Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και κύηση


Π. Πετρόπουλος
Α. Μαμόπουλος
Β. Καραγιάννης
Β. Τσίμας
Ι. Τζαφέττας
Μ. Μαμόπουλος


Γ' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική, Α.Π.Θ.
Αλληλογραφία: Πέτρος Πετρόπουλος Γ' Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ. «ΙΠΠOΚΡΑΤΕΙO» Γ. Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Άλσους 13, Ωραιόκαστρο, 57013, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310697567, FAX: 2310698909 e-mail: pjv@med.auth.gr
Κατατέθηκε 14/1/2003, Εγκρίθηκε 10/2/2003


Περίληψη

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ) είναι μια επίκτητη αυτοάνοση νόσος ιδιαίτερου ενδιαφέροντος, με σημαντικότερα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια τις καθΥ έξιν αποβολές, τον ενδομήτριο θάνατο στο 2ο ή 3ο τρίμηνο της κύησης και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Προτού τεθεί η διάγνωση του πρωτοπαθούς ΑΦΣ, επιβάλλεται η προσεκτική διαφορική διάγνωση από παθολογικές καταστάσεις που μπορεί να έχουν παρόμοια εργαστηριακή εικόνα. Στο άρθρο αυτό παρουσιάζεται μία περίπτωση πρωτοπαθούς ΑΦΣ, που νοσηλεύτηκε με εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση του αριστερού σκέλους και πνευμονική εμβολή μετά από καισαρική τομή και διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής. Με αφορμή αυτό το περιστατικό παρουσιάζονται οι νεώτερες απόψεις σχετικά με την παθοφυσιολογία της νόσου, αλλά και τα κλινικά και εργαστηριακά διαγνωστικά κριτήρια. O υπερηχογραφικός έλεγχος της ανάπτυξης του εμβρύου και ο έλεγχος της αντίστασης ροής στην ομφαλική αρτηρία με τη Doppler ροομετρία αποτελούν την καλύτερη μέθοδο παρακολούθησης της εγκύου με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Η χρήση της ασπιρίνης με ή χωρίς τη χρήση ηπαρίνης φαίνονται προς το παρόν τα πιο αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα.

Όροι ευρετηρίου: Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, κύηση, ηπαρίνη, ασπιρίνη, φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή.


ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ) είναι μια επίκτητη νοσολογική οντότητα αυτοάνοσης αιτιολογίας, η οποία εντάσσεται στο ευρύτερο πλαίσιο των προθρομβωτικών θρομβοφιλικών καταστάσεων. Περιγράφηκε αρχικά σε ασθενείς που έπασχαν από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), αλλά τα ίδια κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά εντοπίστηκαν και σε ασθενείς που δεν πληρούσαν τα υπόλοιπα διαγνωστικά κριτήρια του ΣΕΛ. Έτσι, το ΑΦΣ χαρακτηρίζεται ως δευτεροπαθές ή πρωτοπαθές αντίστοιχα. Τα διαγνωστικά κριτήρια που ισχύουν σήμερα τέθηκαν το 1999 και είναι γνωστά ως κριτήρια του Sapporo.(1) Με βάση αυτά, προκειμένου να τεθεί η διάγνωση του πρωτοπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, πρέπει να υπάρχει τουλάχιστον ένα εργαστηριακό και ένα κλινικό κριτήριο, όπως αυτά φαίνονται στον πίνακα 1.
Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, δύο από τα τρία κλινικά κριτήρια αφορούν επιπλοκές που έχουν σχέση με την αναπαραγωγική ικανότητα της γυναίκας, για τις οποίες θα κληθεί να δώσει λύσεις ο μαιευτήρας ιατρός. Επομένως, επιβάλλεται να αναγνωρίζει αυτή τη νοσολογική οντότητα και να κατευθύνει ανάλογα την ασθενή.
Στο άρθρο αυτό γίνεται παρουσίαση μιας ασθενούς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με αφορμή αυτό το περιστατικό επιχειρείται μια ανασκόπηση των σύγχρονων απόψεων, όσον αφορά στη διάγνωση της νόσου, αλλά και στην πρόληψη και στην αντιμετώπισή της.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΣ
Πρόκειται για λεχωίδα ηλικίας 31 ετών, η οποία διακομίστηκε στην Γ' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική του Α.Π.Θ., την 8η μετεγχειρητική ημέρα μετά από καισαρική τομή, με οίδημα και άλγος στην αριστερή γαστροκνημία, άλγος στο αριστερό ημιθωράκιο, δύσπνοια και πυρετό. Κατά την εισαγωγή τέθηκε η διάγνωση της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης του αριστερού σκέλους και της πνευμονικής εμβολής. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα δεν έδειξε ιδιαίτερες αλλοιώσεις και τα αποτελέσματα από τις υπόλοιπες εργαστηριακές εξετάσεις ήταν αρνητικά. Η ψηφιακή ραδιοϊσοτοπική φλεβογραφία των κάτω άκρων ανέδειξε παθολογική απεικόνιση των φλεβικών αγγείων της αριστεράς κνήμης, με εστιακή κατακράτηση του ραδιοφαρμάκου (απόφραξη). Τα σπινθηρογραφήματα αιματώσεως και αερισμού των πνευμόνων παρουσίασαν απεικονιστικά ευρήματα πνευμονικής εμβολής άμφω, επιβεβαιώνοντας την αρχική διάγνωση. Η ασθενής τέθηκε σε αγωγή με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη- Clexane, 1,5mg/kg βάρους σώματος).
