Προγεννητική διάγνωση τετρασωμίας Χ
(48, ΧΧΧΧ): Περιγραφή περίπτωσης

Α. Τσίγκα1
Ε. Σεκερλή1
Ε. Σιώμου1
Σ. Πράπα2
Ν. Βογιατζής1

1Εργαστήριο Κυτταρογενετικής Β΄ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ., Νοσοκομείο Α.Χ.Ε.Π.Α., Θεσσαλονίκη
2Διαγνωστικό Κέντρο "Ιάκεντρο", Αγ. Βασιλείου 4, Χαριλάου, Θεσσαλονίκη
Διεύθυνση αλληλογραφίας: Βογιατζής Νικόλαος Αριστοτέλους 37 Πανόραμα 55236 Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310-993513 (Νοσοκομείο Α.Χ.Ε.Π.Α.) 2310-344114 (οικία)

Περίληψη
Οι ανευπλοειδίες των χρωμοσωμάτων του φύλου εμφανίζονται σε αναλογία 1/400 γεννήσεις και προκύπτουν από την παρουσία ή την απουσία ενός ή περισσοτέρων φυλετικών χρωμοσωμάτων (Χ ή Υ). Στην εργασία αυτή αναφέρουμε μία περίπτωση τετρασωμίας Χ, η οποία διεγνώσθη προγεννητικά με αμνιοπαρακέντηση. Πρόκειται για μια γυναίκα ηλικίας 42 ετών, η οποία είχε δύο υγιή κορίτσια ηλικίας 12 και 14 χρόνων και υπεβλήθη σε αμνιοπαρακέντηση λόγω ηλικίας στο τέλος της 17ης εβδομάδας της κύησης. Μελετήθηκαν περίπου 60 μεταφάσεις με την τεχνική G-banding. Όλες οι μεταφάσεις είχαν 48 χρωμοσώματα, τα δύο δε επιπλέον χρωμοσώματα ήταν Χ. Ο καρυότυπος δηλαδή του εμβρύου ήταν 48,ΧΧΧΧ. Την 20η εβδομάδα διεξήχθη διακοπή της κύησης. Το έμβρυο δεν παρουσίαζε εμφανείς φαινοτυπικές ανωμαλίες. Έχουν περιγραφεί περίπου 40 περιπτώσεις ασθενών με τετρασωμία Χ. Τα άτομα αυτά δεν έχουν συγκεκριμένα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. Το ύψος τους ποικίλλει, συνήθως όμως είναι άνω του μέσου όρου. Οι φαινοτυπικές ανωμαλίες του προσώπου είναι συνήθως ελάσσονες. Οι πιο συχνές σκελετικές ανωμαλίες είναι η συνδακτυλία και η συνοστέωση κερκίδας-ωλένης. Τα γεννητικά όργανα είναι φυσιολογικά, αλλά ενδέχεται να υπάρχει έλλειψη των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου. Η έμμηνος ρύση και η γονιμότητα ποικίλλουν. Έχουν αναφερθεί τρεις περιπτώσεις γυναικών με τετρασωμία Χ που έχουν τεκνοποιήσει. Η νοητική υστέρηση των γυναικών αυτών είναι χαρακτηριστική. Το διανοητικό τους πηλίκο (IQ) κυμαίνεται από 35 έως 75. Η περίπτωση που μελετήσαμε παρουσιάζεται λόγω της σπανιότητάς της. Έως το 2002 δεν υπάρχει δημοσιευμένη περίπτωση συνδρόμου 48,ΧΧΧΧ διαγνωσμένη προγεννητικά.

