ΑNAΣΚΟΠΗΣΗ

Αυχενική διαφάνεια
και χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Α. Σωτηριάδης
Γ. Μακρυδήμας

Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική
Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Αλληλογραφία:
Γ. Μακρυδήμας
Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική Π.Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων
45500 Ιωάννινα
Τηλ.: 26510 99608
E-mail: grmak@otenet.gr
Kατατέθηκε: 20/04/2005
Εγκρίθηκε: 30/04/2005

Περίληψη
Η αυχενική διαφάνεια αντιπροσωπεύει την υπερηχογραφική εικόνα της συλλογής υγρού, που και φυσιολογικά εντοπίζεται πίσω από το ανώτερο τμήμα της σπονδυλικής στήλης του εμβρύου. Σήμερα, γνωρίζουμε ότι αύξηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες, γενετικά σύνδρομα και ανατομικές ανωμαλίες. Σύμφωνα με τη μεγαλύτερη ως τώρα σειρά ασθενών, αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση έχει 72% ευαισθησία για το σύνδρομο Down, 75% ευαισθησία για την τρισωμία 18, 72% για την τρισωμία 13 και 87% για το σύνδρομο Turner, με ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 4.4%. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της μεθόδου εξαρτάται σημαντικά από το ποιος, με ποιους κανόνες, σε ποια ηλικία κύησης και με ποιο σκοπό κάνει τη μέτρηση. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του screening με αυχενική διαφάνεια αυξάνονται όταν αυτή συνδυάζεται με βιοχημικούς δείκτες δευτέρου και κυρίως πρώτου τριμήνου της κύησης. Η μεγαλύτερη και πιο πρόσφατη σχετική μελέτη, με περισσότερες από 75.000, δείχνει ότι ο συνδυασμός αυχενικής διαφάνειας, ελεύθερης β-hCG ορού και ΡΑΡΡ-Α στο πρώτο τρίμηνο μπορεί, με όριο το 1:300, να διαγνώσει το 93% των περιπτώσεων συνδρόμου Down και το 90% του συνόλου των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, με 5.8% ποσοστό θετικών αποτελεσμάτων (screen positive rate) και 4.5% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Για επίπεδα κινδύνου μεταξύ 1:100 και 1:1000, η εξέταση του ρινικού οστού, του φλεβώδους πόρου και της τριγλώχινας του εμβρύου μπορούν να τροποποιήσουν τον κίνδυνο και να διευκολύνουν την απόφαση για επεμβατική προγεννητική διάγνωση.

Όροι ευρετηρίου: Αυχενική διαφάνεια, χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες, σύνδρομο Down, σύνδρομο Turner.

ΕΙΣΑΓΩΓH
H αυχενική διαφάνεια αποτελεί την υπερηχογραφική εικόνα της συλλογής υγρού που φυσιολογικά εντοπίζεται πίσω από το ανώτερο τμήμα της σπονδυλικής στήλης του εμβρύου, μεταξύ της περιτονίας που καλύπτει την οπίσθια επιφάνεια της σπονδυλικής στήλης και του δέρματος (εικόνα 1).
Η αυχενική διαφάνεια μετράται μεταξύ 11+0 και 13+6 εβδομάδων κύησης, διότι αυτή η χρονική περίοδος συνδυάζει τη δυνατότητα εξέτασης των περισσότερων σημαντικών ανατομικών στοιχείων του εμβρύου, με τη δυνατότητα επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης σε ύποπτες περιπτώσεις.(1) To σημαντικότερο μέρος της έρευνας σχετικά με την αυχενική διαφάνεια έχει γίνει για αυτές τις ηλικίες κύησης (ή CRL 45-84 mm), γι'αυτό και η μέτρησή της θεωρείται έγκυρη μόνο όταν γίνεται μέσα σε αυτά τα όρια της εμβρυικής ανάπτυξης. Το πάχος της αυχενικής διαφάνειας δεν είναι ένα σταθερό μέγεθος, αλλά αυξάνεται φυσιολογικά καθώς προχωρά η ηλικία κύησης, με συνέπεια η 95η εκατοστιαία θέση να αντιστοιχεί στα 2.1mm για έμβρυο μήκους 45mm, αλλά να ανέρχεται σε 2.7mm για μήκος εμβρύου 84mm. Αντίθετα, η 95η εκατοστιαία θέση βρίσκεται σχετικά σταθερά στα 3.5mm.(2)
Σήμερα γνωρίζουμε ότι αυξημένη αυχενική διαφάνεια σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα.
Η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας αποτελεί μέθοδο screening, δηλαδή εντόπισης των ατόμων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες και όχι μέθοδο διάγνωσης χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Η διάγνωση χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι σήμερα δυνατή μόνο με επεμβατικές μεθόδους (CVS, αμνιοπαρακέντηση), οι οποίες όμως έχουν 1% κίνδυνο απώλειας της κύησης. Επομένως, κάθε ένας που μετρά την αυχενική διαφάνεια, θα πρέπει να το κάνει με συγκεκριμένους κανόνες και να κατανοεί τη σημασία των ευρημάτων του. Επειδή διαφορές της ΝΤ της τάξης των δεκάτων του mm μπορεί να μεταβάλλουν θεαματικά τον κίνδυνο, η μέτρησή της γίνεται με βάση πολύ συγκεκριμένους κανόνες που αφορούν στη θέση του εμβρύου, τη μεγέθυνση και την ενίσχυση της εικόνας, καθώς και τον τρόπο που γίνεται η τοποθέτηση των ακίδων ώστε να αποφεύγεται υπο- ή υπερεκτίμηση της αυχενικής διαφάνειας.(1,3)
Καθώς η αυχενική διαφάνεια είναι μία συνεχής μεταβλητή, δεν έχει νόημα ο ορισμός μίας τιμής πάνω από την οποία θεωρείται παθολογική και κάτω από την οποία θεωρείται φυσιολογική. Στην πραγματικότητα, κάθε τιμή αυχενικής διαφάνειας, σε συνδυασμό με την ηλικία της εγκύου και το μήκος του εμβρύου και με επεξεργασία στο κατάλληλο λογισμικό, δίνει έναν κίνδυνο για χρωμοσωμική ανωμαλία με τη μορφή ενός ποσοστού (1 στα Χ). Έτσι, ούτε έχει νόημα ο χαρακτηρισμός της ΝΤ ως παθολογικής ή φυσιολογικής, ούτε, πολύ περισσότερο, έχει νόημα ο ορισμός ενός ορίου (όπως είχαν χρησιμοποιηθεί παλιότερα τα 2.5mm ή τα 3mm) που θα διαχωρίζει τις "φυσιολογικές" από τις "παθολογικές" τιμές. Η έννοια της 95ης εκατοστιαίας θέσης και της "ευαισθησίας για 5% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων", οι οποίες αναφέρονται πολύ συχνά στις αντίστοιχες δημοσιεύσεις, δημιουργήθηκαν σε λογιστική βάση, καθώς υπολογίστηκε ότι το βρετανικό σύστημα υγείας μπορούσε να παρέχει τη δυνατότητα επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης μόνο στο 5% των εγκύων, οπότε έπρεπε να επιλεχθεί το 5% με το μεγαλύτερο κίνδυνο.

-Επίπεδα κινδύνου (αυχενική διαφάνεια + βιοχημικοί δείκτες α' τριμήνου) >1:100 σχετίζονται με πολύ μεγάλη (ως 25%), ενώ επίπεδα κινδύνου <1:1000 σχετίζονται με πολύ μικρή (όπως 1:2800) συχνότητα συνδρόμου Down, οπότε η απόφαση για προγεννητική διάγνωση είναι γενικά απλή. Αυτό δε συμβαίνει σε ενδιάμεσα επίπεδα κινδύνου. -Για επίπεδο κινδύνου μεταξύ 1:101 και 1:1000 μπορεί να γίνει εξέταση του ρινικού οστού, του Doppler φλεβώδους πόρου και της ροής αίματος δια της τριγλώχινας του εμβρύου. -Απουσία ρινικού οστού, απών / ανεστραμμένο κύμα α στο Doppler του φλεβώδους πόρου ή παλινδρόμηση αίματος δια της τριγλώχινας αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο για Down (μετατόπιση προς την κατηγορία >1:100). Αντίθετα, απουσία αυτών των ευρημάτων μειώνει τον κίνδυνο για Down (μετατόπιση προς την κατηγορία <1:1000).

Εικόνα 1. Αυχενική διαφάνεια και ρινικό οστό.

Εικόνα 2. Υπερηχογραφικό screening πρώτου τριμήνου σε 2 στάδια.

