<<< Προηγούμενη σελίδα

Πρόωρος τοκετός - θεραπευτική αντιμετώπιση
Ο ρόλος των τοκολυτικών - αντιβιοτικών

Γ. Γαλάζιος
Π. Τσικούρας


Αλληλογραφία:
Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική ΔΠΘ
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
Γεώργιος Γαλάζιος
Στρ. Σαράφη 3
68100 Αλεξανδρούπολη
τηλ. 2551/30463,
Kατατέθηκε: 8/8/03
Eγκρίθηκε: 22/10/03


Περίληψη

Η έγκαιρη διάγνωση και η αποτελεσματική αντιμετώπιση του απειλούμενου πρόωρου τοκετού αποτελούν τις κύριες στρατηγικές για την πρόληψη γέννησης πρόωρων νεογνών, που αποτελεί τον κατ' εξοχήν παράγοντα, ο οποίος συμβάλλει στη διαμόρφωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας και κατά συνέπεια, στο 35% των υγειονομικών δαπανών που σχετίζονται με την παιδική ηλικία.
Κύριος σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι: α) Ο προσδιορισμός των ενδείξεων, πλεονεκτημάτων και ανεπιθύμητων ενεργειών που ενδεχόμενα προκύπτουν από τη θεραπευτική χρήση των τοκολυτικών σκευασμάτων (β-συμπαθητικομιμητικών, αναστολέων ιόντων ασβεστίου, μαγνησίου, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και ατοσιμπάνης και β) η εκτίμηση των ενδεχόμενων θεραπευτικών πλεονεκτημάτων που προκύπτουν από τη χρήση αντιβιοτικών.
Η προσπάθεια καταστολής των συνδεόμενων με πρόωρο τοκετό συσπάσεων της μήτρας, με τη χρησιμοποίηση τοκολυτικής αγωγής 1ης γραμμής, μπορεί να επιτύχει την επιμήκυνση της διάρκειας της κύησης. Μεταξύ των χορηγούμενων τοκολυτικών, τα β-συμπαθητικομιμητικά δεν υπερέχουν των άλλων κατηγοριών, όσον αφορά στην αποτελεσματικότητά τους και επιπλέον συνδέονται με μη αμελητέο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συντηρητική αγωγή με χορήγηση β-συμπαθητικομιμητικών ή μαγνησίου, δεν προσφέρει σχεδόν τίποτε στην όλη προσπάθεια θεραπευτικής αντιμετώπισης. Δεν υπάρχουν τέλος επαρκή δεδομένα που να αποδεικνύουν την άμεση ευνοϊκή συμβολή των αντιβιοτικών στη μείωση της νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, τοκολυτικά, αντιβιοτικά, 1ης γραμμής τοκόλυση, τοκολυτική συντηρητική αγωγή.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η έγκαιρη διάγνωση και η αποτελεσματική αντιμετώπιση του απειλούμενου πρόωρου τοκετού αποτελούν τις κύριες στρατηγικές για την πρόληψη γέννησης πρόωρων νεογνών που αποτελεί τον κατ' εξοχήν παράγοντα, ο οποίος συμβάλλει στην διαμόρφωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας και κατά συνέπεια, στο 35% των υγειονομικών δαπανών που σχετίζονται με την παιδική ηλικία.(1)
Στις ΗΠΑ, η εκτεταμένη επί 15 περίπου έτη (1981-1996) εφαρμογή προγραμμάτων θεραπευτικής αντιμετώπισης εγκύων με συμπτώματα και σημεία απειλούμενου πρόωρου τοκετού, απέτυχε να μειώσει την επίπτωση των πρόωρων τοκετών (αύξηση από 9.4%-11% και στη συνέχεια σταθεροποίηση).(2,3) Η έλλειψη προόδου πιθανόν να σχετίζεται μερικά με την αύξηση της συχνότητας των πολύδυμων κυήσεων, που είναι απόρροια της ευρείας εφαρμογής μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, εν πολλοίς όμως, η κύρια αιτία παραμένει ασαφής.(4)
Τα τοκολυτικά φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν ευρέως στη θεραπευτική αντιμετώπιση, είτε για άμεση καταστολή της αυξημένης μυομητρικής δραστηριότητας (θεραπεία 1ης γραμμής), είτε για διατήρηση της ηρεμίας του μυομητρίου μετά την πάροδο ενός οξέος επεισοδίου (θεραπεία συντήρησης). Βασικός στόχος της παραπάνω αγωγής είναι η επιμήκυνση της διάρκειας της κύησης όσο το δυνατόν περισσότερο, προκειμένου, αφενός μεν, να εξασφαλιστεί η βιωσιμότητα του νεογνού και αφ' ετέρου δε, να επιτραπεί η εκδήλωση της ευεργετικής δράσης των κορτικοστεροειδών σχετικά με την ωρίμανση του αναπνευστικού συστήματος του εμβρύου. Η θεραπευτική αξία των τοκολυτικών σκευασμάτων αμφισβητήθηκε αρκετά από την παρουσία ανεπιθύμητων συμβαμάτων από τη μητέρα και το νεογνό, καθώς και από την αβεβαιότητα σχετικά με την άποψη ότι η διατήρηση της κύησης στις περιπτώσεις αυτές θα βελτίωνε την περιγεννητική έκβαση.
Αντιβιοτικά, επίσης, έχουν χρησιμοποιηθεί στην πρόληψη ή την επιβράδυνση της επέλευσης του πρόωρου τοκετού. Η χρήση τους βασίστηκε στη διαπιστωθείσα παρουσία ενδομητρικών φλεγμονών σε μεγάλο αριθμό εγκύων που εμφανίζουν την παραπάνω συμπτωματολογία.(5)
Κύριος σκοπός της παραπάνω ανασκόπησης είναι: α) Ο προσδιορισμός των ενδείξεων, πλεονεκτημάτων και ανεπιθύμητων ενεργειών που ενδεχόμενα προκύπτουν από τη θεραπευτική χρήση των τοκολυτικών σκευασμάτων (β-συμπαθητικομιμητικών, αναστολέων ιόντων ασβεστίου, μαγνησίου, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και ατοσιμπάνης και β) η εκτίμηση των θεραπευτικών πλεονεκτημάτων που ενδεχόμενα προκύπτουν από τη χρήση αντιβιοτικών.

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ 1ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Σύμφωνα με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας, η θεραπευτική χρήση των β-συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων και του θειικού μαγνησίου πλεονεκτεί μερικώς, αναφορικά με την επιμήκυνση της διάρκειας κύησης, μετά από σύγκριση με ομάδα ελέγχου (σύμφωνα μάλιστα με μία μελέτη υπάρχει ισχυρή σχέση μεταξύ β-συμπαθητικομιμητικών και υψηλότερων βαρών γέννησης νεογνού). Πλην όμως, τα συνολικά συμπεράσματα, όπως προκύπτουν από τη μετα-ανάλυση μεγάλου αριθμού μελετών, είναι αμφιλεγόμενα.(6)
Η συγκριτική μελέτη μεταξύ των διάφορων κατηγοριών τοκολυτικών σκευασμάτων έδωσε επίσης αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Σε γενικές γραμμές, όλα τα μέχρι τώρα υπάρχοντα στοιχεία συγκλίνουν προς την άποψη ότι η τοκολυτική αγωγή πρώτης γραμμής, ελάχιστα συμβάλλει στην επιμήκυνση της κύησης γυναικών με σαφή συμπτωματολογία πρόωρου τοκετού. Επιπρόσθετα, τα δεδομένα θεωρούνται ανεπαρκή στο να καθορίσουν εάν η 1ης γραμμής τοκόλυση επιδρά ευθέως ευνοϊκά στη μείωση της νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η σύγκριση μεταξύ της θεραπευτικής επάρκειας των διάφορων κατηγοριών τοκολυτικών σκευασμάτων δεν καταλήγει επίσης σε σαφή συμπεράσματα, υποστηρίζοντας, όμως, βασικά την άποψη ότι η χρήση των β-συμπαθομιμητικών δεν υπερέχει σε σχέση με τις άλλες ομάδες τοκολυτικών, σε ό,τι αφορά τη βελτίωση της περιγεννητικής έκβασης.


ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
Τα δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία για την αξιολόγηση της παραπάνω μορφής τοκολυτικής αγωγής, είναι επαρκή και σαφή και οδηγούν στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν ουσιαστικά θεραπευτικά πλεονεκτήματα. Εκτός από μία μη πρόσφατη μελέτη, δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ των γυναικών που βίωσαν πρόσφατα ένα επεισόδιο απειλούμενου πρόωρου τοκετού και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε συντηρητική τοκολυτική αγωγή και των αντίστοιχων που δεν υποβλήθηκαν σε καμία αγωγή.(7) Η μετα-ανάλυση μεγάλου αριθμού μελετών έδειξε ότι η εφαρμογή της συντηρητικής τοκολυτικής αγωγής δεν συμβάλλει σημαντικά, ούτε στην επιμήκυνση της κύησης, ούτε στη βελτίωση της περιγεννητικής έκβασης.(8,9)

ΠΙΘΑΝΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ
Σύμφωνα με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας, τα β-συμπαθητικομιμητικά σκευάσματα συμβάλλουν στην αύξηση της μητρικής νοσηρότητας, διότι είναι δυνατό να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν καρδιαγγειακές, μεταβολικές και ψυχολογικές διαταραχές. Αντίθετα, οι υπόλοιπες κατηγορίες τοκολυτικών επιδρούν ελάχιστα στη μητρική νοσηρότητα, δεδομένου του ότι δεν διαπιστώθηκε σημαντική επίπτωση σοβαρών μητρικών επιπλοκών από τη χρήση τους.(10)
Όλες οι κατηγορίες τοκολυτικών σκευασμάτων εκτιμήθηκαν ως χαμηλού κινδύνου για την εκδήλωση ανεπιθυμήτων συμβαμάτων από το νεογέννητο.(11) Μία πρόσφατη μελέτη που συγκρίνει τον ανταγωνιστή της ωκυτοκίνης "antosiban" με τα β-συμπαθητικομιμητικά, τονίζει ιδιαίτερα τα ανεπιθύμητα συμβάματα που ενδεχόμενα συνοδεύουν τη χρήση των παραδοσιακών τοκολυτικών σκευασμάτων και δεν εκδηλώνονται, ή εκδηλώνονται ελάχιστα σύμφωνα με τους συγγραφείς, κατά ή μετά τη θεραπευτική εφαρμογή του "antosiban", καθιστώντας έτσι το παραπάνω φάρμακο ελκυστικό στην αντιμετώπιση επεισοδίων απειλούμενου πρόωρου τοκετού.(12)

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ
Και εδώ τα συμπεράσματα, τα σχετικά με την επάρκεια της θεραπευτικής χρήσης αντιβιοτικών, είναι μικτά. Σε γενικές γραμμές, όμως, υποστηρίζεται η άποψη ότι τα πλεονεκτήματα της θεραπευτικής χορήγησης αντιβιοτικών σε έγκυες με συμπτωματολογία απειλούμενου πρόωρου τοκετού είναι μικρά, αναφορικά με την προσπάθεια επιμήκυνσης της διάρκειας της κύησης.(13) Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να αποδεικνύουν την άμεση ευνοϊκή συμβολή των αντιβιοτικών στη μείωση της νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας.(14) Επίσης, δεν υπάρχουν συμπεράσματα που να προκύπτουν από τη σύγκριση της θεραπευτικής δράσης διαφορετικών τύπων αντιβιοτικών. Η ενδεχόμενη προφύλαξη από τη λοίμωξη που αποδίδεται στην ομάδα του β-αιμολυτικού στρεπτόκοκκου, πιθανόν να αποτελεί τη μοναδική ένδειξη χορήγησης αντιβιοτικών σε έγκυες με συμπτωματολογία απειλούμενου πρόωρου τοκετού και για το λόγο αυτό, συνιστάται από την πλειοψηφία των Μαιευτήρων και Νεογνολόγων. Ως πλέον αποτελεσματικός παράγων θεωρείται η πενικιλλίνη-G, χωρίς να έχει αξιολογηθεί επισταμένα η επάρκειά της. Επιπρόσθετα, ως καλή εναλλακτική λύση θεωρούνται οι μακρολίδες, οι οποίες εμφανίζουν εκτός από την αντιμικροβιακή και ικανοποιητική αντιφλεγμονώδη δράση.(15-16)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Η θεραπευτική αντιμετώπιση των εγκύων με συμπτωματολογία απειλούμενου πρόωρου τοκετού εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική κλινική και επιδημιολογική πρόκληση, που επηρεάζεται σημαντικά από την αντικειμενική δυσκολία του ακριβούς προσδιορισμού των εγκύων εκείνων που εμφανίζουν το πρόβλημα. Έγκυες με την ανάλογη συμπτωματολογία (συσπάσεις της μήτρας, προοδευτική διαστολή και εξάλειψη του τραχηλικού στομίου), μόνο μετά την επέλευση του πρόωρου τοκετού μπορούν να ενταχθούν στην ομάδα εκείνων που απειλούνται από πρόωρο τοκετό. Σε ορισμένες γυναίκες, η παραπάνω συμπτωματολογία εξαφανίζεται κατά μυστηριώδη τρόπο, ενώ σε άλλες, η έλλειψη ή η απουσία έγκαιρης και αποτελεσματικής θεραπευτικής παρέμβασης, πιθανόν να επιφέρει δυσάρεστες επιπτώσεις. Η προσπάθεια καταστολής των συνδεόμενων με πρόωρο τοκετό συσπάσεων της μήτρας με την εφαρμογή τοκολυτικής αγωγής 1ης γραμμής, μπορεί να επιτύχει την επιμήκυνση της διάρκειας της κύησης. Μεταξύ των χορηγούμενων τοκολυτικών, τα β-συμπαθητικομιμητικά δεν υπερέχουν των άλλων κατηγοριών, όσον αφορά στην αποτελεσματικότητά τους και επιπλέον, συνδέονται με μη αμελητέο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συντηρητική αγωγή με χορήγηση β-συμπαθητικομιμητικών ή μαγνησίου δεν προσφέρει σχεδόν τίποτε στην όλη προσπάθεια θεραπευτικής αντιμετώπισης. Απαιτείται εντατικοποίηση και συνέχιση των ερευνητικών προσπαθειών που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της τοκολυτικής αγωγής 1ης γραμμής, προκειμένου να επιτευχθεί η κατά το δυνατόν καλύτερη απόδοση της θεραπευτικής παρέμβασης. Επιπρόσθετα, πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στους εμπλεκόμενους βιολογικούς μηχανισμούς, στην επίπτωση, στην αναλογία εγκύων με συμπτωματολογία απειλούμενου πρόωρου τοκετού που βιώνουν τελικά τη δυσάρεστη αυτή εμπειρία, και στους παράγοντες κινδύνου. Το τελευταίο σημείο είναι αρκετά σημαντικό, αν και συνήθως παραβλέπεται στις διάφορες μελέτες.

Summary
Galazios G, Tsikouras P.
Preterm labor the role of tocolytic and antibiotic agents
Hellen Obstet Gynecol 15(4):368-371, 2003

Early detection and effective management of preterm labor are common clinical strategies for preventing preterm birth which is the leading cause of infant morbidity and mortality and accounts for 35% of all health care spending on infants.
The objectives of this short review were(1) to evaluate the evidence on the benefits and harms of tocolytic therapy(2) and to evaluate the evidence regarding the usefulness of antibiotics for treating preterm labor.
Management of uterine contractions with first-line tocolytic therapy can prolong gestation. Among the tocolytics however, beta-mimetic appear not to be better than other drugs, and they pose significant potential harm for mothers.
Continued maintenance tocolytic therapy has apparently little or no value. Treatment of preterm labor with antibiotic therapy can prolong gestation. The benefits of antibiotics are small, and there is considerable uncertainty about the optimal agent, route, dosage, and duration of therapy.

Key words: Preterm labor, tocolytics antibiotics, first-line therapy, maintenance tocolytic therapy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Lewit E, Baker L, Corman H, Shiono PH. The direct cost of low birth weight. The future of children: low birth weight. Packard Foundation for children ,Palo Alto. CA 1995; pp:35-36.
2. Ventura SI, Martin JA, Curtin SC, Mathews MS. Final data for 1997; National Vital Statistics Reports: Vol.47, No.18. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1998.
3. Ventura SI, Martin JA, Curtin SC, Mathews MS. Report of final Natality Statistics, 1996. Monthly Vital Statistics Report; Vol.46, No11(suppl) Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1998.
4. Wilcox A, Skjaerven R, Buekens P, Kierly J. Birth weight and perinatal mortality:a comparison of the United States and Norway. JAMA 1995; 164:467-71.
5. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 1999; 342(20):1.500-7.
6. Merkatz IR, Peter JB, Barden TR. Ritodrine hydrochloride:a betamimetic agent for use in preterm labor:evidence of efficacy. Obstet Gynecol 1980; 56:7-12.
7. Brown SM, Tejani NA. Terbutaline sulfate in the prevention of recurrence of premature labor. Obstet Gynecol 1981; 57:22-5.
8. Ricci JM, Hariharan S, Helfgott A, Reed K, O Sullivan MJ. Oral tocolysis with magnesium chloride:a randomized controlled prospective clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:603-10.
9. El-Sayed YY, Holbrook RH Jr, Gibson R, et al. Diltiazem for maintenance tocolysis of preterm labor:comparison to nifedipine in a randomized trial. J Maternal-Fetal Med 1998; 7:217-21.
10. Ledger WJ. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine (comment). N Engl J Med 1992; 327:1.758-9.
11. Eronen M, Pesonen E, Durki T, Ylikorkala O, Hallman M. The effects of indomethacin and a beta-sympathomimetic agent on the fetal ductus artesus during treatment of preterm labor:a randomized double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:141-6.
12. Worldwide antosiban vs. Beta-Agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist antosiban vs.beta-adrenergic agents in the treatment of preterm labour. Br Jr Obstet Gynaecol 2001; 108:133-43.
13. Morales WJ, Angel JL, O Brien WF, Knuppel RA, Finazz M. A randomized study of antibiotic therapy in idiopathic preterm labor. Obstet Gynecol 1988; 72:829-33.
14. Newton ER, Dinsmoor MJ, Gibbs RS. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of antibiotics in idiopathic preterm labor. Obstet Gynecol 1989; 74:562-66.
15. Nadisauskiene R, Bergstrom S. Impact of intrapartum intravenous ampicillin on pregnancy outcome in women with preterm labor. A randomized, placebo-controlled study. Gynecol Obstet Invest 1996; 41:85-8.
16. Centers for disease control and prevention. Prevention of group B streptococcal disease: A public health perspective. Morbid Mortal Wkly Rep 1996; 45(RR-7):1-24.

HOMEPAGE