macroscopically, all four neoplasms had the appearance of typical leiomyomas. All four patients underwent total hysterectomy, due to leiomyomas. Patients were followed-up postoperatively for 6-33 months. There were no cases with local recurrence or distant metastases.
Discussion: It seems that the term "smooth muscle neoplasms of unknown malignant potential", which was mostly used in the past, does not accurately describe the clinical behavior of these tumors, since their clinical course appears to be benign. Ηysterectomy appears to be sufficient; if only myomectomy has been performed, hysterectomy is not needed. In any case, however, a careful patient follow-up should follow.
Key words: Leiomyoma, atypical leiomyoma, leiomyoma of borderline malignancy, leiomyosarcoma.
ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Tartagni M, Di Gesu G, Nicastri PL, Loizzi P. Neoplastic association of leiomyoma,bizarre leiomyoma and leiomyosarcoma uteri. Eur J Gynaec Oncol 1994; 25(5):375-379.
2. Durman RJ, Norris HJ. Mesenchymal tumors of the uterus. Epithelioid smooth muscle tumors including leiomyoblastoma and clear cell leiomyoma. A clinical and pathological analysis of 26 cases. Cancer 1976; 37:1853.
3. Downes KA, Hart WR. Bizzare Leiomyomas of the uterus: A comprehensive pathologic study of 24 cases with long-term follow-up.
4. Zaloudek CJ, Norris HJ. Mesenchymal tumors of the uterus. In: Fenoglio C, Wolf M (eds). Progress in Surgical Pathology. New York, Masson Publishing, 1981; 3:1-35.
5. Dgani R, Piura B, Ben-Baruch G, Open M, Glezerman M, Nass D, et al. Clinical-pathological study of uterine leiomyomas with high mitotic activity. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77:74-77.
6. Prayson RA, Hart WR. Mitotically active leiomyomas of the uterus. Am J Clin Pathol 1992; 97:14-20.
7. OΥConnor D, Norris HJ. Mitotically active leiomyomas of the uterus. Hum Pathol 1990; 21:223-227.
8. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A clinicopathological study of 213 cases. Am J Surg Pathol 1994; 18:535-558.
9. Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Nanbu Y, Nonogaki H, Mori T. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. Am J Obstst Gynecol 1989; 160:637-641.
10. Tiltman AJ. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. Int J Gynecol Pathol 1985; 4:89-96.
11. Frankel T, Benjamin F. Rapid enlargement of a uterine leiomyoma after clomiphene therapy. J Obstet Gynaecol Br Commons 1973; 80:764.
12. John AH, Martin R. Growth of leiomyomata with estrogen-progesterone therapy. J Reprod Med 1971; 6:49-51.