ΑΥΧΕΝΙΚΗ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑ ΚΑΙ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ
Οι πρώτες αναφορές για τη συσχέτιση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας με τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμφανίστηκαν κατά το πρώτο μισό της δεκαετίας του 1990. Στα τέλη αυτής της δεκαετίας, η πολυκεντρική μελέτη του Ηνωμένου Βασιλείου έδειξε ότι αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση έχει 72% ευαισθησία για το σύνδρομο Down, 75% ευαισθησία για την τρισωμία 18, 72% για την τρισωμία 13, 87% για το σύνδρομο Turner και 59% ευαισθησία για τον τριπλοειδισμό, με ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 4.4%.(2) Με ένδειξη για αμνιοπαρακέντηση το όριο κινδύνου 1:300, η ευαισθησία της αυχενικής διαφάνειας αυξάνονταν σε 82% για το σύνδρομο Down και την τρισωμία 18, 80% για την τρισωμία 13, 89% για το σύνδρομο Turner και 63% για τον τριπλοειδισμό, με ποσοστό ψευδώς θετικών 8.3%.(2) Έκτοτε, παρόμοιες μελέτες έχουν γίνει σε πολλά κράτη (πίνακας 1).(2,4-28) Η ολλανδική μελέτη με όριο το 1:300, έδωσε 100% ευαισθησία για το Down, με 19% ποσοστό ψευδώς θετικών,(26) η μελέτη του Prefumo στο νοσοκομείο St. George's έδωσε με όριο το 1:300 ευαισθησία 76% και ποσοστό ψευδώς θετικών 5% για το σύνδρομο Down,(15) η γερμανική μελέτη του von Kaisenberg έδωσε ευαισθησία 74% και ποσοστό ψευδώς θετικών 5%,(9) η πρόσφατη αμερικανική μελέτη των Wapner και συν. έδωσε με όριο το 1:270 ευαισθησία 80% και ποσοστό ψευδώς θετικών 12%,(4) ενώ στην ελληνική πολυκεντρική μελέτη, αυχενική διαφάνεια μεγαλύτερη από την 95η εκατοστιαία θέση είχε ευαισθησία 91% και ποσοστό ψευδώς θετικών 2% για τo σύνδρομο Down και 95% με 2% για τις υπόλοιπες χρωμοσωμικές ανωμαλίες.(25) Ωστόσο, όπως φαίνεται και στον πίνακα 1, υπάρχουν μελέτες που έρχονται στον αντίποδα αυτών των αποτελεσμάτων, δίνοντας για το σύνδρομο Down ευαισθησία και ποσοστό ψευδώς θετικών 61% και 5%,(7) 60% και 5%(10) ή και 52% με 5% αντίστοιχα.(8)
Τα ερωτήματα που δημιουργούνται αναφορικά με τη συσχέτιση της αυχενικής διαφάνειας με αυξημένο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, είναι βασικά δύο: ποιος είναι ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός για την αύξηση της αυχενικής διαφάνειας και για ποιο λόγο ο βαθμός της συσχέτισης διαφέρει στις διάφορες μελέτες.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑΣ
Καθώς η αυχενική διαφάνεια μπορεί να εμφανίζεται αυξημένη σε ένα μεγάλο αριθμό διαφορετικών καταστάσεων, είναι πιθανό ότι οι υπεύθυνοι μηχανισμοί είναι περισσότεροι του ενός. Ανάμεσα σε αυτούς που έχουν προταθεί περιλαμβάνονται η ανάπτυξη ενδομήτριας καρδιακής ανεπάρκειας, η πρόκληση φλεβικής συμφόρησης στην περιοχή του αυχένα, οι ανωμαλίες στη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας, οι διαταραχές της διάπλασης του λεμφικού συστήματος, η λεμφική συμφόρηση σε περιπτώσεις συνδρόμων με ενδομήτρια απουσία κινήσεων και τέλος, η αναιμία και η υπολευκωματιναιμία του εμβρύου(1). Ανεξάρτητα, όμως, από τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό, την εμφάνιση και την έκταση του οιδήματος, στο πρώτο τρίμηνο χρησιμοποιείται πλέον μόνο ο όρος "αυχενική διαφάνεια", ενώ το κυστικό ύγρωμα και το αυχενικό οίδημα αποτελούν παθολογικές οντότητες του δευτέρου τριμήνου της κύησης.
Έχει υποστηριχθεί ότι στην πραγματικότητα, η αυχενική διαφάνεια μπορεί να ανιχνεύει κατά προτίμηση περιπτώσεις χρωμοσωμικών ανωμαλιών που είτε θα πεθάνουν ενδομητρίως, είτε έχουν ταυτόχρονα και συγγενή καρδιοπάθεια. Το πρώτο θα μπορούσε να αποδειχθεί μόνο εφόσον οι κυήσεις αφήνονταν να συνεχιστούν ανεξάρτητα από την αυχενική διαφάνεια και γινόταν στο τέλος σύγκριση της απώλειας εμβρύων με χρωμοσωμική ανωμαλία και φυσιολογική ή αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Η δεύτερη υπόθεση δεν φαίνεται να ισχύει, καθώς σε πρόσφατη σειρά 650 ασθενών με συγγενείς καρδιοπάθειες και καταγεγραμμένη αυχενική διαφάνεια, διάμεση τιμή της αυχενικής διαφάνειας για κάθε μία από τις διαφορετικές καρδιοπάθειες ήταν υψηλότερη στα έμβρυα με χρωμοσωμική ανωμαλία, από ό,τι σε εκείνα με φυσιολογικό καρυότυπο,(29) επομένως η ύπαρξη χρωμοσωμικής ανωμαλίας προκαλεί αύξηση της αυχενικής διαφάνειας, ανεξάρτητα από την τυχόν συνύπαρξη καρδιοπάθειας.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΕΠΙΔΟΣΗ
Πολλές από τις μελέτες του πίνακα 1 δίνουν στην αυχενική διαφάνεια υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, καθιστώντας την αποτελεσματικό εργαλείο στο μαζικό έλεγχο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, ενώ σε κάποιες άλλες, η διαγνωστική της αξία παρουσιάζεται χαμηλή. Πέρα από τις περιπτώσεις των μελετών όπου είχε τεθεί υψηλό όριο για τον ορισμό του παθολογικού, π.χ. στα 3mm, τα αίτια για την ετερογένεια των αποτελεσμάτων μελετήθηκαν από τους Wald(8) και Nicolaides.(1) Και οι δύο κατέληξαν ότι η διαγνωστική επίδοση της αυχενικής διαφάνειας εξαρτάται σημαντικά από το ποιος, πως, πότε και με ποιο σκοπό κάνει τη μέτρηση. Στην πολυκεντρική μελέτη των Wald και συν., η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας εντός του προκαθορισμένου διαστήματος των 20 λεπτών ήταν αδύνατη στο 9% και μη ικανοποιητική επίσης στο 9% των περιπτώσεων, το ποσοστό όμως αυτό ποίκιλλε σημαντικά ανάλογα με την ηλικία κύησης, την εμπειρία του εξεταστή και το είδος του μηχανήματος που χρησιμοποιήθηκε.(8) Ο Nicolaides παρατήρησε ότι η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας κατέστη δυνατή σε >99% των περιπτώσεων, σε μελέτες όπου η μέτρηση επηρέαζε τον περαιτέρω χειρισμό της κύησης (intention to treat), αλλά μόνο στο 75% σε απλές μελέτες παρατήρησης, ενώ η ευαισθησία για το σύνδρομο Down ήταν 77% και 38% αντίστοιχα, γεγονός που σημαίνει ότι η επίδοση της μεθόδου εξαρτάται σημαντικά από το κίνητρο του εξεταστή.(1) Επιπλέον, η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας στις μελέτες παρατήρησης έγινε συχνά σε ακατάλληλες ηλικίες κύησης.(1)
Η διασφάλιση της ποιότητας των μετρήσεων γίνεται σήμερα με βάση τις αρχές του Fetal Medicine Foundation, οι οποίες αφορούν στην εκπαίδευση, την πιστοποίηση και το συνεχή έλεγχο των αποτελεσμάτων και τη σύγκρισή τους με επιλεγμένα κριτήρια (audit).(30)

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ
O βιοχημικός έλεγχος εφαρμόστηκε αρχικά για τη διάγνωση συγγενών ανωμαλιών του ΚΝΣ, με μέτρηση της α-φετοπρωτεΐνης (AFP) στο αίμα της μητέρας. Στα μέσα της δεκαετίας του 1980, παθολογικά επίπεδα AFP και β-χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG) στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο για σύνδρομο Down.(31,32) Από τα τέλη της δεκαετίας του 1990, η μέτρηση του ελεύθερου κλάσματος της β-hCG, της πρωτεΐνης ΡΑΡΡ-Α και της AFP στον ορό της μητέρας, φάνηκε ότι μπορεί να ανιχνεύσει το 60% περίπου των περιπτώσεων συνδρόμου Down στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, για 5% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.(33)
Καθώς η αυχενική διαφάνεια και οι βιοχημικοί δείκτες είναι ανεξάρτητα μεταξύ τους, ο συνδυασμός τους χρησιμοποιείται για να αυξήσει την αποτελεσματικότητα του screening για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, τόσο στο πρώτο, όσο και στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης.

ΠΡΩΤΟ ΤΡΙΜΗΝΟ
Σήμερα επικρατεί διεθνώς η τάση για επίτευξη διάγνωσης κατά το δυνατόν νωρίτερα στην κύηση, και, ακόμη περισσότερο, στο πλαίσιο μίας μόνο επίσκεψης (one stop clinic). Τα αποτελέσματα των μεγαλύτερων μελετών που συνδύασαν τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας με τους βιοχημικούς δείκτες του πρώτου τριμήνου, παρουσιάζονται αναλυτικά στον πίνακα 2.(4,7,9,13,34-41) Σύμφωνα με τη μελέτη των Bindra και συν.,(14) ο συνδυασμός της ηλικίας της μητέρας με την αυχενική διαφάνεια και τους βιοχημικούς δείκτες στο πρώτο τρίμηνο, ανιχνεύει το 90% των περιπτώσεων συνδρόμου Down για 5% ποσοστό ψευδών θετικών και το 77% για 1% ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Η πολυκεντρική μελέτη από την ομάδα του Wald(8) έδωσε παρόμοια αποτελέσματα, αν και η ελαττωμένη αξιοπιστία της αυχενικής διαφάνειας στη συγκεκριμένη περίπτωση μείωνε τη συνολική επίδοση. Οι ίδιοι ερευνητές μελέτησαν την επίδραση της ηλικίας κύησης στην αξιοπιστία των δεικτών και διαπίστωσαν ότι, ενώ η αποτελεσματικότητα της αυχενικής διαφάνειας αυξάνεται όσο προχωρούμε από τη 10η προς τη 13η εβδομάδα κύησης (από το 51 στο 62% σε αυτή τη μελέτη), η αποτελεσματικότητα της ΡΑΡΡ-Α μεταβάλλεται αντίστροφα, από το 58% στη 10η εβδομάδα στο 27% στη 13η.(8) Οι μεταβολές αυτές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον προγραμματισμό των εξετάσεων.
Η πλέον πρόσφατη και μεγαλύτερη σχετική πολυκεντρική μελέτη από την ομάδα του Nicolaides, δείχνει ότι ο συνδυασμός αυχενικής διαφάνειας, ελεύθερης β-hCG ορού και ΡΑΡΡ-Α στο πρώτο τρίμηνο, μπορεί με όριο το 1:300 να διαγνώσει το 93% των περιπτώσεων συνδρόμου Down και το 90% του συνόλου των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, με 5.8% ποσοστό θετικών αποτελεσμάτων (screen positive rate) και 4.5% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.(34)

ΔΕΥΤΕΡΟ ΤΡΙΜΗΝΟ
O συνδυασμός με βιοχημικούς δείκτες δευτέρου τριμήνου σε περιπτώσεις με φυσιολογική αυχενική διαφάνεια βελτιώνει σε κάποιο βαθμό τη διάγνωση των εμβρύων με σύνδρομο Down, αυξάνοντας, όμως, δυσανάλογα το ποσοστό των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Στη μελέτη των Thilaganathan και συν.,(24) η προσθήκη των βιοχημικών δεικτών β΄ τριμήνου αύξησε την ευαισθησία του screening για το σύνδρομο Down από 71% σε 85%, προσθέτοντας όμως παράλληλα ένα 7.5% στο ποσοστό των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Στη σειρά των Audibert και συν.,(18) η χρησιμοποίηση των βιοχημικών δεικτών β΄ τριμήνου οδήγησε στη διάγνωση των 4 από τις 5 περιπτώσεις συνδρόμου Down που είχαν φυσιολογική αυχενική διαφάνεια και για προκαθορισμένο ποσοστό 5% θετικών αποτελεσμάτων, η ευαισθησία της αυχενικής διαφάνειας μόνης της ήταν 75% και των βιοχημικών δεικτών μόνων τους 60%, ενώ η ευαισθησία του συνδυασμού αυχενικής διαφάνειας και βιοχημικών δεικτών ανερχόταν σε 90%.(18)
Στην πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη SURUSS, οι Wald και συν. υπολόγισαν ότι για ποσοστό 5% ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, ο συνδυασμός αυχενικής διαφάνειας και βιοχημικών δεικτών β΄ τριμήνου θα είχε ευαισθησία 90%, ενώ ο συνδυασμός ΝΤ, βιοχημικών δεικτών α΄ και βιοχημικών δεικτών β΄ τριμήνου θα οδηγούσε τελικά σε ευαισθησία 93%.(8) Στην πράξη όμως, για αυτό το επίπεδο ευαισθησίας, το ποσοστό των ψευδώς θετικών θα είναι πολύ υψηλότερο. Ο μόνος τρόπος για να κρατηθεί αυτό το ποσοστό στο 5% με δοκιμασίες που γίνονται σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, θα ήταν, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων να γινόταν με την ολοκλήρωση και της τελευταίας εξέτασης. Αυτό θα σήμαινε ότι σε περίπτωση π.χ. αυξημένης αυχενικής διαφάνειας δεν θα δίνεται άμεσα ένα επίπεδο κινδύνου, αλλά θα αναμένονται και τα αποτελέσματα των βιοχημικών δεικτών που θα δοθούν ένα μήνα αργότερα. Η πρακτικότητα και η ηθική αυτής της στρατηγικής είναι φυσικά αμφισβητήσιμη.
Η κατά στάδια υπερηχογραφική εκτίμηση στο πρώτο τρίμηνο αποτελεί την πλέον πρόσφατη εξέλιξη για περιπτώσεις ασθενών με ενδιάμεσα επίπεδα κινδύνου και συνδυάζει την αύξηση της αποτελεσματικότητας του screening με την εξατομίκευση της αντιμετώπισης.

SCREENING ΣΕ ΔΥΟ ΣΤΑΔΙΑ ΜΕ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΟ Α΄ ΤΡΙΜΗΝΟ
Όπως αναφέρθηκε ήδη, αυξημένη αυχενική διαφάνεια σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες και ανατομικές ανωμαλίες, πολύ συχνά όμως αντιπροσωπεύει απλά μία φυσιολογική παραλλαγή. Καθώς οι επεμβατικές μέθοδοι προγεννητικής διάγνωσης συνεπάγονται κίνδυνο απώλειας της κύησης της τάξης του 1%, θα ήταν πολύ χρήσιμη η ύπαρξη κάποιου τρόπου διαχωρισμού των περιπτώσεων "φυσιολογικά" αυξημένης αυχενικής διαφάνειας, από εκείνες που υποκρύπτουν χρωμοσωμική ανωμαλία. Έχει υπολογιστεί ότι έμβρυα με επίπεδο κινδύνου από την αυχενική διαφάνεια >1:100 περιλαμβάνουν το 70-80% των περιπτώσεων χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ενώ σε έμβρυα με κίνδυνο <1:1000, η πιθανότητα για χρωμοσωμική ανωμαλία είναι στην πραγματικότητα της τάξης του 1:2800. Η πρόκληση βρίσκεται στα ενδιάμεσα επίπεδα κινδύνου. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ύπαρξη μίας μεθόδου που θα μπορούσε να εκτρέψει την ασθενή προς ένα από τα δύο άκρα, θα διευκόλυνε την απόφαση για εφαρμογή ή μη επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης. Σήμερα, αυτό φαίνεται εφικτό με τη χρήση τριών υπερηχογραφικών δεικτών δεύτερης γραμμής. Οι δείκτες αυτοί είναι το ρινικό οστό, η κυματομορφή στο Doppler του φλεβώδους πόρου και η διαπίστωση παλινδρόμησης του αίματος στην τριγλώχινα.(34)
Τα τελευταία χρόνια γνωρίζουμε ότι το ρινικό οστό (εικόνα 1) δεν απεικονίζεται στο υπερηχογράφημα των 11-14 εβδομάδων στο 70% των εμβρύων με σύνδρομο Down, στο 32% των εμβρύων με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καθώς και σε ένα ποσοστό φυσιολογικών εμβρύων, το οποίο, ανάλογα με την εθνικότητα, κυμαίνεται από 2-9%(42). Aν και σύμφωνα με την πρόσφατη μελέτη FASTER το ρινικό οστό ήταν παρόν σε τουλάχιστον 82% των περιπτώσεων με σύνδρομο Down,(43) τα περισσότερα δεδομένα συντείνουν στο ότι η απουσία του είναι πολύ συχνότερη σε έμβρυα με σύνδρομο Down(44-46) και μπορεί να αυξάνει τον κίνδυνο για το σύνδρομο κατά περίπου 30 φορές.(42)
Έμβρυα με σύνδρομο Down και άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμφανίζουν υψηλότερες αντιστάσεις στη ροή του αίματος δια του φλεβώδους πόρου στο πρώτο τρίμηνο και μεγαλύτερη συχνότητα απoύσας ή ανεστραμμένης ροής σε αυτόν κατά τη συστολή των κόλπων (κύμα α), σε σύγκριση με χρωμοσωμικώς υγιή έμβρυα.(47,48) Σε παραγοντική ανάλυση που έγινε από την ομάδα του Nicolaides βρέθηκε ότι η μορφή του κύματος α ήταν η μόνη ανεξάρτητη παράμετρος που διαχώριζε τα χρωμοσωμικά υγιή από τα παθολογικά έμβρυα. Συγκεκριμένα, το κύμα α ήταν απόν ή ανεστραμμένο σε 90% των παθολογικών έναντι 3% των υγιών εμβρύων, το οποίο μεταφράζεται σε σχετικό κίνδυνο της τάξης του 30.(47)
Τέλος, σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη σε γυναίκες υψηλού κινδύνου που εξετάστηκαν στο τμήμα εμβρυικής υπερηχοκαρδιογραφίας του King's College Hospital στο Λονδίνο, χρωμοσωμική ανωμαλία βρέθηκε στο 83% των εμβρύων με παλινδρόμηση στην τριγλώχινα και σε 35% των εμβρύων χωρίς παλινδρόμηση, το οποίο μεταφράζεται σε σχετικό κίνδυνο για χρωμοσωμική ανωμαλία της τάξης περίπου του 2.5 σε περιπτώσεις παλινδρόμησης.(49)
Η εξέταση ενός ή περισσοτέρων από τους τρεις δείκτες δεύτερης γραμμής σε γυναίκες με ενδιάμεσο επίπεδο κινδύνου (1:101-1:1000), μετά από μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας και των βιοχημικών δεικτών α΄ τριμήνου, αναμένεται να ανιχνεύσει >90% των εμβρύων με τρισωμία 21 σε μία επίσκεψη στο πρώτο τρίμηνο, με χαμηλό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, της τάξης του 2-3%(34). Η λογική και η πρακτική εφαρμογή αυτής της μεθοδολογίας παρουσιάζονται συνοπτικά στην εικόνα 2.

Summary
Sotiriadis A, Makridimas G.
Nuchal translucency and chromosomal abnormalities
Hellen Obstet Gynecol 17(2): 117-128, 2005

The nuchal translucency (NT) represents a collection of fluid normally located behind the upper part of the fetal spine. We know that increased NT is associated with increased risk for chromosomal abnormalities, congenital heart disease, genetic syndromes and structural abnormalities. According to the largest series to date, NT >95th centile has a sensitivity of 72% for Down's syndrome, 75% for trisomy 18, 72% for trisomy 13 and 87% for Turner syndrome, with a false positive rate of 4.4%. However, the effectiveness of this method is significantly influenced by who, under what rules, at which gestational stage and on what purpose performs the measurement. The sensitivity and specificity of screening with NT are increased when combined with second- and, mainly, with first-trimester biochemical markers. The largest and most recent relevant series with more than 75000 participants indicates that the combined test with NT, maternal serum free b-hCG and PAPP-A can detect 93% of Down's cases and 90% of total chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy with 5.8% screen positive rate and 4.5% false positive rate. For risk levels between 1:100 and 1:1000, the examination of nasal bone, ductus venosus and tricuspid regurgitation can modify the risk and facilitate the decision for or again invasive prenatal diagnosis.

Key words: Nuchal translucency, chromosomal abnormalities, congenital heart disease, Down’s syndrome, Turner syndrome.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:45-67.
2. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998; 352(9125):343-6.
3. Makrydimas G, Lolis D. Fetal nuchal translucency test for Down's syndrome. Lancet 1997; 350(9091):1630-1.
4. Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, Platt L, Mahoney M, Johnson A, Hogge WA, Wilson RD, Mohide P, Hershey D, Krantz D, Zachary J, Snijders R, Greene N, Sabbagha R, MacGregor S, Hill L, Gagnon A, Hallahan T, Jackson L. First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. First-trimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003; 349:1405-13.
5. Chasen ST, Sharma G, Kalish RB, Chervenak FA. First-trimester screening for aneuploidy with fetal nuchal translucency in a United States population. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:149-51.
6. Comas C, Torrents M, Munoz A, Antolin E, Figueras F, Echevarria M. Measurement of nuchal translucency as a single strategy in trisomy 21 screening: should we use any other marker? Obstet Gynecol 2002; 100:648-54.
7. Muller F, Benattar C, Audibert F, Roussel N, Dreux S, Cuckle H. First-trimester screening for Down syndrome in France combining fetal nuchal translucency measurement and biochemical markers. Prenat Diagn 2003; 23:833-6.
8. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. SURUSS Research Group. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003; 7:1-77.
9. von Kaisenberg CS, Gasiorek-Wiens A, Bielicki M, Bahlmann F, Meyberg H, Kossakiewicz A, Pruggmayer M, Kamin G, Fritzer E, Harris C, Arnold N. German Speaking Down Syndrome Screening Group. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency and maternal serum biochemistry at 11-14 weeks: a German multicenter study. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 12:89-94.
10. Lam YH, Lee CP, Sin SY, Tang R, Wong HS, Wong SF, Fong DY, Tang MH, Woo HH. Comparison and integration of first trimester fetal nuchal translucency and second trimester maternal serum screening for fetal Down syndrome. Prenat Diagn 2002; 22:730-5.
11. Rozenberg P, Malagrida L, Cuckle H, Durand-Zaleski I, Nisand I, Audibert F, Benattar C, Tribalat S, Cartron M, Lemarie P, Stoessel J, Capolagui P, Janse-Marec J, Barbier D, Allouch C, Perdu M, Roberto A, Lahna Z, Giudicelli Y, Ville Y. Down's syndrome screening with nuchal translucency at 12(+0)-14(+0) weeks and maternal serum markers at 14(+1)-17(+0) weeks: a prospective study. Hum Reprod 2002; 17:1093-8.
12. Schuchter K, Hafner E, Stangl G, Metzenbauer M, Hofinger D, Philipp K. The first trimester "combined test" for the detection of Down syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenat Diagn 2002; 22:211-5.
13. Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical screening for Down's syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002; 109:667-76.
14. Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20:219-25.
15. Prefumo F, Thilaganathan B. Agreement between predicted risk and prevalence of Down syndrome in first trimester nuchal translucency screening. Prenat Diagn 2002; 22:917-8.
16. Sau A, Langford K, Auld B, Maxwell D. Screening for trisomy 21: the significance of a positive second trimester serum screen in women screen negative after a nuchal translucency scan. J Obstet Gynaecol 2001; 21:145-8.
17. Panburana P, Ajjimakorn S, Tungkajiwangoon P. First trimester Down Syndrome screening by nuchal translucency in a Thai population. Int J Gynaecol Obstet 2001; 75:311-2.
18. Audibert F, Dommergues M, Benattar C, Taieb J, Thalabard JC, Frydman R. Screening for Down syndrome using first-trimester ultrasound and second-trimester maternal serum markers in a low-risk population: a prospective longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:26-31.
19. Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P, Kossakiewicz A, Minderer S, Meyberg H, Kamin G, Germer U, Bielicki M, Hackeloer BJ, Sarlay D, Kuhn P, Klapp J, Bahlmann F, Pruggmayer M, Schneider KT, Seefried W, Fritzer E, von Kaisenberg CS. German-Speaking Down Syndrome Screening Group. Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicenter project in Germany, Austria and Switzerland. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:645-8.
20. Zoppi MA, Ibba RM, Floris M, Monni G. Fetal nuchal translucency screening in 12495 pregnancies in Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:649-51.
21. Wayda K, Kereszturi A, Orvos H, Horvath E, PAl A, Kovacs L, Szabo J. Four years experience of first-trimester nuchal translucency screening for fetal aneuploidies with increasing regional availability. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 0:1104-9.
22. Schwarzler P, Carvalho JS, Senat MV, Masroor T, Campbell S, Ville Y. Screening for fetal aneuploidies and fetal cardiac abnormalities by nuchal translucency thickness measurement at 10-14 weeks of gestation as part of routine antenatal care in an unselected population. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:1029-34.
23. Whitlow BJ, Chatzipapas IK, Lazanakis ML, Kadir RA, Economides DL. The value of sonography in early pregnancy for the detection of fetal abnormalities in an unselected population. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:929-36.
24. Thilaganathan B, Sairam S, Michailidis G, Wathen NC. First trimester nuchal translucency: effective routine screening for Down's syndrome. Br J Radiol 1999; 72:946-8.
25. Theodoropoulos P, Lolis D, Papageorgiou C, Papaioannou S, Plachouras N, Makrydimas G. Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal translucency and maternal age. Prenat Diagn 1998; 18:133-7.
26. Pajkrt E, Mol BW, van Lith JM, Bleker OP, Bilardo CM. Screening for Down's syndrome by fetal nuchal translucency measurement in a high-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:156-62.
27. Taipale P, Hiilesmaa V, Salonen R, Ylostalo P. Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. N Engl J Med 1997; 337:1654-8.
28. D'Ottavio G, Meir YJ, Rustico MA, Pecile V, Fischer-Tamaro L, Conoscenti G, Natale R, Mandruzzato GP. Screening for fetal anomalies by ultrasound at 14 and 21 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:375-80.
29. Makrydimas G, Sotiriadis A, Huggon IC, Simpson J, Sharland G, Carvalho JS, Daubeney PE, Ioannidis JP. Nuchal translucency and fetal cardiac defects: a pooled analysis of major fetal echocardiography centers. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:89-95.
30. Nicolaides KH. The 11-13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation, London 2004. http:// www.fetalmedicine.com/pdf/11-14/english/FMF-English.pdf
31. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984; 1(8383):926-9.
32. Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenat Diagn 1987; 7:623-30.
33. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for fetal Down's syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998; 338:955-61.
34. Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:221-6.
35. Borrell A, Casals E, Fortuny A, Farre MT, Gonce A, Sanchez A, Soler A, Cararach V, Vanrell JA. First-trimester screening for trisomy 21 combining biochemistry and ultrasound at individually optimal gestational ages. An interventional study. Prenat Diagn. 2004; 24:541-5.
36. Scott F, Peters H, Bonifacio M, McLennan A, Boogert A, Kesby G, Anderson J. Prospective evaluation of a first trimester screening program for Down syndrome and other chromosomal abnormalities using maternal age, nuchal translucency and biochemistry in an Australian population. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44:205-9.
37. Krantz D, Goetzl L, Simpson JL, Thom E, Zachary J, Hallahan TW, Silver R, Pergament E, Platt LD, Filkins K, Johnson A, Mahoney M, Hogge WA, Wilson RD, Mohide P, Hershey D, Wapner R. First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. Association of extreme first-trimester free human chorionic gonadotropin-beta, pregnancy-associated plasma protein A, and nuchal translucency with intrauterine growth restriction and other adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1452-8.
38. Schuchter K, Hafner E, Stangl G, Metzenbauer M, Hofinger D, Philipp K. The first trimester "combined test" for the detection of Down syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenat Diagn 2002; 22:211-5.
39. Biagiotti R, Brizzi L, Periti E, d'Agata A, Vanzi E, Cariati E. First trimester screening for Down's syndrome using maternal serum PAPP-A and free beta-hCG in combination with fetal nuchal translucency thickness. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:917-20.
40. De Biasio P, Siccardi M, Volpe G, Famularo L, Santi F, Canini S. First-trimester screening for Down syndrome using nuchal translucency measurement with free beta-hCG and PAPP-A between 10 and 13 weeks of pregnancy - the combined test. Prenat Diagn 1999; 19:360-3.
41. Noble PL, Abraha HD, Snijders RJ, Sherwood R, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomy 21 in the first trimester of pregnancy: maternal serum free beta-hCG and fetal nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6:390-5.
42. Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11-14-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:218-23.
43. Malone FD, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Saade G, Berkowitz RL, Dugoff L, Craigo SD, Carr SR, Wolfe HM, Tripp T, D'Alton ME. FASTER Research Consortium. First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet Gynecol 2004; 104:1222-8.
44. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 2001; 358(9294):1665-7.
45. Zoppi MA, Ibba RM, Axiana C, Floris M, Manca F, Monni G. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first-trimester nuchal translucency screening in unselected pregnancies. Prenat Diagn 2003; 23:496-500.
46. Viora E, Masturzo B, Errante G, Sciarrone A, Bastonero S, Campogrande M. Ultrasound evaluation of fetal nasal bone at 11 to 14 weeks in a consecutive series of 1906 fetuses. Prenat Diagn 2003; 23:784-7.
47. Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities at 10-14 weeks: the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:380-4.
48. Borrell A, Martinez JM, Seres A, Borobio V, Cararach V, Fortuny A. Ductus venosus assessment at the time of nuchal translucency measurement in the detection of fetal aneuploidy. Prenat Diagn 2003; 23:921-6.
49. Huggon IC, DeFigueiredo DB, Allan LD. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomal anomalies in the fetus at 11-14 weeks of gestation. Heart 2003; 89:1071-3.

HOMEPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα