Ο ρόλος του Atosiban στην αντιμετώπιση
του πρόωρου τοκετού

Π. Ταμπακούδης
Μ. Ζαφράκας
Γ. Ταμπακούδης

Α' Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ.
Διεύθυνση αλληλογραφίας: Π. Ταμπακούδης Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας Α.Π.Θ.
Πλατεία Συντριβανίου 4 54621 Θεσσαλονίκη Τηλ/Fax: 2310-228497

Περίληψη
Το Atosiban είναι το πρώτο ανάλογο της οξυτοκίνης που εισήλθε στην κλινική πράξη για την αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Όπως και η οξυτοκίνη, το μόριο του Atosiban αποτελείται από 9 αμινοξέα και διαφέρει από το μόριο της οξυτοκίνης στις θέσεις 1, 2, 4 και 8. Το Atosiban ανταγωνίζεται την οξυτοκίνη ως προς τη σύνδεση με τον υποδοχέα της στη μεμβράνη των κυττάρων του μυομητρίου, γεγονός που οδηγεί σε μια σειρά αλλαγών σε μοριακό επίπεδο, με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή των συσπάσεων της μήτρας. Από το 1994 μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί παγκοσμίως τα αποτελέσματα 7 προοπτικών, τυχαιοποιημένων, διπλών-τυφλών μελετών, ενώ μία ακόμη μεγάλη διεθνής μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη. Στις μελέτες αυτές αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Atosiban στην αναστολή του πρόωρου τοκετού. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δείχνουν ότι το Atosiban έχει τουλάχιστον την ίδια αποτελεσματικότητα με τα παλαιότερα τοκολυτικά φάρμακα, αλλά υπερτερεί ως προς την ασφάλεια. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζεται η εξέλιξη των ερευνητικών προσπαθειών που οδήγησαν στη σύνθεση και την εφαρμογή του Atosiban στην κλινική πράξη, τα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά του, τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών, ο τρόπος, οι ενδείξεις, οι αντενδείξεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγησή του.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, οξυτοκίνη, Atosiban.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο ακριβής μηχανισμός έναρξης του πρόωρου ή του φυσιολογικού τοκετού στον άνθρωπο δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος. Το ιδανικό τοκολυτικό είναι ένα φάρμακο το οποίο θα μπορεί να αναστείλει τον πρόωρο τοκετό σε κάθε περίπτωση και θα είναι τελείως ασφαλές τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο. Ένα σχετικά νέο σκεύασμα, το ανάλογο της οξυτοκίνης, το Atosiban, αν και δεν αναστέλλει τον πρόωρο τοκετό σε όλες τις περιπτώσεις, γεγονός που οφείλεται στην πολυπαραγοντικότητα των μηχανισμών έναρξης του πρόωρου τοκετού, φαίνεται να πλησιάζει τα χαρακτηριστικά του ιδανικού τοκολυτικού σε ό,τι αφορά τη μητέρα και το έμβρυο. Από την άλλη πλευρά, τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν τα τελευταία χρόνια για την αναστολή του πρόωρου τοκετού δεν είχαν σχεδιαστεί για αυτόν το σκοπό και έτσι όλα εμπεριείχαν κινδύνους τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.(1,2)
Μέχρι πρόσφατα, τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα τοκολυτικά στην Ελλάδα και διεθνώς ήταν τα β2-συμπαθητικομιμητικά, όπως η ριτοδρίνη, η τερμπουταλίνη, η σαλβουταμόλη και η φενοτερόλη. Δυστυχώς, τα φάρμακα αυτά δεν ήταν άμοιρα ανεπιθύμητων ενεργειών από το καρδιαγγειακό σύστημα, από το μεταβολισμό, καθώς και από συστηματικές παρενέργειες. Με βάση τις φυσιολογικές μεταβολές του οργανισμού κατά την κύηση, οι έγκυες είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στην ανάπτυξη πνευμονικού οιδήματος. Έτσι, έγκυες που λαμβάνουν β2-συμπαθητικομιμητικά χωρίς την κατάλληλη παρακολούθηση ή σε μεγάλη δοσολογία βρίσκονται σε πολύ μεγάλο κίνδυνο εμφάνισης επικίνδυνων ανεπιθύμητων ενεργειών και πιο συγκεκριμένα πνευμονικού οιδήματος ή και θανάτου της εγκύου.(1-3)
Ο κίνδυνος και ο φόβος των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα β2-συμπαθητικομιμητικά οδηγεί συχνά στη χρήση άλλων τοκολυτικών, όπως οι αναστολείς των προσταγλανδινών, το θειικό μαγνήσιο και οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου. Πολλά από αυτά τα φάρμακα δεν έχουν άδεια από τους αρμόδιους οργανισμούς φαρμάκων των περισσοτέρων χωρών για τη χορήγησή τους στον πρόωρο τοκετό, και όλα έχουν σε κάποιο βαθμό ανεπιθύμητες ενέργειες τόσο από τη μητέρα όσο και από το έμβρυο. Επιπρόσθετα, επί επιστημονικής βάσης, από τις κλινικές μελέτες για τα περισσότερα από αυτά τα σκευάσματα δεν υπάρχουν καταλυτικά στοιχεία, ώστε να δικαιολογείται πάντοτε η χρήση τους. Μία ανασκόπηση της φαρμακευτικής αντιμετώπισης του πρόωρου τοκετού με τα τοκολυτικά ρουτίνας και των επιπτώσεών τους στη μητέρα, στο έμβρυο και στο νεογνό δημοσιεύσαμε σχετικά πρόσφατα.(1)Στο ίδιο άρθρο περιγράφηκαν για πρώτη φορά στην ελληνική βιβλιογραφία και οι ευεργετικές επιδράσεις του Atosiban στην αναστολή του πρόωρου τοκετού.(1)

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΕΧΡΙ ΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ATOSIBAN ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ
H οξυτοκίνη αποτελείται από μία πεπτιδική άλυσο με εννέα αμινοξέα. Η δομή της περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από 50 χρόνια.(4) Έκτοτε σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν στο εργαστήριο πολλά ανάλογα και ανταγωνιστές της οξυτοκίνης. Οι ουσίες αυτές βοήθησαν στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου δράσης της οξυτοκίνης, ωστόσο μόνο μία από αυτές έτυχε κλινικής εφαρμογής.
Το πρώτο ανάλογο της οξυτοκίνης με μερική μόνο ανασταλτική δράση στις συσπάσεις του μυομητρίου παρήχθη το 1960, με αλλαγή στη θέση 2 του μορίου της οξυτοκίνης.(5) Παρόλα αυτά, χρειάστηκε να περάσουν περισσότερα από 20 χρόνια για να επιτευχθεί η παραγωγή ενός αναλόγου της οξυτοκίνης με πλήρη ανταγωνιστική δράση. Έτσι, οι Melin και συν.(6) το 1981 έδειξαν ότι μία ουσία με αλλαγή στη θέση 2 του μορίου της οξυτοκίνης είχε πλήρη ανταγωνιστική δράση στη μήτρα πειραματόζωων (αρουραίων) in vivo, καθώς και στο ανθρώπινο μυομήτριο in vitro. Μεταξύ 1983 και 1986 παρήχθησαν δύο ακόμη ανάλογα μετά από αλλαγή στο μόριο της οξυτοκίνης στις θέσεις 1, 2, 4 και 8. Οι ουσίες αυτές είχαν πολύ καλή δράση στο μυομήτριο των αρουραίων in vivo και στο ανθρώπινο μυομήτριο in vitro.(7-9) Από αυτές τις δύο ουσίες την πιο ισχυρή ανταγωνιστική δράση είχε το Atosiban, το οποίο και χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω σε κλινικές μελέτες για την αναστολή του προώρου τοκετού.(10,11)