Στο ατομικό αναμνηστικό της ασθενούς αναφέρονται 3 επαναλαμβανόμενες αυτόματες εκτρώσεις, ενώ η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είχε τεθεί πριν την έναρξη της προαναφερθείσας κύησης. Για τον λόγο αυτό, καθΥ όλη τη διάρκεια της κύησης είχε τεθεί σε αγωγή με 80mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 5000iu δαλτεπαρίνη (Fragmin) και 10mg μεθυλπρεδνιζολόνη ημερησίως. Η παραπάνω αγωγή διακόπηκε ατυχώς αμέσως μετά την καισαρική τομή. Στην κλινική μας πραγματοποιήθηκε εργαστηριακός έλεγχος του θρομβοφιλικού προφίλ της ασθενούς και συγκρίθηκε με τον αντίστοιχο έλεγχο που είχε πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 2.
Η ασθενής νοσηλεύτηκε επί 8 ημέρες και μετά από βελτίωση των κλινικών εκδηλώσεων εξήλθε με οδηγίες να συνεχίσει την προαναφερθείσα αγωγή με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για 6 συνολικά εβδομάδες.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Το πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο παρουσιάζει ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον, αφού φαίνεται να εμπλέκεται στην παθογένεια των καθ' έξιν αποβολών και της προεκλαμψίας με πρώιμη έναρξη, που συνήθως έχει και τη χειρότερη έκβαση. Η συχνότητα ανίχνευσης αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων κατά τη διάρκεια της κύησης είναι σχετικά χαμηλή και κυμαίνεται στο 0-11%, με μέση τιμή περίπου στο 2%, ενώ σε ασθενείς που πάσχουν από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) ανιχνεύονται μέχρι και στο 37%(4) των περιπτώσεων.
Αν και τα χαρακτηριστικά του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου δεν διαφέρουν τόσο στην πρωτοπαθή όσο και στη δευτεροπαθή μορφή του, οι ασθενείς με πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο δεν πρέπει να χαρακτηρίζονται ως πάσχουσες από ΣΕΛ, αφού πρόκειται για δύο διαφορετικές οντότητες. Επίσης, δεν πρέπει να συγχέεται και με τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που ανιχνεύονται σε μια πλειάδα ρευματολογικών και αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα, η ρευματοειδής και η ψωριασική αρθρίτιδα(3) ή με τα αντισώματα που ανιχνεύονται, παροδικά ή μόνιμα, μετά από λοιμώξεις (κυρίως ηπατίτιδα Α και C, AIDS, παρωτίτιδα, ελονοσία, κ.ά.)(5) ή μετά από λήψη φαρμάκων, όπως η υδραλαζίνη, η προκαϊναμίδη και η αμοξυκιλλίνη.(6)
Τα φωσφολιπίδια αποτελούν δομικά στοιχεία των κυτταρικών μεμβρανών και η εμφάνιση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων οφείλεται στην προς τον εξωκυττάριο χώρο «προβολή» των ανιόντων τους. Η προβολή αυτή είναι συνήθως αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων, όπως το τραύμα, η ισχαιμία, η φλεγμονή, οι λοιμώξεις ή οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Ωστόσο, έχει διαπιστωθεί ότι τα αντισώματα αυτά δεν στρέφονται αποκλειστικά μόνο κατά των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, αλλά και κατά των πρωτεϊνών του πλάσματος. Τέτοιες πρωτεΐνες είναι η β2-γλυκοπρωτεΐνη-Ι, μια πρωτεΐνη με σημαντικές αντιθρομβωτικές ιδιότητες, καθώς και η προθρομβίνη, η πρωτεΐνη S και η πρωτεΐνη C.(7) Η παρουσία τους φαίνεται πως είναι η απαραίτητη προϋπόθεση για την προθρομβωτική δράση των αντισωμάτων. Συνολικά έχουν απομονωθεί 4 τύποι αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων:
1. Τα αντισώματα που δίνουν ψευδώς θετικό το ορολογικό τεστ για τη σύφιλη.(7)
2. Τα αντιπηκτικά του λύκου, τα οποία είναι αντισώματα έναντι των πρωτεϊνών του πλάσματος που συνδέονται με ανιονικά φωσφολιπίδια και προκαλούν παράταση των εργαστηριακών μεθόδων ελέγχου του πηκτικού μηχανισμού, όπως είναι ο ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT), ο χρόνος πήξης της καολίνης (Kaoline Clotting Time-KCT) και ο dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT). Oι πρωτεΐνες αυτές είναι η προθρομβίνη ή η αννεξίνη V.(8)
3. Αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης και της φωσφατιδυλσερίνης. Τα αντισώματα αυτά μπορεί να είναι IgA, IgG ή IgM και ενδέχεται να παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση με τα αντιπηκτικά του λύκου.(9)
4. Αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης-Ι, τα οποία ανιχνεύονται σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ενώ σε ποσοστό 11% αποτελούν και το μοναδικό εργαστηριακό εύρημα σε αυτούς τους ασθενείς.(10) Τα αντισώματα αυτά, όπως προαναφέρθηκε, στρέφονται κατά των συμπλεγμάτων τα οποία σχηματίζονται μετά από τη σύνδεση των φωσφολιπιδίων με διάφορες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον πηκτικό μηχανισμό. Η σύνδεση αυτή έχει ως αποτέλεσμα είτε την αποκάλυψη των «κρυφών» αντιγονικών επιτοπίων είτε τη δημιουργία νέων ή, απλώς, την αύξηση της συγκέντρωσης των ασθενών αντιγονικών θέσεων σε τέτοιες ποσότητες, ώστε να προκαλέσουν ανοσολογική αντίδραση.(11)
Όσον αφορά στην παθοφυσιολογία των μαιευτικών επιπλοκών, η θρόμβωση των αγγείων της τροφοβλάστης και του φθαρτού βρίσκεται στο επίκεντρο αυτής της διαδικασίας.(7) Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί που καταλήγουν στο συγκεκριμένο αποτέλεσμα:
1. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα συνδέονται με μόρια της αννεξίνης V και ελαττώνουν τα δραστικά επίπεδα της πρωτεΐνης στο αίμα.(12) Η αννεξίνη V είναι μια πρωτεΐνη που καλύπτει τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης, όταν αυτά εκτεθούν στον εξωκυττάριο χώρο, και με αυτό τον τρόπο καθιστά αδύνατη την ενεργοποίηση του μηχανισμού θρόμβωσης, η οποία θα ελάμβανε χώρα υπό άλλες συνθήκες. Η ελάττωση των επιπέδων αυτής της πρωτεΐνης αφήνει περισσότερα μόρια φωσφολιπιδίων «ακάλυπτα», και έτσι ενεργοποιείται η αλυσίδα των γεγονότων που καταλήγει στη θρόμβωση των μικρών αγγείων των τροφοβλαστικών λαχνών και συνεπώς στη μη φυσιολογική διείσδυση της τροφοβλάστης στο μυομήτριο.
2. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι δυνατό να ελαττώσουν τα επίπεδα των ενδογενών αντιθρομβωτικών πρωτεϊνών C και S.(13)
3. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα μπορούν να συνδεθούν με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και να τα ενεργοποιήσουν. Αυτό έχει ως συνέπεια την παραγωγή κυτταρικών παραγόντων φλεγμονής (VCAM-1, ICAMΠ1, E-σελεκτίνη), οι οποίοι τελικά προσελκύουν στην περιοχή μονοκύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους, τουλάχιστον in vitro, ενεργοποιούν μια αλυσίδα γεγονότων, η οποία καταλήγει στην παραγωγή θρόμβων αλλά και στην απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων.(7)
4. Η σύνδεση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με το σύμπλεγμα της β2-γλυκοπρωτεΐνης-1 και των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης ελαττώνει την αποτελεσματικότητα αυτού του συμπλόκου, ως αντιθρομβωτικού παράγοντα.(14)
5. Η σύνδεση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με δομικά στοιχεία της κυτταρικής μεμβράνης των αιμοπεταλίων, όπως η φωσφατιδυλσερίνη, έχει ως αποτέλεσμα τον τραυματισμό τους, γεγονός που προάγει την συγκόλλησή τους και την ενεργοποίηση της αλυσίδας των προθρομβωτικών παραγόντων.(7)
Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, τουλάχιστον σε πειραματικό επίπεδο, φαίνεται ότι μπορούν να ασκούν τη δράση τους και με άλλους τρόπους, όπως με τη μείωση της παραγωγής της hCG, λόγω της παρεμβολής τους στην έκκριση της GnRH,(15) αλλά και με την απευθείας σύνδεσή τους με την κυτταρική μεμβράνη των τροφοβλαστικών κυττάρων, γεγονός που συνεπάγεται τον τραυματισμό τους και την αδυναμία δημιουργίας συγκυτίων.(16) Τέλος, σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογική αλυσίδα των γεγονότων φαίνεται να παίζει και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, η οποία ίσως να είναι απαραίτητη στις διαδικασίες εκείνες που καταλήγουν στον εμβρυϊκό θάνατο ή στην ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης.(32)