Όροι ευρετηρίου: 48,ΧΧΧΧ, τετρασωμία Χ, προγεννητική διάγνωση, ανευπλοειδία φυλετικών χρωμοσωμάτων.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι ανωμαλίες των φυλετικών χρωμοσωμάτων είναι οι πιο συχνές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που παρουσιάζονται κατά τη γέννηση. Η συχνότητά τους είναι σχεδόν διπλάσια αυτής του συνδρόμου Down και ανέρχεται σε 1/400 γεννήσεις.(1,2) Σε γυναίκες άνω των 35 ετών η συχνότητα αυτή αυξάνει ακόμα περισσότερο και ανέρχεται σε 1/250 γεννήσεις.(2,3) Αξίζει να σημειωθεί ότι το 25% όλων των χρωμοσωμικών ανωμαλιών που ανιχνεύονται κατά την αμνιοκέντηση σε γυναίκες άνω των 35 ετών αφορά ανωμαλίες των φυλετικών χρωμοσωμάτων.(2,4) Εν αντιθέσει σε γυναίκες μικρότερες των 35 ετών το ποσοστό αυτό αγγίζει το 33%.(5)
Οι ανευπλοειδίες των χρωμοσωμάτων του φύλου συνίστανται στην παρουσία ή την απουσία ενός Χ ή Υ χρωμοσώματος, καταλήγοντας σε καρυότυπους με σύσταση 47,ΧΧΧ, 47,ΧΧΥ, 47,ΧΥΥ και 45,Χ.(6) Η προσθήκη περισσοτέρων του ενός φυλετικών χρωμοσωμάτων προκύπτει σπάνια και δίνει άτομα με 48 ή 49 χρωμοσώματα. Λόγω της σπανιότητας των περιστατικών αυτών, οι πληροφορίες στη διεθνή βιβλιογραφία είναι περιορισμένες και αφορούν μεμονωμένες περιπτώσεις ατόμων, στα οποία η ανευπλοειδία έχει διαγνωσθεί μετά τη γέννηση.(7)
Η εργασία αυτή αναφέρεται σε μία περίπτωση τετρασωμίας Χ, η οποία διεγνώσθη προγεννητικά και πιθανότατα μια τέτοια περίπτωση να βλέπει για πρώτη φορά παγκοσμίως το φως της δημοσιότητας.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΣ
Γυναίκα ηλικίας 42 ετών (ηλικία συζύγου 45 ετών), η οποία είχε δύο υγιή κορίτσια 12 και 14 ετών, υπεβλήθη σε αμνιοκέντηση στο τέλος της 17ης εβδομάδας της κύησης λόγω ηλικίας. Από την καλλιέργεια των κυττάρων του αμνιακού υγρού μελετήθηκαν 60 μεταφάσεις (για την ύπαρξη τυχόν μωσαϊκισμού) με την τεχνική των ζωνώσεων G (G-banding). Όλες οι μεταφάσεις είχαν 48 χρωμοσώματα, τα δύο δε επιπλέον χρωμοσώματα ήταν Χ. Ο καρυότυπος δηλαδή του εμβρύου ήταν 48,ΧΧΧΧ. Η κύηση διεκόπη την 20η εβδομάδα. Το έμβρυο δεν παρουσίαζε εμφανείς φαινοτυπικές ανωμαλίες.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ
To 1961 οι Carr και συν. περιέγραψαν τα δύο πρώτα περιστατικά τετρασωμίας Χ.(8) Έκτοτε και μέχρι το 2002 έχουν περιγραφεί παγκοσμίως λιγότερες από 40 περιπτώσεις ασθενών με καρυότυπο 48,ΧΧΧΧ.(6)
Η ανευπλοειδία των φυλετικών χρωμοσωμάτων μπορεί να διαγνωσθεί μόνο με τη μελέτη του καρυότυπου, διότι οι φορείς της δεν έχουν συγκεκριμένα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. Το ύψος τους ποικίλλει, συνήθως όμως είναι άνω του μετρίου, με μέσο ύψος τα 169cm. Οι ανωμαλίες του προσώπου είναι ήπιες και περιλαμβάνουν επικάνθιες πτυχές, υπερτελορισμό και νυσταγμό. Οι σκελετικές ανωμαλίες συνίστανται στην κλινοδακτυλία και τη συνοστέωση κερκίδας-ωλένης.(7,9)