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ATOSIBAN
Το μυομήτριο τόσο στις τελειόμηνες κυήσεις όσο και κατά τον πρόωρο τοκετό περιέχει υποδοχείς για την οξυτοκίνη, αλλά και για την αντιδιουρητική ορμόνη, τη βαζοπρεσσίνη. Μελέτες για τη σύνδεση της οξυτοκίνης στους υποδοχείς της στο μυομήτριο δείχνουν ότι η οξυτοκίνη εκτός από τους δικούς της υποδοχείς συνδέεται και με τους υποδοχείς της βαζοπρεσσίνης. Αλλά και η βαζοπρεσσίνη επιδρά στους υποδοχείς της οξυτοκίνης.(12) Και οι δύο ορμόνες εκκρίνονται κατά ώσεις από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, τη νευροϋπόφυση, και φαίνεται πως υπάρχει κιρκαδιανός ρυθμός έκκρισης της οξυτοκίνης, με το μέγιστο της έκκρισης κατά τις νυκτερινές ώρες. Η οξυτοκίνη δρα στο μυομήτριο και με έναν άλλο μηχανισμό: με τη διευκόλυνση της απελευθέρωσης των προσταγλανδινών από το φθαρτό και τους εμβρυϊκούς υμένες, οι οποίες με τη σειρά τους ευνοούν περαιτέρω τη δράση της .(13)
Όπως αναφέρθηκε, η οξυτοκίνη είναι ένα εννεαπεπτίδιο. Τα έξι αμινοξέα σχηματίζουν έναν δακτύλιο, ενώ τα άλλα τρία μία πλάγια άλυσο. Το μόριο της οξυτοκίνης διαφέρει από αυτό της βαζοπρεσσίνης στις θέσεις 3 και 8. Το Atosiban είναι μία συνθετική ουσία, ανάλογη της οξυτοκίνης, τροποποιημένη στις θέσεις 1, 2, 4 και 8. Ανταγωνίζεται την οξυτοκίνη ως προς τη σύνδεση με τον υποδοχέα της στη μεμβράνη των κυττάρων του μυομητρίου, γεγονός που οδηγεί σε: (α) ελαττωμένη απελευθέρωση ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο των κυττάρων του μυομητρίου, (β) αναστολή της εισόδου του ασβεστίου στα κύτταρα του μυομητρίου μέσω των διαύλων ασβεστίου και (γ) αναστολή της επαγόμενης από την οξυτοκίνη έκκρισης προσταγλανδινών από το φθαρτό και τους εμβρυϊκούς υμένες, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω ενίσχυση των δράσεων (α) και (β) του Atosiban.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΡΟΛΟ ΤΟΥ ATOSIBAN ΣΤΟΝ ΠΡΟΩΡΟ ΤΟΚΕΤΟ
Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευθεί τα αποτελέσματα από 7 προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που δείχνουν τη χρησιμότητα της χορήγησης του Atosiban επί προώρου τοκετού,(14-18)
Η πρώτη τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη αξιολόγησης της ενδοφλέβιας χορήγησης Atosiban δημοσιεύτηκε το 1994.(14) Στη μελέτη αυτή, στην οποία συμμετείχαν 120 έγκυες, έγινε σύγκριση της χορήγησης του Atosiban με placebo και φάνηκε ότι το Atosiban μειώνει τη συσταλτικότητα της μήτρας επί προώρου τοκετού.
Το 1996 δημοσιεύτηκε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη, στην οποία συγκρίθηκαν τέσσερα σχήματα χορήγησης του Atosiban με τη χρήση ριτοδρίνης. Η μελέτη αυτή κατέδειξε ότι το Atosiban έχει συγκρίσιμα αποτελέσματα με τη ριτοδρίνη στην αντιμετώπιση του αυτόματου πρόωρου τοκετού.(15)
Στη συνέχεια, το 2000, η μελέτη των Romero και συν., (16) μία διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, με ομάδα ελέγχου που λάμβανε placebo και με τη συμμετοχή 501 συνολικά ασθενών έδειξε ότι η χορήγηση του Atosiban επί προώρου τοκετού μετά τις 28 εβδομάδες μείωνε σημαντικά την πιθανότητα περάτωσης της κύησης εντός 7 ημερών. Τον ίδιο χρόνο δημοσιεύτηκαν δύο πολυκεντρικές διπλές-τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες.(17,18) Η μελέτη των Valenzuela και συν.(17)σε 513 εγκύους ανέδειξε ότι η συνεχής χορήγηση του Atosiban με αντλία καθυστερεί σημαντικά την επανέναρξη των πρόωρων συσπάσεων σε σύγκριση με την ομάδα placebo. Οι Moutquin και συν.(18) με τη δική τους μελέτη σε 247 ασθενείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η δράση του Atosiban είναι συγκρίσιμη με αυτήν της ριτοδρίνης, αλλά συνδέεται με λιγότερες παρενέργειες τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.
Το 2001, η λεγόμενη Ευρωπαϊκή Ομάδα Μελέτης του Atosiban (European Atosiban Study Group) με μία προοπτική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 245 έγκυες συμπέρανε ότι το Atosiban είναι εξίσου αποτελεσματικό με την τερμπουταλίνη στην αναστολή του πρόωρου τοκετού, έχει καλύτερο προφίλ ασφάλειας τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο και συγκρίσιμα αποτελέσματα ως προς την έκβαση των νεογνών.(19) Τον ίδιο χρόνο, η λεγόμενη Γαλλική/Αυστραλιανή Ομάδα Ερευνητών του Atosiban (French/Australian Atosiban Investigators Group) με μία προοπτική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 241 έγκυες κατέληξε στα ίδια συμπεράσματα ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου, συγκρίνοντας τη χορήγηση του Atosiban με τη χορήγηση σαλβουταμόλης επί προώρου τοκετού.(20)
Το 2001 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης έως σήμερα μελέτης, η οποία πραγματοποιήθηκε με τη συμμετοχή 742 εγκύων από τη λεγόμενη Παγκόσμια Ομάδα Μελέτης του Atosiban έναντι των β-Αγωνιστών (The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group).(21) Επρόκειτο για μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη με τη συμμετοχή περίπου 80 κέντρων από 8 χώρες της Ευρώπης, της Βορείου Αμερικής και της Ωκεανίας. Το πρώτο από τα συμπεράσματα της μελέτης αυτής ήταν ότι το Atosiban είναι τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό με τη ριτοδρίνη, όταν βέβαια στα αποτελέσματα περιλήφθηκαν όλες οι γυναίκες (ανεξάρτητα από το αν έλαβαν αγωγή του πρωτοκόλλου της μελέτης ή όχι και ανεξάρτητα από το εάν έλαβαν εναλλακτική τοκολυτική θεραπεία ή αν επαναχορηγήθηκε τοκολυτική αγωγή όταν αυτό απαιτήθηκε). Ένα δεύτερο συμπέρασμα ήταν ότι το Atosiban ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό και πιο ασφαλές από τους β-αγωνιστές στις γυναίκες που έλαβαν αγωγή βάσει του πρωτοκόλλου της μελέτης. Επίσης, η ομάδα μελέτης διατύπωσε την άποψη ότι το Atosiban αποτελεί πραγματική πρόοδο στην τοκολυτική θεραπεία, συγκρινόμενο με τα υπάρχοντα τοκολυτικά φάρμακα.
Όλες οι παραπάνω μελέτες καταλήγουν στο κοινό συμπέρασμα ότι το Atosiban είναι εξίσου αποτελεσματικό με τα μέχρι πρόσφατα ευρέως χορηγούμενα τοκολυτικά ως προς την αναστολή του πρόωρου τοκετού, αλλά επιπλέον υπερτερεί ως προς την ασφάλεια τόσο της μητέρας όσο και του εμβρύου.
Αξίζει να σημειωθεί ότι σήμερα βρίσκεται σε εξέλιξη μία Ευρωπαϊκή πολυεθνική, πολυκεντρική μελέτη φάσης IV, η λεγόμενη μελέτη TREASURE (Tractocile Efficacy Assessment Survey in Europe). Η μελέτη αυτή έχει ως στόχο την κλινική αξιολόγηση του Atosiban, όταν αυτό χορηγείται με ενδείξεις πέρα από αυτές βάσει των οποίων χορηγείται σήμερα, όπως είναι η χορήγησή του και σε γυναίκες που δεν πληρούν τα ακριβή διαγνωστικά κριτήρια για την έναρξη του πρόωρου τοκετού.(22)

ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ATOSIBAN
Κατά τη χορήγηση του Atosiban συνιστάται η παρακολούθηση των συσπάσεων της μήτρας και του εμβρυϊκού καρδιακού ρυθμού σε τακτά μεσοδιαστήματα. Είναι, επίσης, απαραίτητο να εκτιμηθεί το όφελος από την αναστολή του τοκετού, έναντι του πιθανού κινδύνου χοριοαμνιονίτιδας σε γυναίκες με υποψία πρόωρης ρήξης των εμβρυϊκών υμένων. Σε κυήσεις με ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη, η απόφαση να συνεχίσουμε ή να ξεκινήσουμε εκ νέου τη θεραπεία με Atosiban θα εξαρτηθεί από την εκτίμηση της ωριμότητας του εμβρύου.
Η διάρκεια της θεραπείας με Atosiban δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 48 ώρες και η συνολική δόση χορήγησης θα πρέπει κατά προτίμηση να μην υπερβαίνει τα 330mg κατά τον πλήρη κύκλο της θεραπείας.
Το Atosiban χορηγείται ενδοφλεβίως σε 3 στάδια:
1. Συνιστάται μία αρχική bolus ένεση 6,75mg, που αντιστοιχεί σε 7,5mg/ml, όσο το δυνατόν γρηγορότερα αφότου διαγνωστεί πρόωρος τοκετός.
2. Ακολουθούμενη αμέσως από μία συνεχή έγχυση υψηλής δόσης 300μg/min για 3 ώρες, γνωστής ως "έγχυσης εφόδου".
3. Ακολουθούμενη από μία χαμηλότερη δόση έγχυσης 100μg/min για ένα μέγιστο 45 ωρών, γνωστής ως "μεταγενέστερης δόσης".
Αν τα επεισόδια πρόωρου τοκετού υποτροπιάσουν μετά από μία περίοδο ηρεμίας της μήτρας, τότε μπορεί να επαναληφθεί το παραπάνω σχήμα των τριών σταδίων. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι στις κλινικές δοκιμασίες χορηγήθηκε στις γυναίκες ένα μέγιστο τριών επαναληπτικών θεραπειών. Εάν οι συσπάσεις της μήτρας εμμένουν, θα πρέπει να γίνει σκέψη για εναλλακτική θεραπεία.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ATOSIBAN
Η χορήγηση του Atosiban ενδείκνυται για την αναστολή του επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού στις παρακάτω περιπτώσεις:
1) Ηλικία κύησης μεταξύ 24 και 33 συμπληρωμένων εβδομάδων.
2) Συσπάσεις της μήτρας σε τακτά διαστήματα διάρκειας τουλάχιστον 30 δευτερολέπτων και με ρυθμό >4 ανά 30min.
3) Ηλικία >18 ετών.
4) Διαστολή τραχήλου 1-3cm (0-3cm για πρωτοτόκους) και εξάλειψη >50%.
5) Φυσιολογικός εμβρυϊκός καρδιακός ρυθμός.

Λόγω έλλειψης επαρκών στοιχείων από τις κλινικές μελέτες ή λόγω αντένδειξης, το Atosiban δεν θα πρέπει να χορηγείται στις ακόλουθες καταστάσεις:
1) Ηλικία κύησης μικρότερη των 24 ή μεγαλύτερη των 33 συμπληρωμένων εβδομάδων.
2) Αιμορραγία από τη μήτρα πριν από τον τοκετό, για την οποία απαιτείται άμεση αποπεράτωση του τοκετού.
3) Εκλαμψία και σοβαρή προεκλαμψία, που απαιτούν αποπεράτωση του τοκετού.
4) Ενδομήτριος θάνατος.
5) Υποψία ενδομήτριας λοίμωξης.
6) Προδρομικός πλακούντας.
7 Αποκόλληση πλακούντα.
8) Οποιαδήποτε άλλη κατάσταση από τη μητέρα ή από το έμβρυο, στην οποία η συνέχιση της κύησης είναι επικίνδυνη.
9) Γνωστή υπερευαισθησία στην ενεργό ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
10 ) Πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων σε κύηση μεγαλύτερη των 30 εβδομάδων.
11) Ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη και παθολογικός εμβρυϊκός καρδιακός ρυθμός.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΟΥ ATOSIBAN
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία που να αναδεικνύουν την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών του Atosiban από το καρδιαγγειακό σύστημα, τους νεφρούς ή το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει εμπειρία από τη θεραπεία με Atosiban σε γυναίκες με επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία, για αυτό και στις περιπτώσεις αυτές χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή.
Θεωρητικά, υπάρχει ο κίνδυνος το Atosiban να οδηγήσει σε ατονία της μήτρας και σε αιμορραγίες μετά τον τοκετό, αλλά τα κλινικά δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν την ύπαρξη ενός τέτοιου κινδύνου. Αυτό φαίνεται πως οφείλεται στο μικρό χρόνο ημίσειας ζωής του φαρμάκου, ο οποίος είναι μόλις 12min. Υπάρχει, επίσης, ο θεωρητικός κίνδυνος η μακροχρόνια χορήγηση του Atosiban ή των ανταγωνιστών της οξυτοκίνης να οδηγήσει σε αυξημένη ευαισθησία του μυομητρίου στην οξυτοκίνη, μέσω της υπερπαραγωγής υποδοχέων οξυτοκίνης. Ωστόσο, μελέτες σε καλλιέργειες κυττάρων του μυομητρίου έδειξαν ότι η μακροχρόνια χορήγηση του Atosiban δεν επηρεάζει την ευαισθησία του μυομητρίου στην οξυτοκίνη.(23) Επιπρόσθετα, και οι κλινικές μελέτες δεν έχουν αναδείξει τέτοιο κίνδυνο.
Τέλος, υπάρχει και ο θεωρητικός κίνδυνος η χορήγηση του Atosiban να επηρεάζει το αντανακλαστικό του θηλασμού. Αν και οι ανταγωνιστές της οξυτοκίνης αναστέλλουν το αντανακλαστικό του θηλασμού, όταν χορηγηθούν σε πειραματόζωα που βρίσκονται στη γαλουχία, μία τέτοια αρνητική δράση δεν φαίνεται να υφίσταται, όταν οι ουσίες αυτές χορηγηθούν πριν από τον τοκετό. Επίσης, και τα υπάρχοντα κλινικά στοιχεία στον άνθρωπο δεν αναδεικνύουν έναν τέτοιο κίνδυνο και αυτό φαίνεται και πάλι να οφείλεται στο βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής του Atosiban.

Summary
Tampakoudis P, Zafrakas M, Tampakoudis G.
The role of Αtosiban in the management of preterm labor.
Hellen Obstet Gynecol 16(3):229-234, 2003

Atosiban is the first oxytocin analogue introduced in the clinical practice for the management of preterm labor. Like oxytocin, the Atosiban molecule contains 9 aminoacids, and differs from that of oxytocin in positions 1, 2, 4 and 8. Atosiban antagonizes oxytocin in binding the oxytocin-receptors on the cell membrane of myometrial cells, and this leads to a series of molecular changes resulting in inhibition of uterine contractions. From 1994 to date the results of 7 prospective, randomized, double-blind trials have been published around the world, while another large, international study is underway. In these studies the effectiveness and safety of Αtosiban in the inhibition of preterm birth have been evaluated. The results of these studies show that Αtosiban has at least the same effectiveness as the older tocolytics, while it is better in terms of safety. In the present review the research efforts that lead to synthesis and clinical application of Atosiban, its pharmacological characteristics, the results of clinical trials, the mode, the indications, the contraindications and the side-effects from its administration are presented.

Key words: Preterm birth, oxytocin, Atosiban.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Ταμπακούδης Π. Φαρμακευτική αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Εφηβ Γυν Αναπ Εμμην 1999; 11(2):105-125.
2. Tampakoudis P, Grimbizis G, Tsalikis T, Kalachanis I, Mamopoulos M, Mantalenakis S. Causes of prematurity in 546 preterm births. Is there any possibility for prevention? 2nd World Congress of Perinatal Medicine. Roma, Italy, 19-24 September 1993.
3. Besinger RE, Iannucci TA. Tocolytic therapy. In: Elder MG, Romer R, Lamont RF (eds) Preterm Labor. Churchill Livingstone, New York, 1997; 243-297.
4. Du Vigneaud V, Ressler C, Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal of the structure of oxytocin. J Biol Chem 1953; 205:949-957.
5. Law HD, Du Vigneaud V. Synthesis of 2p-methoxyphenylalanine oxytocin (O-methyl-oxytocin) and some observations on its pharmacologic behaviour. J Am Chem Soc 1960; 82:4579-4581.
6. Melin P, Vilhardt H, Lindeberg G, Larsson L-E, Akerlund M. Inhibitory effect of O-alkylated analogues of oxytocin and vasopressin on human and rat myometrial activity. J Endocrinol 1981; 88:173-180.
7. Melin P, Trojnar J, Vilhardt H, Akerlund M. Uterotonic oxytocin and vasopressin antagonists with minimal structure modifications. In: Hurby VJ, Rich DH (eds) Peptides: Structure and function. Proceedings of the 8th American Peptide Symposium. Rockford USA: Pierce Chemical, 1983: 361-365.
8. Melin P, Trojnar J, Johansson B, Vilhardt H, Akerlund M. Synthetic antagonists of the myometrial response to vasopressin and oxytocin. J Endocrinol 1986; 111:125-131.
9. Akerlund M, Carlsson AM, Melin P, Trojnar J. The effect on the human uterus of two newly developed inhibitors of oxytocin and vasopressin. Acta Obstet Gynecol Scand 1985; 64:499-504.
10. Akerlund M. Oxytocin antagonists in the treatment of preterm labour. Fet Mat Med Rev 2002; 13:31-41.
11. Lamont RF, Greenfield P. Anti-oxytocic tocolytic agents. Yearbook of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 10. London: RCOG Press, 2002: 130-140.
12. Melin P. Development of an oxytocin antagonist - Atosiban. Res Clin Forums 1994; 16:155-170.
13. Fuchs A-R, Behrens O, Liu HC. Correlation of nocturnal increase in plasma oxytocin with a decrease in plasma estradiol/progesterone ratio in late pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:159-163.
14. Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al. The effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(2):474-478.
15. Goodwin TM, Valenzuela GJ, Silver H, Creasy G. Dose ranging study of the oxytocin antagonist atosiban in the treatment of preterm labor. Atosiban Study Group. Obstet Gynecol 1996; 88(3):331-336.
16. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182(5):1173-1183.
17. Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar L, Hobbins J, Rayburn W, Shangold G, Wang J, Smith J, Creasy GW. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182(5): 1184-1190.
18. Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, Mohide PT, Hochner-Celnikier D, Fejgin M, et al. Zimmer Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and safety study. Am J Obstet Gynecol 2000; 182(5):1191-1199.
19. European Atosiban Study Group. The oxytocin antagonist atosiban versus the beta-agonist terbutaline in the treatment of preterm labor. A randomized, double-blind, controlled study. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80(5):413-422.
20. French/Australian atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban: a double-blind, randomized, controlled comparison with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98(2):177-185.
21. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. BJOG 2001; 108(2):133-142.
22. Husslein P, Quartarolo JP. Review of clinical experience with atosiban and the Tractocile Efficacy Assessment Survey in Europe (TREASURE) study protocol. Int J Clin Pract 2003; 57(2):121-127.
23. Planeuf S, Asboth G, Mackenzie IZ, Melin P, Lopez-Bernal A. Effect of oxytocin antagonists on the activation of human myometrium in vitro: Atosiban prevents oxytocin-induced desen-sitization. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1626-1634.





 

ΗΟΜΕPAGE

 


<<< Προηγούμενη σελίδα