Όπως αναφέρθηκε και στην εισαγωγή, προκειμένου να τεθεί η διάγνωση του πρωτοπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (ΠΑΣ), πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον ένα εργαστηριακό και ένα κλινικό κριτήριο, και φυσικά να έχουν αποκλειστεί με το ιστορικό ή με τις άλλες εργαστηριακές εξετάσεις οι καταστάσεις εκείνες που μπορεί να προκαλέσουν το δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Όσον αφορά στα εργαστηριακά ευρήματα, πρέπει να ανιχνευθούν μέτριοι και υψηλοί τίτλοι IgG ή IgM αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης (20-50GPL, 20-80MPL αντίστοιχα) ή και το αντιπηκτικό του λύκου. Για την τελευταία εξέταση χρησιμοποιούνται διάφορες μέθοδοι, όπως η παράταση του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (activated Partial Thromboplastin Time - aPTT), ο dilute Rusell Viper Venom Time (dRVVT), ο χρόνος πήξης της καολίνης (Kaolin Clotting Time-KCT) και η δοκιμασία αναστολής της θρομβοπλαστίνης των ιστών (Tissue Thromboplastin Inhibition test-TTI). Επίσης, ως δοκιμασίες επιβεβαίωσης της ύπαρξης του αντιπηκτικού του λύκου χρησιμοποιούνται και οι δοκιμασίες ουδετεροποίησης των αιμοπεταλίων (Platelet Neutralisation Procedure-PNP), καθώς και η δοκιμασία αναστολής της ουδετεροποίησης των αιμοπεταλίων μετά από την προσθήκη πλάσματος από γνωστό υγιή μάρτυρα.(11) Επίσης, ανιχνεύονται και τα αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης-Ι, τα οποία φαίνεται να υπερτερούν των αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης, αφού εμφανίζουν λιγότερα παροδικά θετικά δείγματα και μάλλον έχουν πιο ισχυρή συσχέτιση με τα θρομβωτικά επεισόδια στα πλαίσια του ΠΑΣ.(17) Αυτό που πρέπει να υπογραμμιστεί είναι ότι, τόσο τα αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης (στους τίτλους που αναφέρθηκαν), όσο και το αντιπηκτικό του λύκου πρέπει να εντοπισθούν στην ίδια ασθενή σε δύο διαφορετικά δείγματα, των οποίων η λήψη έγινε τουλάχιστον με 6 εβδομάδες διαφορά.
Όσον αφορά στα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου, είναι δύσκολο να τεκμηριωθεί μια αιτιοπαθογενετική σχέση μεταξύ της ανίχνευσης των αντισωμάτων και των διαφόρων μαιευτικών προβλημάτων. Aυτά τα εργαστηριακά ευρήματα μπορούν να παρατηρηθούν και σε ασθενείς χωρίς προβλήματα, σε ποσοστό έως και 11%.(4) Eξάλλου παρατηρούνται και άλλα πρακτικά προβλήματα, όπως η μεγάλη ετερογένεια των πληθυσμών ως προς τις συγκεντρώσεις των διαφόρων θρομβωτικών και αντιθρομβωτικών πρωτεϊνών ή το ποικίλο δυναμικό της δράσης των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Παρόλα αυτά, είναι σκόπιμο να διενεργείται έλεγχος για την παρουσία των παραπάνω αντισωμάτων σε γυναίκες που αναφέρουν περισσότερες από 3 αυτόματες εκτρώσεις (ηλικία κύησης <10 εβδομάδες) ή τουλάχιστον έναν εμβρυϊκό θάνατο στο 2ο ή στο 3ο τρίμηνο.(11) Υπάρχει βέβαια και η αντίθετη άποψη, που αναφέρει ότι η αναζήτηση της ύπαρξης του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είναι σκόπιμη μόνο σε περιπτώσεις που υπάρχει τουλάχιστον ένας εμβρυϊκός θάνατος σε ηλικία κύησης >10 εβδομάδων, αφού έτσι φαίνεται να αυξάνει η ευαισθησία και η εξειδίκευση αυτών των δοκιμασιών σχετικά με την πρόβλεψη της δυσμενούς έκβασης μιας μελλοντικής κύησης.(2,18)
Ως προς τη σχέση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την προεκλαμψία, η αναζήτησή τους φαίνεται σκόπιμη μόνο σε περιπτώσεις βαριάς προεκλαμψίας πριν την 34η εβδομάδα της κύησης.(18) Για τις περιπτώσεις της βαριάς ενδομήτριας βραδύτητας της ανάπτυξης του εμβρύου, υπάρχουν μελέτες που αναφέρονται στη σχέση της με την παρουσία των αντισωμάτων,(19) ενώ άλλες μελέτες δεν φαίνεται να καταλήγουν σε αυτό το συμπέρασμα.(20) Τελικά, για την ύπαρξη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου θα πρέπει να ελέγχονται γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που παρουσιάζουν κάποιο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά (εκτός από αυτά που προαναφέρθηκαν):(11,18) Ψευδώς θετική δοκιμασία για σύφιλη, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, φλεβική θρόμβωση χωρίς άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες, ανεξήγητη θρομβοπενία, ανεξήγητη παράταση του aPTT, ΣΕΛ και αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. Φυσικά, από το ιστορικό της εγκύου θα πρέπει να αναζητούνται πάντα και τα επεισόδια φλεβικής θρόμβωσης που παρατηρούνται συνήθως στις φλέβες των κάτω άκρων, τα οποία δεν συνοδεύονται απαραίτητα από επεισόδια πνευμονικής εμβολής, αλλά και σε σπανιότερες εντοπίσεις, όπως οι σφηνοειδείς κόλποι του κρανίου και τα μικρά σπλαγχνικά αγγεία. Σχετικά με το αρτηριακό σκέλος, η πιο συχνή κλινική εκδήλωση του ΠΑΣ είναι το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) και, πολύ πιο σπάνια, η περιφερική αγγειακή θρόμβωση με συνοδό γάγγραινα ή η θρόμβωση των στεφανιαίων αγγείων.(21)