Οι γονάδες είναι συνήθως φυσιολογικές, αλλά η ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου μπορεί να παραμείνει ατελής. Σχεδόν το 1/3 των περιπτώσεων που περιγράφονται αναφέρονται σε ενήλικες γυναίκες, από τις οποίες περίπου οι μισές είχαν κανονική έμμηνο ρύση.(7) Είναι γνωστό ότι ο αριθμός των Χ χρωμοσωμάτων επηρεάζει σημαντικά το τελικό ύψος και τη λειτουργία των γονάδων στις γυναίκες. Η απώλεια ενός χρωμοσώματος Χ (όπως συμβαίνει σε γυναίκες με το σύνδρομο Turner) οδηγεί σε καθυστέρηση της ανάπτυξης, με αποτέλεσμα το μέσο ύψος στα ενήλικα άτομα να μην ξεπερνά τα 150εκ.(6) Πρόσφατα καθορίστηκε το γονίδιο SHOX (Short stature HOmeobox gene of the X chromosome) ως ένας σημαντικός παράγοντας του ύψους. Το γονίδιο αυτό εντοπίζεται στην ψευδο-αυτοσωμική περιοχή (Pseudo-Autosomal Region: PAR, η οποία εντοπίζεται στα δύο άκρα του χρωμοσώματος Χ) και έχει αλληλόμορφα στο χρωμόσωμα Υ.(10) Το έλλειμμα, η μετάλλαξη ή και η απλοειδής κατάσταση αυτού του γονιδίου (όπως στο σύνδρομο Turner) μπορεί να οδηγήσει σε άτομα με κοντό ανάστημα.(6)
Σε γυναίκες με τετρασωμία Χ το γονίδιο SHOX υπάρχει 4 φορές. Σύμφωνα με τους Ogata και συν., τα γονίδια που εδράζουν στην ψευδο-αυτοσωμική περιοχή του Χ (άρα και το γονίδιο SHOX) ίσως να εξαιρούνται της διαδικασίας απενεργοποίησης, που συμβαίνει στα χρωμοσώματα Χ, με αποτέλεσμα να έχουν προσθετική δράση στον φαινότυπο και άρα το τελικό ύψος των φορέων να αυξάνει.(10) Η θεωρία αυτή πιθανότατα να εξηγεί το υψηλό ανάστημα των γυναικών με τετρασωμία Χ. Ωστόσο, ο μικρός αριθμός των 48, ΧΧΧΧ γυναικών που έχουν αναφερθεί (40 μέχρι σήμερα) δεν είναι δυνατό να επιβεβαιώσει αυτήν τη θεωρία.
Έχουν περιγραφεί τρεις γυναίκες με μερικό ή ολικό διπλασιασμό του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος Χ. Και οι τρεις ήταν ψηλές και παρουσίαζαν δυσγενεσία των γονάδων.(6)
Με τη βοήθεια μοριακών τεχνικών [ανάλυση πολυμορφισμού του μήκους τμημάτων DNA που προκύπτουν μετά από πέψη με ένζυμα περιορισμού (RFLPs) και μελέτη υπερμεταβλητών δινουκλεοτιδικών επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών], βρέθηκε ότι σε όλες τις περιπτώσεις τετρασωμίας Χ, το ένα Χ ήταν πατρικής προέλευσης και τα υπόλοιπα τρία μητρικής.(11) Σε μία μόνο περίπτωση υπήρχε μονογονεϊκή (μητρική) κληρονόμηση των Χ χρωμοσωμάτων.(12)
Έχουν αναφερθεί τρεις γυναίκες με τετρασωμία Χ που έχουν τεκνοποιήσει: μία γυναίκα 33 ετών γέννησε δύο παιδιά (ένα υγιές και ένα με τρισωμία 21),(13) μία γυναίκα 27 ετών απέκτησε υγιές κορίτσι με ομφαλοκήλη,(14) ενώ το παιδί της τρίτης γυναίκας, ηλικίας 20 ετών, γεννήθηκε νεκρό.(15)
Η νοητική υστέρηση των γυναικών με τετρασωμία Χ είναι χαρακτηριστική. Το διανοητικό τους πηλίκο κυμαίνεται από 30 έως 75. Παρ' όλα αυτά έχει αναφερθεί γυναίκα με φυσιολογικό IQ. Διαταραχές στον λόγο και στην ομιλία προκύπτουν συχνά και μπορεί να περιλαμβάνουν ατέλειες στην άρθρωση και στην έκφραση. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο πρότυπο συμπεριφοράς. Τα άτομα με τετρασωμία Χ περιγράφονται ως ευχάριστα, φιλικά και συνεργάσιμα, αλλά και ως επιθετικά, συναισθηματικά ασταθή και κοινωνικά απροσάρμοστα. Περίπου οι μισές γυναίκες αναφέρεται ότι εμφανίζουν περιοδικά ασταθή συμπεριφορά, η οποία περιγράφεται ως επιθετική και κοινωνικά μη αποδεκτή.(7)

Summary
Tsiga A, Sekerli E, Siomou E, Prapa S, Voyiatzis N
Prenatal diagnosis of a 48,XXXX tetrasomy: a case report.
Hellen Obstet Gynecol 16(3):252-254, 2003

Sex chromosome aneuploidies occur in 1 in every 400 births. They include the addition or loss of one or more sex chromosomes (X or Y). In this study, we report a case of tetrasomy X, that has been prenatally diagnosed by amniocentesis. This case refers to a 42-year-old woman who had already two healthy girls aged 12 and 14 years old. She was submitted to amniocentesis because of her age, at the end of the 17th week of pregnancy. We analyzed approximately 45 metaphases using the G-banding technique. All metaphases had 48 chromosomes and the two additional chromosomes were X, which indicates that the embryo's karyotype was 48,XXXX. The pregnancy was terminated during the 20th week. The embryo presented no obvious phenotypical abnormalities. 40 cases of tetrasomy X have been reported. Patients with tetrasomy X do not carry specific phenotypic features. Stature is variable; above average height is common. Facial abnormalities are usually minor. Skeletal abnormalities often consist of clinodactyly and radioulnar synostosis, but they can also be more severe. Genitalia are normal but there may be incomplete development of secondary sex characteristics. Menarche and fertility are variable; three 48,XXXX women are known to have reproduced. Mental retardation of 48,XXXX females is characteristic; the reported IQ range is 35-75. One instance of low average intelligence in an adult woman has been documented. The present case is reported due to its rareness. Until 1998, there were no reports of prenatally diagnosed 48,XXXX girl in international bibliography.

Key words: 48,XXXX, tetrasomy X, prenatal diagnosis, sex chromosome aneuploidy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Hsu LYF. Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis. In: Milunski A., (ed.) Genetic disorders of the fetus, diagnosis, prevention and treatment, 3rd ed. Johns Hopkins Univ. Press, 1992:155-210.
2. Linden MG, Bender BG, Robinson A. Intrauterine diagnosis of sex chromosome aneuploidy. Obstet Gynecol 1996; 87(3):468-475.
3. Ferguson- Smith MA, Yates JRW. Maternal age specific rates for chromosome aberrations and factors influencing them: report of a collaborative European study on 52965 amniocenteses. Prenat Diagn 1984; 4(special issue):5-44.
4. Crandall BF, Lebherz TB, Rubinstein L. Chromosome findings in 2500 second trimester amniocenteses. Am J Med Genet 1980; 5:345-356.
5. Robinson A, Linden M, Bender B. Prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities. In: Milunski A., (ed.) Genetic disorders of the fetus, diagnosis, prevention and treatment, 4th ed. Baltimore & London: Johns Hopkins Univ. Press, 1998; 7:249-285.
6. Rooman R, Van Driessche K, Du Caju M. Growth and ovarian function in girls with 48,XXXX karyotype-Patient report and review of the literature. J Pediatric Endocrinology & Metabolism 2002; 15:1051-1055.
7. Linden GM, Bender GB, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy and pendasomy. Pediatrics 1995; 96:672-682.
8. Carr DH, Barr ML, Plunkett ER. An XXXX sex chromosome complex in two mentally defective females. Can Med Assoc J 1961; 84:131-137.
9. Corsello G. Rare sex chromosome aneuploidies in humans: report of six patients with 48,XXYY, 49,XXXXY and 48,XXXX karyotypes. Am J Med Genet 1999; 85:86-87.
10. Ogata T. SHOX: pseudo-autosomal homeobox containing gene for short stature and dyschondrostosis. Growth Horm IGF Res 1999; 9:53-57.
11. David D, Marques R, Carreiro M. Parental origin of extra chromosomes in persons with X chromosome tetrasomy. J Med Genet 1992; 29:595-596.
12. Robinson WP, Binkert F, Schinzel AA. Multiple origins of X chromosome tetrasomy. J Med Genet 1994; 31:424-425.
13. Bergemann E. Manifestation familiale du karyotype triplo X. Communication preliminaire. J Genet Hum 1962; 10:370-371.
14. Blackstone RD, Grinzaid KS, Saxe DF. Reproduction in 48,XXXX women. Am J Med Genet 1994; 52:379.
15. Hara S, Haywood BD, Davis KK. A black female with a 48,XXXX chromosome constitution. Am J Ment Defic 1974; 79:464-466.





 

ΗΟΜΕPAGE

 


<<< Προηγούμενη σελίδα