Για τις έγκυες που πληρούν τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα του ΠΑΣ ισχύουν τα εξής:
1. Λόγω της υπερπηκτικότητας που φυσιολογικά παρατηρείται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αυξάνει πολύ η πιθανότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων, που φτάνει έως και το 30%.(2) Η πιθανότητα μελλοντικής εμφάνισης προβλημάτων από το αρτηριακό ή το φλεβικό σκέλος δεν μπορεί να εκτιμηθεί εύκολα, αλλά φαίνεται ότι είναι περίπου 7% και 14% αντιστοίχως ανά έτος.(21)
2. Η ασθενής πρέπει να είναι ενήμερη για τις αυξημένες πιθανότητες αποβολής του κυήματος, αφού τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ανευρίσκονται συχνότερα σε ασθενείς με ιστορικό καθ' έξιν εκτρώσεων, σε σχέση με γυναίκες χωρίς ιστορικό.(22) Σε μελέτη μικρού αριθμού ασθενών διαπιστώθηκε ότι όταν το αντιπηκτικό του λύκου είναι θετικό ή όταν υπάρχουν μέτριοι και υψηλοί τίτλοι GPL, η πιθανότητα αποβολής είναι περίπου 30%. Η πιθανότητα αυτή ανέρχεται στο 70%, όταν στο ιστορικό της ασθενούς υπάρχουν ήδη 2 αυτόματες εκτρώσεις.(23) Άλλοι ερευνητές(7) αναφέρουν ότι η πιθανότητα αποβολής ή εμβρυϊκού θανάτου μπορεί να φτάσει μέχρι και στο 90%, σε περιπτώσεις γνωστού ΠΑΣ χωρίς θεραπεία. Από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα τα έναντι της καρδιολιπίνης παρουσιάζουν την πιο ισχυρή θετική συσχέτιση με τις αποβολές, χωρίς όμως αυτό να είναι ακόμη απόλυτα επιβεβαιωμένο.(24)
3. Η παρουσία των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων φαίνεται να έχει σχέση με τη βαριά προεκλαμψία, ειδικά με τις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες η προεκλαμψία εμφανίζεται πριν την 34η εβδομάδα της κύησης, αλλά και με την ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης, χωρίς όμως να είναι δυνατόν να υπολογιστεί ο πιθανός κίνδυνος εμφάνισης αυτών των επιπλοκών.(19,21)
Συμπερασματικά, σε γυναίκες με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι πιθανότερη η εμφάνιση θρομβοεμβολικών επεισοδίων, καθ' έξιν αποβολών ή εμβρυϊκού θανάτου, ενδομήτριας βραδύτητας της ανάπτυξης (ΕΒΑ), βαριάς προεκλαμψίας και αποκόλλησης του πλακούντα. Δυστυχώς, δεν είναι δυνατόν να υπολογιστεί ο πιθανός κίνδυνος εμφάνισης αυτών των επιπλοκών, και φυσικά η παρουσία αυτών των αντισωμάτων δεν μπορεί να αποκλείσει την επιτυχή έκβαση μιας κύησης. Σημαντικότερο ρόλο φαίνεται να παίζει η ύπαρξη του βεβαρημένου μαιευτικού ή παθολογικού ιστορικού, αφού η αναφορά θρομβωτικών επεισοδίων, ΣΕΛ ή εμβρυϊκού θανάτου σχετίζεται με 40% πιθανότητα πρόωρου τοκετού και με μεγαλύτερη από 30% πιθανότητα ενδομήτριας βραδύτητας της ανάπτυξης.(2)
Σε ιδανικές συνθήκες, οι γυναίκες με διαγνωσμένο ΠΑΣ θα πρέπει να επισκέπτονται τον Γυναικολόγο πριν την έναρξη της κύησης και να ενημερώνονται για τους κινδύνους που προαναφέρθηκαν. Από τη στιγμή της έναρξης της κύησης και μέχρι την 20η εβδομάδα, οι επισκέψεις θα πρέπει να γίνονται ανά 15ήμερο και εν συνεχεία ανά εβδομάδα μέχρι τον τοκετό. O υπερηχογραφικός έλεγχος της ανάπτυξης του εμβρύου, αλλά και της ποσότητας του αμνιακού υγρού πρέπει να αρχίζει την 16η εβδομάδα και να επαναλαμβάνεται κάθε μήνα (εφόσον δεν υπάρχει κάποιο παθολογικό εύρημα). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αμφοτερόπλευρη παρουσία εγκοπών στις μητριαίες αρτηρίες, στον έλεγχο με Doppler την 24η εβδομάδα, μπορεί να ανιχνεύσει με ικανοποιητική ευαισθησία τις ασθενείς εκείνες που θα παρουσιάσουν προεκλαμψία και ΕΒΑ, εφόσον έχουν θετικό το αντιπηκτικό του λύκου.(25) Μεγάλη βοήθεια προσφέρει ο έλεγχος της ομφαλικής αρτηρίας με Doppler από την 26η εβδομάδα και μέχρι τον τοκετό,(26) ενώ για το ίδιο χρονικό διάστημα θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίος έλεγχος με καρδιοτοκογραφική δοκιμασία ηρεμίας (non-stress test), αλλά και υπερηχογραφικός έλεγχος της ποσότητας του αμνιακού υγρού.(21) Επίσης, εβδομαδιαίος θα πρέπει να είναι και ο έλεγχος τόσο της αρτηριακής πίεσης όσο και των ούρων για την ανίχνευση λευκώματος, προκειμένου να ανιχνευθεί έγκαιρα η πρώιμη προεκλαμψία.
Επειδή οι κλινικές εκδηλώσεις του ΠΑΣ σχετίζονται μάλλον με προθρομβωτική διάθεση, από τις αρχές ακόμη της δεκαετίας του Τ80 έγιναν προσπάθειες φαρμακευτικής παρέμβασης. Σήμερα, το συχνότερα χρησιμοποιούμενο σχήμα περιλαμβάνει τη χορήγηση ασπιρίνης (80mg ημερησίως) και ηπαρίνης, είτε κρυσταλλικής είτε χαμηλού μοριακού βάρους, σε προφυλακτικές δόσεις.(31) Η χρήση των στεροειδών για την πρόληψη των μαιευτικών επιπλοκών εγκαταλείφθηκε σχετικά νωρίς, διότι φάνηκε ότι δεν βελτιώνουν την περιγεννητική έκβαση, σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνο ή με τη χορήγηση placebo.(27) Αντιθέτως, φαίνεται να αυξάνουν τις μητρικές και μαιευτικές επιπλοκές, όπως την πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, το διαβήτη της κύησης και τα προβλήματα από το γαστρεντερικό σύστημα της μητέρας.(21,33) Αυτές οι ασθενείς μπορούν να ταξινομηθούν σε 4 ομάδες και ανάλογα να διαμορφωθεί το θεραπευτικό σχήμα (πίνακας 3).
Η ηπαρίνη που χρησιμοποιείται μπορεί να είναι κρυσταλλική ή χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒΗ). Η τελευταία φαίνεται να πλεονεκτεί έναντι της παλαιότερης ηπαρίνης, λόγω της μικρότερης πιθανότητας για την εμφάνιση οστεοπόρωσης. Η δόση για την κρυσταλλική ηπαρίνη είναι 10.000IU δις ημερησίως υποδόρια και θα πρέπει να προσαρμόζεται έτσι ώστε να μην επηρεάζεται το aPTT, παρόλο που αυτό μπορεί να είναι ήδη διαταραγμένο λόγω της παρουσίας του αντιπηκτικού του λύκου. Η χορήγηση της ηπαρίνης θα πρέπει να διακόπτεται πριν από την αμνιοπαρακέντηση και την καισαρική τομή ή τον κολπικό τοκετό και να ξαναρχίζει αμέσως μετά. Η πιθανότητα απώλειας οστικής μάζας είναι περίπου 2% και συνήθως είναι αναστρέψιμη,(21) ενώ είναι σκόπιμη η ταυτόχρονη χορήγηση ασβεστίου και η ενθάρρυνση του βαδίσματος.
Η ΧΜΒΗ είναι πιο απλή στη χορήγηση και οι πιθανότητες οστεοπόρωσης περιορισμένες, γιΥ αυτό και προτιμάται από τα περισσότερα κέντρα. Η δόση είναι 5000IU Fragmin ή 40mg Clexane μία φορά την ημέρα.(2) Πρέπει να υπογραμμιστεί ότι δεν υπάρχει ακόμη μελέτη που να συγκρίνει απευθείας τις δύο μορφές ηπαρίνης ως προς το περιγεννητικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, όπως προκύπτει από την εργαστηριακή έρευνα, η ΧΜΒΗ συμπεριφέρεται καλύτερα από την κρυσταλλική ηπαρίνη όσον αφορά στην αποτροπή της σύνδεσης των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στα φωσφολιπίδια.(30) Λόγω της πιθανότητας θρομβοπενίας που παρουσιάζεται και με τις δύο μορφές ηπαρίνης (περίπου στο 5% των ασθενών), είναι σκόπιμο να διεξάγεται έλεγχος των αιμοπεταλίων ανά εβδομάδα τις πρώτες 3 εβδομάδες και ανά μήνα μέχρι τον τοκετό. Η χορήγηση της ΧΜΒΗ πρέπει να διακόπτεται περίπου 24 ώρες πριν τον επικείμενο τοκετό ή την καισαρική τομή. Σε ασθενείς χωρίς επιπλοκές τις τελευταίες 4 εβδομάδες της κύησης δεν θεωρείται σκόπιμη η παράταση της θρομβοπροφύλαξης μετά την 36η εβδομάδα και μπορεί να διακοπεί. Εφόσον αποφασισθεί η συνέχιση της θεραπείας, είναι σκόπιμο η ΧΜΒΗ να αντικαθίσταται με κρυσταλλική ηπαρίνη, διότι η τελευταία εμφανίζει μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής. Πρέπει να τονιστεί ότι τα παραπάνω θεραπευτικά σχήματα είναι αυτά που χρησιμοποιούνται συνήθως, χωρίς να αποκλείονται και διαφορετικοί συνδυασμοί. Επίσης, εφόσον η θεραπεία με ηπαρίνη (και στις δύο μορφές) δεν είναι άμοιρη κινδύνων για την ασθενή, θα πρέπει η χρήση της να περιορίζεται μόνο στις περιπτώσεις που πληρούν αυστηρά τα εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια διάγνωσης του ΠΑΣ.
Εκτός από τα προαναφερθέντα θεραπευτικά σχήματα, έχει ακόμη δοκιμαστεί η περιστασιακή ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης σφαιρίνης. Ωστόσο, δεν μπορούν να εξαχθούν ακόμη ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με τη χρησιμότητά της, λόγω του μικρού αριθμού των μελετών.(28) Σε μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε τα δύο θεραπευτικά σχήματα, η ενδοφλέβια χορήγηση της υπεράνοσης σφαιρίνης δεν φάνηκε να υπερτερεί έναντι της ταυτόχρονης χορήγησης ηπαρίνης-ασπιρίνης.(29) Άλλα θεραπευτικά σχήματα που έχουν δοκιμαστεί σε ακόμη μικρότερο αριθμό ασθενών περιλαμβάνουν τη χορήγηση αζαθειοπρίνης, την πλασμαφαίρεση και τη χορήγηση ιντερλευκίνης-3.(2)
Η συνέχιση της αντιπηκτικής θεραπείας μετά τον τοκετό εξαρτάται από την κατάσταση της ασθενούς πριν την κύηση. Έτσι, γυναίκες υπό αγωγή με κουμαρινικά παράγωγα λόγω θρομβοεμβολικού επεισοδίου θα πρέπει να ξαναρχίσουν τη λήψη αυτών των φαρμάκων την 2η-3η ημέρα μετά τον τοκετό, και να διακόψουν την ηπαρίνη όταν το INR ελέγχεται στο 2-2,5. Oι γυναίκες με θρομβοεμβολικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της λήψης αντισυλληπτικών σε προηγούμενη ή κατά τη διάρκεια της τελευταίας κύησης είναι σκόπιμο να παραμένουν υπό αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνη (προφυλακτική δόση) ή με κουμαρινικά παράγωγα (INR 2-2,5) για 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Τέλος, σε γυναίκες που δεν έχουν παρουσιάσει ποτέ θρομβοεμβολικό επεισόδιο, δεν κρίνεται απαραίτητη η αντιπηκτική αγωγή για διάστημα μεγαλύτερο των 5 ημερών μετά τον τοκετό.

Summary
Petropoulos P, Mamopoulos A, Karagiannis V, Tsimas B, Tzafettas J, Mamopoulos M.
Antiphospholipid syndrome in pregnancy: presentation of a case and literature review.
Hellen Obstet Gynecol 15(2):150-157, 2003
Antiphospholipid syndrome (APS) is an acquired disease of autoimmune origin. Obstetricians should be alert about its existence since recurrent miscarriages, intrauterine death during the 2nd or 3rd trimester of pregnancy and thrombosis are among its major clinical characteristics. Whatsmore, the intensive research taking place during the last few years has shown that APS could also be implicated in the pathogenesis of early onset preeclampsia. An important issue is the exclusion of several other conditions that could create a similar laboratory picture without necessarily meaning that this patient is suffering from that disease. In this article we present a case of primary APS that was hospitalized with deep vein thrombosis and pulmonary embolism that developed during puerperium after the discontinuation of the antithrombotic medication. We also present the newer developments regarding the pathophysiology of the disease but also the clinical and laboratory diagnostic criteria. Controlling fetal growth with the help of Ultrasound from the 26th week of pregnancy onward is of extreme importance. Doppler velocimetry of the umbilical vein can also offer a great help to the obstetrical care of the pregnant woman with APS. Aspirin and heparin appear, so far, to be the most effective therapeutic schemes used during pregnancy.
Key words: Antiphospholipid syndrome, pregnancy, heparin, aspirin, deep vein thrombosis, pulmonary embolism.

ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Wilson WA, Gharavi LW, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42:1309-1311.
2. Nelson-Piercy K. Connective Tissue disease. In: Nelson-Piercy K (ed). Handbook of Obstetric Medicine, Martin Dunitz Ltd, London 2002:135-155.
3. McNeil HP, Chesterman CN, et al. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies. Adv Immunol 1991; 49:193-280.
4. Kutteh WH, et al. Antiphospholipid antibodies and reproduction. J Reprod Immunol 1997; 35(2):151-171.
5. McNally T, Purdy G, et al. The use of an anti-β2-glycoprotein-I assay for discrimination between anticardiolipin antibodies associated with infection and increased risk of thrombosis. Br J Haematol 1995; 91(2):471-473.
6. Triplett DA. Many faces of Lupus anticoagulants. Lupus 1998; 7Suppl 2:S18-22.
7. Vinatier D, Dufour P, Cosson M, Houpeau JL. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. Eur J Obstet Gynecol & Reprod Biol 2001; 96(1):37-50.
8. Rauch J. Lupus anticoagulant antibodies: recognition of phospholipid-binding protein complexes. Lupus 1998; 7suppl 2:S29.
9. Gollart T, Benito C, et al. True anti-anionic phospholipid IgM antibodies can exert lupus anticoagulant activity. Br J Haematol 2002; 116(4):875-886.
10. Day JM, Thiagarajan P, et al. Auto antibodies to β2-GP-I in SLE and primary APS: clinical correlation in comparison with other antiphospholipid antibody tests. J Rheumatol 1998; 25:667.
11. Guidelines on the investigation and treatment of the Antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2000; 109:704-713.
12. Rand JH, Wu XX, et al. Reduction of Annexin-V (placental-anticoagulant-protein-I) on placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortions. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1566.
13. Mali RG, Kitchen S, et al. Inhibition of activated Protein C and its cofactor Protein S by antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1990; 76:101.
14. Gharavi AE, Cucurull H, et al. Effect of antiphospholipid antibodies on β2-glycoprotein-I-phospholipid interaction. Immunol Rev 1998; 162:197-209.
15. Di Simone N, De Carolis S, et al. In vitro effect of antiphospholipid-antibody containing sera on basal and gonadotrophin-releasing hormone-dependent hCG release by cultured trophoblastic cells. Placenta 1995; 16(1):75-83.
16. Katsuragawa H, Rote T, Inoue T, Narugawa S, Kanzaki H, Mori T. Monoclonal antiphosphatidylserine antibody reactivity against human first trimester placental trophoblasts. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1592-1597.
17. Roubey RA. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1996; 39:1444.
18. Antiphospholipid Syndrome. ACOG Educational Bulletin 244. ACOG 1998; Washington DC.
19. Yasuda M, Takakuwa K, et al. Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstet Gynecol 1995; 56:555.
20. Schei B, Ostensen M, et al. Can maternal antiphospholipid antibodies predict the birth of an SGA child? Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74(6):425-428 (Abstract).
21. Branch W, Porter F. Autoimmune Disease. In James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B (eds). High Risk Pregnancy, WB Saunders 1999:853-884.
22. Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW. Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet Gynecol 1996; 87:489.
23. Branch W, Scott JR, Kochenour NK, Hershgold E. Obstetric complications associated with the Lupus Anticoagulant. N Engl J Med 1985; 313:1322.
24. Lee RM, Emlen W, Scott JR, Branch DW, Silver RM. Anti β2-Glycoprotein-I antibodies in women with recurrent spontaneous abortions, unexplained fetal death and antiphospholipid syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(3):642-648.
25. Venkat-Raman V, Backos M, Teoh TG, Lo WTS, Regan L. Uterine artery Doppler in predicting pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2001; 98:235-242.
26. Alfirevic Z, Neilson JP, et al. Doppler ultrasonography in High Risk pregnancies: systematic review with meta analysis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(5):1379-1387.
27. Lockshin MD, Druzin ML, Qamar T. Prednisone does not prevent recurrent fetal death in women with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol 1989; 160:439.
28. Clark A, Branch W, Silver RM, Harris EN, Pierangeli S, Spinnato JA. Pregnancy complicated by the Antiphospholipid Syndrome: outcome with intravenous Immunoglobulin therapy. Obstet Gynecol 1999; 93(3):437-441.
29. Branch W, Peacemann A, Druzin M, Silver RK, El-Sayed Y, Silver RM, et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:122-127.
30. Di Simone N, Ferrazzani S, Castellani R, De Carolis S, Mancuso S, Caruso A. Heparin and Low-Dose Aspirin restore placental hCG secretion abolished by antiphospholipid antibody-containing sera. Hum Reprod 1997; 12:2061-2065.
31. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002; 99(1):135-144.
32. Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, Molina H, Pierangeli SS, et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med 2002; 195(2):211-220.
33. Huong DL, Wechsler B, Bletry O, Vauthier-Brouzes D, Lefebvre G, Piette JC. A study of 75 pregnancies in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2001; 28(9):2025-2030.




 

ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα