Διάγνωση πρόωρου τοκετού

Π. Ταμπακούδης,
Γ. Ταμπακούδης,
Ι. Μπόντης


Αλληλογραφία:
A' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
Π. Ταμπακούδης
Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας ΑΠΘ
Πλατεία Συντριβανίου 4
54621 Θεσσαλονίκη
Τηλ./Fax: +30 2310 - 228497
Kατατέθηκε: 10/5/03
Eγκρίθηκε: 22/10/03


Περίληψη
Οι κλινικοί ιατροί αντιμετωπίζουν πολλά διλήμματα στη διάγνωση του πρόωρου τοκετού. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται δίνουν αντιφατικές πληροφορίες και είναι δύσκολο να διαχωριστεί ο αληθής τοκετός από τον ψευδή. Επειδή ο πρόωρος τοκετός είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, ο υπολογισμός του κινδύνου για κάθε ασθενή είναι δύσκολος. Στην πλειοψηφία των ασθενών είναι ιδιοπαθής. Στην περίπτωση αυτή, η χρήση των κλινικών και βιοχημικών δεικτών και ειδικότερα της σιελικής οιστριόλης, της CRH και της ινωδονεκτίνης, καθώς και του μήκους του τραχήλου και των πολλαπλών δεικτών, δυνατόν να αυξήσουν την ακρίβεια της διάγνωσης του αληθούς τοκετού. Αυτό έχει ως συνέπεια τη μείωση του άγχους του ζεύγους και την αποτροπή πιθανών επιπλοκών. Στον ορίζοντα υπάρχουν δύο μη επεμβατικές μέθοδοι: η ηλεκτρομυογραφία, ώστε να εκτιμηθεί η σύσπαση - συστολή της μήτρας και η κολλαγονοσκόπηση, ώστε να εκτιμηθεί ο τράχηλος. Και οι δύο υπόσχονται και προωθούν μια πιο αντικειμενική εκτίμηση του κινδύνου για τον πρόωρο τοκετό στις γυναίκες με σχετικά συμπτώματα.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, κλινικοί και βιοχημικοί δείκτες (σιελική οιστριόλη, CRH, ινωδονεκτίνη κ.ά.), μήκος τραχήλου, πολλαπλοί δείκτες, MG, κολλαγονοσκόπηση.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο πρόωρος τοκετός είναι το βασικό ενδιαφέρον στη Μαιευτική σήμερα. Έχει μεγάλη επίδραση στο ιατρικό κόστος και στην κοινωνική ζωή γενικότερα. Ο τοκετός ορίζεται ως επανειλημμένες, επώδυνες, μητρικές συσπάσεις που οδηγούν σε προοδευτικές αλλαγές στον τράχηλο, επιτρέποντας την καθοδική πορεία του νεογνού. Ο πρόωρος τοκετός είναι αυτή η διαδικασία που συμβαίνει πριν την περίοδο των 24 - 37 εβδομάδων.
Η διάγνωση του πρόωρου τοκετού είναι ίσως μία από τις πιο δύσκολες και σημαντικές καταστάσεις που αντιμετωπίζουν οι κλινικοί ιατροί σήμερα. Η διάγνωσή του είναι βασισμένη στην κλινική εκτίμηση της μητρικής σύσπασης και στις αλλαγές του τραχήλου. Σήμερα, οι κλινικοί ιατροί δεν έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούν ακριβώς τον αληθή από τον ψευδή τοκετό. Τα στοιχεία από placebo ελεγχόμενες έρευνες τοκολυτικών, αποδεικνύουν ότι μεταξύ 25% και 75% των εγκύων που υπάρχει υποψία για πρόωρο τοκετό, θα συνεχίσουν μέχρι τέλους χωρίς οποιαδήποτε παρέμβαση.(1) Οι κλινικοί ιατροί, επίσης, αντιμετωπίζουν το δίλημμα ότι η καθυστερημένη θεραπεία με τοκολυτικά, αν δεν εμφανιστούν σαφείς τραχηλικές αλλαγές, σε κάποιες περιπτώσεις μειώνει την αποτελεσματικότητα αυτών. Έγινε δόγμα ότι η θεραπεία με τοκολυτικά είναι λιγότερο αποτελεσματική στη φάση της προχωρημένης διαστολής του τραχήλου.(2) Οι κλινικοί, έπειτα, έχουν να κάνουν με το ότι η πρώιμη επιθετική θεραπεία του πρόωρου τοκετού θα διασφαλίσει επιτυχημένη θεραπεία. Έτσι, η έναρξη θεραπείας πριν διαγνωστεί αληθής τοκετός, είχε ως αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο της μητρικής και εμβρυϊκής ζωής, που προκαλείται από σημαντικά αίτια διαφόρων παραγόντων, οι οποίοι χρησιμοποιήθηκαν πολύ από τον τομέα της υγείας. Ένα τελικό πρόβλημα είναι ότι σε κάθε αλλαγή του τραχήλου μπορεί να μην υπάρχει ακριβής ένδειξη πρόωρου τοκετού, λόγω του ότι σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με διαγνωσμένη τραχηλική μεταβολή, δε φαίνεται πρόωρα όταν δεν γίνεται θεραπεία με τοκολυτικά.(3,4)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ
Εξαιτίας των συγκεκριμένων κλινικών προβληματισμών που περιλαμβάνουν την εμβρυϊκή βιωσιμότητα και επιβίωση, ο χρόνος αντιμετώπισης του πρόωρου τοκετού είναι ανάμεσα στην 24η έως 34η εβδομάδα κύησης.(5) Στην περίοδο αυτή, η συχνότητα πρόωρου τοκετού αυξάνει όσο περνούν οι εβδομάδες. Η λοίμωξη φαίνεται να είναι ο πιο κοινός προκλητικός παράγοντας ανάμεσα στην 24η-29η εβδομάδα,(6) ενώ οι περισσότεροι πρόωροι τοκετοί μετά τις 29 εβδομάδες είναι είτε ιδιοπαθείς, είτε ιατρογενείς. Στους πίνακες 1, 2 και 3 φαίνονται οι κλινικοί και βιοχημικοί δείκτες,(7-10) καθώς και τα αίτια του πρόωρου τοκετού.(11-15)
Η πλειοψηφία των κλινικών ερευνών για την επίδραση των τοκολυτικών έχει να κάνει με τη μετέπειτα περίοδο των πέντε εβδομάδων, λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας πρόωρου τοκετού. Έτσι, η κλινική εμπειρία στη βιβλιογραφία είναι στενά συνδεδεμένη με τον ιδιοπαθή πρόωρο τοκετό.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ
Παρόλο που ο πρόωρος τοκετός είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, εμφανίζεται να υπάρχει μία τελική διαδικασία. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει αντιστροφή των επιπέδων οιστρογόνου και προγεστερόνης σε διάφορα σημεία που απαιτούνται πριν τον τοκετό. Αυτές οι αλλαγές είναι καλά μελετημένες σε ζωικά μοντέλα. Όμως, δεν είναι πολύ καλά μελετημένες σε ανθρώπους, επειδή η όλη διαδικασία δεν έχει ερευνηθεί αρκετά.(16) Αυτές οι αλλαγές περιλαμβάνουν προετοιμασία του μυομητρίου για σύσπαση, διέγερση έκκρισης διαφόρων παραγόντων και ωριμότητα τραχήλου, μέσω της διαδικασίας αλλαγής του υποκείμενου στρώματος και της λύσης του κολλαγόνου. Νωρίς στη διαδικασία αυτή της προετοιμασίας της μήτρας για σύσπαση στον τοκετό, συμβαίνει μια ανατροπή των επιπέδων οιστρογόνου και προγεστερόνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή νέων πρωτεϊνών. Στο μυομήτριο, το σχετικό γονίδιο κοννεξίνη-43 και άλλα γονίδια ενεργοποιούνται, προκειμένου να αυξήσουν το σχηματισμό gap συνάψεων στις κυτταρικές μεμβράνες των δισεκατομμυρίων λείων μυικών κυττάρων του μυομητρίου. Οι gap συνάψεις, ως χαμηλής αντίστασης αγωγοί, είναι αναγκαίες για να επιτρέψουν τη συντονισμένη σύσπαση στον τοκετό.(17)
Υπάρχει, επίσης, αυξημένη παραγωγή οξυτοκίνης και προσταγλανδινών ώστε να αυξήσουν την υπόλοιπη δραστηριότητα κατά τον τοκετό.(16) Δεν είναι σαφές αν οι παρατηρούμενες αλλαγές για την ωρίμανση του τραχήλου οφείλονται στην ανατροπή των επιπέδων οιστρογόνων και προγεστερόνης. Το υποκείμενο στρώμα του τραχηλικού ιστού μεταβάλλεται ώστε να επηρεάζει τα επίπεδα ύδατος, ενώ τα λευκοκύτταρα αποικίζουν τον τράχηλο ώστε να απελευθερωθούν ένζυμα που διασπούν την αρχιτεκτονική δομή του τραχήλου (κολλαγόνο).
Σχετικά με τον τοκετό στον άνθρωπο, η ωρίμανση του εμβρυϊκού υποθαλαμο-υποφυσιο-αδρενεργικού άξονα διεγείρει τη μητρο-πλακουντιακή παραγωγή οιστρογόνων, κυρίως οιστριόλης, που επηρεάζει τα επίπεδα οιστρογόνων και προγεστερόνης.(18) Αύξηση του πλακουντιακού κορτικοτρόπου παράγοντα (corticotropin-releasing factor - CRF) συμβαίνει ώστε να αυξήσει την απελευθέρωση εμβρυϊκής κορτιζόλης (εικόνα 1).(19-20)
Ο πρόωρος τοκετός μπορεί να αναπαριστά ένα μικρό κύκλωμα της φυσιολογικής εγκυμοσύνης, όπου η μητροπλακουντιακή μονάδα μπορεί να πυροδοτήσει μη ώριμο τοκετό, εάν το ενδομητρικό περιβάλλον γίνει εχθρικό για την καλή επιβίωση του εμβρύου.(16) Αυτό το σενάριο μπορεί να αντανακλά τα αυξημένα επίπεδα οιστριόλης στη μητέρα. Αυτή η αύξηση της κυκλοφορούμενης οιστριόλης μπορεί μετά να χρησιμοποιηθεί ως βιοχημικός δείκτης έναρξης πρόωρων ωδινών, σε έναν αυξημένο αριθμό ασθενών. Μπορεί, επίσης, να επιτρέψει πιο ακριβή εκτίμηση του κινδύνου για πρόωρο τοκετό, καθώς και καλύτερη αναγνώριση των ομάδων ασθενών που χρειάζονται περαιτέρω μελέτη.

Πίνακας 1. Κλινικοί δείκτες του πρόωρου τοκετού
1. Τραχηλική μεταβολή
α. Δακτυλική εκτίμηση του τραχήλου
β. Υπερηχογραφική εκτίμηση της τραχηλικής μεταβολής
2. Συσπάσεις μήτρας
α. Συσπάσεις αντιληπτές από τις επίτοκες
β. Τοκογραφικός έλεγχος
3. Κολπική αιμορραγία
4. Μεταβολή στην ποιότητα και ποσότητα της κολπικής έκκρισης
5. Μεταβολές στις καταστάσεις εμβρυϊκής συμπεριφοράς

Πίνακας 2. Βιοχημικοί δείκτες του πρόωρου τοκετού

1. Κολποτραχηλικές κυτταροκίνες
2. Κολποτραχηλικές και/ή ορού πρωτεάσες
3. Δείκτες μητρικού και/ή εμβρυϊκού stress
α. Corticotropin-releasing hormone-CRH
β. Η οιστραδιόλη και/ή οιστριόλη του πλάσματος
και των ούρων
4. Ινωδονεκτίνη (τραχηλοκολπική)


Πίνακας 3. Αίτια πρόωρου τοκετού (ΠΤ)

1. Ιατρογενή 25% (18,7-35,2%)
- Από μητέρα
Υπερτασική νόσος της κύησης, αγγειακές διαταραχές
Οξείες ή χρόνιες νόσοι
Μαιευτικές επιπλοκές
Αιμορραγίες κατά την κύηση
Μητρική ηλικία >35ετών
Περιοδοντίτιδες
- Από έμβρυο
Υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη
Δυσπραγία εμβρύου
Πολύδυμες κυήσεις
Δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα
Γένος εμβρύου
2. Πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων (ΠΡΕΥ) 25%
(7,1-51,1%)
Λοίμωξη
Υπερδιάταση μήτρας (υδράμνιο-πολύδημη κύηση)
Ανωμαλίες τραχήλου, μήτρας, ανεπάρκεια
τραχήλου
Αφρικανοαμερικανική φυλή
Χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο


ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ
Παρά τις εντυπωσιακές προόδους της Βιοχημείας και της Μοριακής Βιολογίας, δεν κατέστη δυνατό να συγκεραστούν όλες οι μεμονωμένες βιοχημικές αντιδράσεις που αφορούν στην ωρίμανση και διαστολή του τραχήλου της μήτρας σε μια ολοκληρωμένη κλινική οντότητα, ή να ανακαλυφθούν οι διάφοροι ρυθμιστικοί μηχανισμοί και αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα.
Χωρίς αμφιβολία, η παραγωγή IL-8 από ενεργοποιημένους ινοβλάστες και μακροφάγα παίζει ρόλο κλειδί, αφού αυτή η κυτταροκίνη προκαλεί χημειοταξία, ενεργοποίηση και καταστροφή των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων, με επακόλουθη απελευθέρωση διαφόρων πρωτεασών. Περαιτέρω ενδείξεις για τη σημασία της IL-8 στον τοκετό ενισχύονται από την εύρεση IL-8 στον τραχηλικό ιστό,(21) τις πρόσφατες παρατηρήσεις για αύξηση της επαγόμενης IL-1β κατά την παραγωγή της IL-8 από τους ινοβλάστες(22) στο κατώτερο τμήμα της μήτρας και την επιθυμητή ωρίμανση και διαστολή του τραχήλου που παρατηρήθηκε σε πειράματα με ζώα, με τοπική χορήγηση IL-8.(23)
H τελευταία διαδικασία συνοδεύτηκε από μια εισβολή ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων και από μια αύξηση της δράσης της κολλαγενάσης στον τραχηλικό ιστό.24 Περαιτέρω έρευνες σε ανθρώπους έδειξαν μια σημαντική αύξηση της IL-8 στο μυομήτριο του κατώτερου τμήματος της μήτρας, σε γυναίκες με διαστολή τραχήλου μεγαλύτερη των 3cm και τοκετό, συγκρινόμενη με γυναίκες με ανώριμο τράχηλο και όχι κύηση. Επιπλέον, βρέθηκε μια καθαρή συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης της IL-8 και της αύξησης της συγκέντρωσης των μεταλλοπρωτεασών, στο τμήμα των κοκκιοκυττάρων (MMP-8 και MMP-9).
Oι αναλύσεις αυτές έγιναν χωρίς διαφορική διαβάθμιση της διαστολής του τραχήλου.(25) Τα αποτελέσματα από τη σειρά των πειραμάτων για τη συγκέντρωση κυτταροκίνης στο κατώτερο τμήμα της μήτρας κατά τα διάφορα στάδια της διαστολής του τραχήλου στο φυσιολογικό τοκετό, φαίνονται στην εικόνα 2.(26) Για διαστολή του τραχήλου μέχρι και 4-6cm, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση των TNFα, IL-1b, IL-6 και IL-8. Σε περαιτέρω, όμως, διαστολή δεν παρατηρήθηκε επιπλέον αύξηση των επιπέδων της κυτταροκίνης. Η αυξημένη συγκέντρωση IL-8 στο κατώτερο τμήμα της μήτρας συμπίπτει με την παραπάνω διαστολή, όχι μόνο με αύξηση της εισβολής στο κοκκιοκυτταρικό στρώμα, αλλά και με αύξηση των MMP-8 και MMP-9 μέχρι να ολοκληρωθεί η διαστολή του τραχήλου.
Αυτό παραλληλίζεται και με μια αύξηση του αναστολέα της MMP-1. Περαιτέρω μελετήθηκε η έκφραση της MMP-9 και των αντίστοιχων ρυθμιστικών πεπτιδίων με τη χρήση της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης της αντίστροφης τρανσκρυπτάσης (TPCR).(27) Επίσης, εντοπίσθηκε mRNA με ΙSΗ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι mRNA έκφραση της MMP-9 παράγεται από αδενικά επιθηλιακά κύτταρα, από ινοβλάστες και μακροφάγα (εικόνα 2). Η σύμπτωση κατά τον ίδιο χρόνο, της αύξησης της IL-1β με την αύξηση της MMP-8 και ΜΜP-9, είναι πιθανόν πολύ σημαντική, αφού η IL-1β, in vitro, διεγείρει την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος στα κύτταρα του μυομητρίου,(28) καθώς και των ταχύτατα παραγομένων προσταγλανδινών Ε2 (PGE2) από διάφορα ενδομητρικά κυτταρικά στοιχεία (άμνιο,(29) χόριο(30) και φθαρτός(31)), προκαλεί την παραγωγή κολλαγενάσης και ελαστάσης -που ρυθμίζεται από αναστολλείς πρωτεασών-(32) και κατ' αυτόν τον τρόπο παρεμποδίζει τη σύνθεση του στοιχείου. Έτσι, η διέγερση των άλλων μη κοκκιοκυτταρικών MMPs όπως αυτές των ινοβλαστών, αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις IL-1β, θα ήταν πιθανή.
Μια σημαντική σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων κυτταροκίνης στο κατώτερο τμήμα της μήτρας και της διάρκειας του τοκετού βρέθηκε μόνο για τις IL-1β, ΙL-6 και IL-8. Επιπλέον, βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων κυττάρων στον τραχηλικό ιστό και της συγκέντρωσης MMP-9 με τη διάρκεια του τοκετού, αλλά όχι και για τη συγκέντρωση της MMP-8. Mια πιθανή πηγή της IL-8 στο κατώτερο τμήμα της μήτρας, μπορεί να είναι οι ινοβλάστες. Σύμφωνα με τις έρευνες του Winkler και συν,(33) η IL-1β διεγείρει την παραγωγή της IL-8 στους ινοβλάστες του κατώτερου τμήματος της μήτρας, 35 φορές παραπάνω. Αυτό το φαινόμενο εξαρτάται τόσο από το χρόνο, όσο και από τη χορηγούμενη δόση. Η διέγερση των ινοβλαστών με ΙIL-1β, μετασχηματίζοντας τον αυξητικό παράγοντα-β και τον αιμοπεταλιακό παράγοντα, οδήγησε στη δραματική παραγωγή IL-8. Αντίθετα, με προσθήκη προγεστερόνης, η έκκριση της IL-8 μειώθηκε από 7-34%.

Πίνακας 5. Συστάσεις για την μέτρηση του μήκους του τραχήλου

Εφαρμόζεται ως δείκτης πρόωρου τοκετού, ειδικά <32 εβδομάδες κύησης.
Εξοπλισμός και εκπαίδευση.
Πρώιμο screening (δεύτερο τρίμηνο) σε επιλεγμένες ομάδες υψηλού κινδύνου.
Επανάληψη της μέτρησης του μήκους τραχήλου, που είναι ένας προσωρινός δείκτης.
Η κλινική χρησιμότητα αυξάνει με την παράλληλη χρήση και άλλων δεικτών (εμβρυϊκή ινωδονεκτίνη, σιελική οιστριόλη κ.ά.).
Υψηλή αρνητική προγνωστική αξία που μειώνει μη απαραίτητες ιατρικές πράξεις.
Ακριβής συγχρονισμός και επιλογή των θεραπευτικών ενεργειών (τοκόλυση, περίδεση, κορτικοστεροειδή).



Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της παθογένεσης του Πρόωρου Τοκετού (ΠΤ). Ανιούσες φλεγμονές των υμένων προάγουν τις τοπικές ενδοτοξίνες και κυτοκίνες της φλεγμονής (IL-1 και ΤNF), η παραγωγή των οποίων αυξάνει την έκφραση των προστανοειδών στους υμένες. Η αύξηση αυτή των προστανοειδών, της λευκοτριένης και της ενδοθηλίνης προκαλεί συσπάσεις της μήτρας (Ctx). Οι κυτοκίνες της φλεγμονής αυξάνουν επίσης την έκφραση των πρωτεασών των υμένων. Προϊόντα όπως η κολλαγενάση, προάγουν την παραγωγή αμνιοχοριονικής, φθαρτοειδούς και τραχηλικής IL-8, οδηγώντας σε συγκέντρωση των πολυμορφοπυρήνων λευκοκυττάρων (PMN's) και απελευθερώνουν ελαστάσες. Αυτό, αντιστρόφως, οδηγεί σε παραπέρα τραχηλική μεταβολή, διαχωρισμό του χορίου από το φθαρτό και/ή πρόωρη ρήξη των υμένων (PPROM). Το μητρικό και εμβρυικό stress μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση stress ορμονών από τον υποθάλαμο και τα επινεφρίδια, οι οποίες αυξάνουν την έκφραση της CRH στον πλακούντα, στο φθαρτό και στο αμνιοχόριον. Δρώντας ως ένας παρακρινικός παράγοντας, η CRH αυξάνει την παραγωγή προστανοειδών από τους υμένες, προκαλώντας συσπάσεις (Ctx). Η αυξημένη έκφραση των φυσιολογικών εκκινητών του τοκετού (π.χ. CRH, Oxytocin και η τοπική απόσυρση της προγεστίνης) μπορεί να συμβεί νωρίτερα στην εγκυμοσύνη τυχαία, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή πρωτεασών και προστανοειδών. Η ελαττωμένη μητριαία αιματική ροή δευτερογενώς οδηγεί σε αγγειοπάθεια του φθαρτού και μπορεί να γίνει αιτία μητροπλακουντιακής ισχαιμίας, οδηγώντας σε τοπική καταστροφή ιστού από παραγωγή λιπιδοϋπεροξειδίων (LPOs) και ελεύθερων ριζών οξυγόνου (-Ο2), προάγοντας έτσι την παραγωγή ενδοθηλίνης και προστανοειδών, ή οδηγώντας σε εμβρυικό stress και αυξημένη έκφραση CRH. Η αιμορραγία από το φθαρτό μπορεί να οδηγήσει σε μητροπλακουντιακή απελευθέρωση κυτοκινών ή δρα άμεσα στην αύξηση παραγωγής φθαρτοειδών, πρωτεασών και προστανοειδών με τον τοκετό.

*: Iσομεράση ενδοϋπεροξειδίου-D, (PGD2), Iσομεράση ενδοϋπεροξειδίου-E (PGE2), Aναγωγάση ενδοϋπεροξειδίου (PGF2). Συνθετάση της ΤΧΑ2, (Θρομβοξάνη ΤΧΑ2) Συνθετάση της PGI2, (Προστακυκλίνη PGI2). (Tαμπακούδης, Μανταλενάκης 1994).

 

ΣΙΕΛΙΚΗ ΟΙΣΤΡΙΟΛΗ
Ο κύριος ρόλος των αυξημένων επιπέδων οιστριόλης στον τοκετό επιβεβαιώθηκε σε μελέτες ζώων.34 Στον άνθρωπο, αύξηση στον ορό των επιπέδων οιστριόλης συμβαίνει πριν από τη γέννηση(35) και μία ομάδα του University College Hospital του Λονδίνου, πρώτη επιβεβαίωσε μετά από μακράς διάρκειας μελέτη,(36) ότι αυτή η αύξηση στον ορό αντανακλάται στο μητρικό σάλιο. Η σίελος φαίνεται να είναι ένα εξαιρετικό μέσο για τη μελέτη των ορμονών της κύησης. Βιολογικά ενεργά κυκλοφορούντα επίπεδα οιστριόλης αντανακλώνται σε μετρήσεις της ορμόνης σε δείγματα σιέλου, με ραδιοανοσοογικές ενζυμικές μεθόδους (ELISA). Το 90% των μετρήσεων οιστριόλης στη σίελο είναι αδέσμευτης μορφής και οι διαφοροποιήσεις μεταξύ των ατόμων, όσον αφορά στο δείγμα, είναι σπάνιες.(37)
Η βιολογική δραστηριότητα της σιελικής οιστριόλης συντηρείται σε θερμοκρασία δωματίου και έτσι τα συλλεγόμενα δείγματα μπορούν να μεταφερθούν χωρίς πρόβλημα. Λόγω της σιελόρροιας των εγκύων, η παθητική συλλογή 1cm(3) σιέλου είναι εύκολη. Μελέτες έγιναν ώστε να χαρακτηρίσουν την παραγωγή σιελικής οιστριόλης, υποδεικνύοντας ένα πρότυπο έκκρισης προσφιλές στις προηγούμενες έρευνες.(38) Υπάρχει ελαττωμένο επίπεδο τις ώρες της ημέρας (9π.μ.-6μ.μ.) και αυξημένο τις πρώτες πρωινές ώρες. Παρόλα αυτά, ανάλυση δειγμάτων που συλλέχτηκαν κατά τη διάρκεια της ημέρας, θα μπορούσε να ήταν αξιόπιστη. Η χορήγηση μητρικών γλυκορτικοστεροειδών για την ωρίμανση του εμβρυϊκού πνεύμονα στο πλαίσιο του πρόωρου τοκετού, φαίνεται να ελαττώνει τα επίπεδα σιελικής οιστριόλης στο 23% των επιπέδων, περίπου για μία εβδομάδα.(39) Αυτό το αποτέλεσμα φαίνεται να επιβεβαιώνεται από διάφορες, μακράς διάρκειας μελέτες.
Οι MacGregor και συν(40) παρουσίασαν μια προοπτική μελέτη, εκτιμώντας την αποτελεσματικότητα της σιελικής οιστριόλης ως ενδεικτικού παράγοντα πρόωρου τοκετού. Μελέτησαν 241 γυναίκες χωρίς συμπτώματα, ταξινομώντας αυτές είτε ως χαμηλού κινδύνου, είτε ως υψηλού κινδύνου για πρόωρο τοκετό, βασισμένοι στο "Creasy score". Εβδομαδιαίοι έλεγχοι επιπέδου σιελικής οιστριόλης γινόταν από την 22η εβδομάδα κύησης και εξής. Οι ερευνητές σημείωσαν μια απότομη αύξηση του επιπέδου της σιελικής οιστριόλης περίπου 3 εβδομάδες πριν τον τοκετό, είτε τελειόμηνο είτε πρόωρο (εικόνα 3).
Με την εκτέλεση μιας ανάλυσης καμπύλης του λήπτη και του χρήστη, ένα κατώτερο επίπεδο των 2,3ng/dl αναγνώρισε ένα θετικό test. Γενικά, αυτό το επίπεδο έδειξε μια ευαισθησία της τάξεως του 71% και ειδικότητα της τάξεως 77% στην πρόβλεψη του πρόωρου τοκετού. Στην ομάδα χαμηλού κινδύνου που βασίζεται στο "Creasy score", επανειλημμένες μελέτες του επιπέδου της σιελικής οιστριόλης βρέθηκαν να έχουν ευαισθησία της τάξης του 92%, ειδικότητα της τάξης του 74%, ψευδώς θετικό ποσοστό 26% και αρνητική προβλεπτική αξία της τάξης του 95% για πρόωρες ωδίνες.
Σε μια μεγάλη, περισσότερο καθοριστική επακόλουθη έρευνα, οι MacGregor και συν[41] έκαναν μια τριπλή, τυφλή πολυκεντρική μελέτη, προκειμένου να εξετάσουν το αποτέλεσμα εβδομαδιαίων (από 22 εβδομάδες και μετά) μετρήσεων της σιελικής οιστριόλης σε γυναίκες με μονήρη κύηση χωρίς συμπτώματα, σε χαμηλού και σε υψηλού κινδύνου (σύμφωνα με το "Creasy score").
Το αποτέλεσμα που υπολογίστηκε ήταν μια εργασία ακολουθούμενη από πρόωρο τοκετό. Ένα μοναδικό θετικό test επιπέδου σιελικής οιστριόλης ορίστηκε ως <2,1ng/dl (κατώτερο επίπεδο), ακολουθούμενο μια εβδομάδα αργότερα από ένα επιβεβαιωτικό θετικό test που έδειξε ευαισθησία 40%, ειδικότητα 93%, θετική προβλεπτική ικανότητα 19% και αρνητική προβλεπτική ικανότητα 97% (πίνακας 4).(42)
Σε μια άλλη προοπτική μελέτη, οι Robertson και συν43 εξέτασαν τη χρήση της σιελικής οιστριόλης ως παράγοντα πρόβλεψης ΠΤ, σε 145 γυναίκες με ενδείξεις και συμπτώματα πρόωρου τοκετού. Τα αποτελέσματα, χρησιμοποιώντας ένα κατώτερο επίπεδο των 2,1ng/dl σε αυτές τις γυναίκες, έδειξαν μια προβλεπτική αξία της τάξεως του 57% και μια αρνητική προβλεπτική αξία της τάξεως του 88% για τοκετό σε λιγότερο από 7 ημέρες και μια θετική προβλεπτική αξία 64% και μία αρνητική 85% για τοκετό σε λιγότερο από 14 ημέρες (πίνακας 4).
Μια σύγκριση της σιελικής οιστριόλης (κατώτατο όριο 2,1ng/dl) με το παραδοσιακό "Creasy score", βρήκε τη σιελική οιστριόλη να είναι καλύτερος παράγοντας πρόβλεψης, με ένα ρυθμό πιθανοτήτων 24 έναντι 7,2 (p <001).(44) Στις έγκυες που κρίθηκαν ως υψηλού κινδύνου σύμφωνα με το "Creasy scoring", ένα θετικό αποτέλεσμα του επιπέδου της σιελικής οιστριόλης προέβλεψε ορθά αποτέλεσμα 87%, έναντι του 7,2% από το "Creasy score".
Μολονότι όλες οι προηγούμενες μελέτες που αφορούν σε επαναλαμβανόμενα tests οιστριόλης βασίζονται σε μονήρεις κυήσεις, αναγνωρίζεται ότι οι πολλαπλές εγκυμοσύνες αφορούν σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με υψηλό κίνδυνο για ΠΤ. Μια προοπτική ανάλυση επαναλαμβανόμενης μέτρησης επιπέδου σιελικής οιστριόλης, εφαρμοζόμενη σε 53 δίδυμες κυήσεις, έδειξε τα ίδια κατώτερα επίπεδα ανάλυσης καμπύλης, όπως μια απλή εγκυμοσύνη (2,1ng/dl).(45) Για μια πολύδυμη κύηση μέσα σε μία εβδομάδα ενός θετικού δείγματος, η οιστριόλη είχε ευαισθησία 71,2% και ειδικότητα 71,8%. Για τοκετό μέσα σε 2 εβδομάδες με θετικό test, η οιστριόλη έχει ευαισθησία 63% και ειδικότητα 50%.
Η πρόσφατη κλινική χρησιμότητα της σιελικής οιστριόλης φαίνεται να βρίσκεται στην ισχυρή της αρνητική προβλεπτική αξία ή στην ικανότητά της να αναγνωρίζει την ομάδα υψηλού κινδύνου για ΠΤ. Παρόλα αυτά, στην εκτίμηση των γυναικών με τα συμπτώματα του τοκετού, επαναλαμβανόμενες εξετάσεις σιελικής οιστριόλης μπορούν να ανακουφίσουν ασθενείς και αυτούς που τις φροντίζουν και μπορούν να αλλάξουν στρατηγικές προσέγγισης.(46) Στο πεδίο της διάγνωσης του πρόωρου τοκετού, η σιελική οιστριόλη μπορεί να οριοθετήσει μια ομάδα γυναικών με κίνδυνο ΠΤ. Για αυτές τις γυναίκες, οι κλινικές μελέτες μπορεί να έχουν υψηλότερα στοιχεία υπόνοιας για την κλινική εγκατάσταση αντιμετωπιζόμενου ΠΤ.
Αυτό έχει ως συνέπεια, οι κλινικοί ιατροί να μπορούν να χρησιμοποιήσουν μεθόδους αντιμετώπισης με περισσότερη εμπιστοσύνη. Πρόσφατα, έγινε μια μελέτη της σιελικής οιστριόλης κατά τη διάρκεια του 24ώρου. Μετά την έγκριση από το FDA στις ΗΠΑ, του test της σιελικής οιστριόλης στη διάγνωση του ΠΤ, το 31% των Γυναικολόγων εφαρμόζει τη διαδικασία αυτή.


Εικόνα 2. Mοντέλο της διαστολής του τραχήλου στην κύηση.


Εικόνα 3. Υψηλότερα εβδομαδιαία επίπεδα σιελικής οιστριόλης σε γυναίκα με μονήρη κύηση και πρόωρο τοκετό (McGregor και συν(40))

Η ΕΚΛΥΟΥΣΑ ΤΗΝ ΚΟΡΤΙΚΟΤΡΟΠΙΝΗ ΟΡΜΟΝΗ
Η εκλύουσα την κορτικοτροπίνη ορμόνη (corticotropin releasing hormone - CRH) ανιχνεύθηκε ως υποφυσιοτροπική ορμόνη το 1980. Αυτή η ορμόνη απομονώθηκε από τμήματα του υποθαλάμου και περιγράφηκε ως η τροφική ορμόνη που διεγείρει την παραγωγή της αδρενοκορτικοτροφικής ορμόνης (ACTH) από την υπόφυση. Προς έκπληξη, τον επόμενο χρόνο, η CRH ανιχνεύθηκε στον πλακούντα και μέσα σε δύο χρόνια αποδείχτηκε ότι τα επίπεδά της αυξάνουν 100 φορές στο μητρικό ορό, κατά το γ΄ τρίμηνο πριν τον τοκετό.
Οι ρόλοι της CRH στην κύηση δείχνουν ότι ίσως να είναι ένα από τα ποιο σημαντικά στοιχεία που οδηγούν στον τοκετό και τα δεδομένα καταδεικνύουν ξεκάθαρα, αύξηση της CRH σε ασθενείς με πρόωρο τοκετό. Βρέθηκε ότι αν κάποιος μετρούσε τα επίπεδα της CRH κατά τη διάρκεια της κύησης, θα παραγόταν μια σειρά καμπυλών, όπου τα υψηλά επίπεδα της CRH θα ήταν στις γυναίκες που γεννούνε πρόωρα.
Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο πλακούντας και η αυξημένη του ικανότητα να συνθέτει CRH, είναι καθορισμένα πριν την εδραίωση άλλων παραγόντων που πιθανώς να οδηγούν σε πρόωρο τοκετό.(47) Αρκετές άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αυξημένα επίπεδα της CRH υποδεικνύουν υψηλότερο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό.(48-50)
Η εκλύουσα την κορτικοτροπίνη ορμόνη βρίσκεται δεσμευμένη στην κυκλοφορία με μια πρωτεΐνη, τη Circulating Binding Protein (CRHBP), η οποία ελαττώνει τη βιολογική δραστικότητα της CRH. Αργότερα κατά την κύηση, τα επίπεδα ορού της CRHBP ελαττώνονται, επιτρέποντας την αύξηση στον ορό των επιπέδων της ελεύθερης CRH και τη μεγαλύτερη βιολογική δράση στο τέλος της κύησης.
Η ελάττωση της CRHBP ίσως να σχετίζεται με τη δέσμευσή της με τη CRH, με μια πιο γρήγορη κάθαρση από την κυκλοφορία. Η εκλύουσα την κορτικοτροπίνη ορμόνη δεν είναι μόνο παρούσα στη μητρική κυκλοφορία, αλλά επίσης διαπερνά τον πλακούντα, με αυξήσεις επομένως και στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Στην εμβρυϊκή κυκλοφορία, η CRH διεγείρει τόσο την εμβρυϊκή υπόφυση, όσο και τα εμβρυϊκά επινεφρίδια, ώστε να διεγείρουν και αυτά με τη σειρά τους την παραγωγή πρόδρομων ανδρογόνων και να αυξήσουν την παραγωγή οιστρογόνων του πλακούντα.(51)
Υπάρχουν και άλλες δράσεις της CRH, οι οποίες ίσως να συνεισφέρουν στον πρόωρο τοκετό, περιλαμβάνοντας τη διέγερση του μυομητρίου, επειδή υποδοχείς CRH έχουν βρεθεί σε αυτό. Αυτό σίγουρα είναι ένα απρόσμενο αλλά σημαντικό εύρημα για το ρόλο της στο φυσιολογικό τοκετό, όπως και στον ΠΤ.
Η διάθεση στο εμπόριο μιας διαγνωστικής μεθόδου για τη CRH δεν έχει αναπτυχθεί. Μέρος του προβλήματος ίσως να είναι η ποικιλομορφία της CRH στους διάφορους ασθενείς και η δύσκολη μέτρηση των επιπέδων ορού σε ένα πληθυσμό με ευρέα φυσιολογικά όρια.(52) Φαίνεται ότι αυτή η παράμετρος, υπόσχεται μια διαγνωστική προσέγγιση του ΠΤ στο μέλλον.
Κλινικά αποτελέσματα και προβλέψεις πρόωρων τοκετών χρειάζονται και αυτό απαιτεί ορισμένα χρόνια. Μια τέτοια αρχική μελέτη για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης, έχει πρόσφατα ανακοινωθεί.(53,54)

ΕΜΒΡΥΪΚΗ ΙΝΩΔΟΝΕΚΤΙΝΗ
Οι Leitich και Kaider(55) προσδιόρισαν την αξία της κολποτραχηλικής εμβρυϊκής ινωδονεκτίνης (cervico-vaginal fetal fibronectin - FFN) ως δείκτη πρόωρου τοκετού σε μια αναδρομική μελέτη. Τα κριτήρια επιλογής των άρθρων προς μετα-ανάλυση ήταν η αγγλική γλώσσα, ο προοπτικός σχεδιασμός της μελέτης και η μελέτη εγκύων ηλικίας κύησης <37 εβδομάδων, χωρίς ρήξη εμβρυϊκών υμένων. Υπολογίσθηκε η ευαισθησία και η ειδικότητα για την κάθε μελέτη, για υπο-ομάδες μελετών, καθώς και για όλες τις μελέτες μαζί. Το αποτέλεσμα εθεωρείτο θετικό όταν συνέβαινε πρόωρος τοκετός <34 (10.805 έγκυες) ή <37 (11.282 έγκυες) εβδομάδες, εντός 7, 14 ή 21 ημερών μετά τη λήψη FFN.
Συνολικά συμπεριελήφθησαν 40 μελέτες στη μετα-ανάλυση. Υπήρξε στατιστική ετερογένεια στην πλειοψηφία των αποτελεσμάτων. Για την έκβαση των κυήσεων <37 και <34 εβδομάδων, η συνολική ευαισθησία της FFN ήταν 52% και 53%, ενώ η ειδικότητα της μεθόδου ήταν 85% και 89%, αντίστοιχα. Για την έκβαση των κυήσεων εντός 7, 14 και 21 ημερών μετά τη λήψη της FFN, η ευαισθησία της μεθόδου ήταν 71%, 67% και 59%, ενώ η ειδικότητα ήταν 89%, 89% και 92% αντίστοιχα. Για την υποομάδα των γυναικών με συμπτώματα πρόωρου τοκετού, η ευαισθησία της FFN για τοκετό <37 και <34 εβδομάδων εντός 7, 14 και 21 ημερών ήταν 54%, 63%, 77%, 74% και 70%, ενώ η ειδικότητα της μεθόδου ήταν 85%, 86%, 87%, 87% και 90%.
Συμπερασματικά, η FFN είναι ένας αποτελεσματικός βραχυπρόθεσμος δείκτης για πρόωρο τοκετό, ειδικά σε γυναίκες που προσέρχονται με συμπτώματα πρόωρου τοκετού. Λόγω της ετερογένειας των αποτελεσμάτων για τη διαγνωστική αξία της FFN που εμφανίζεται σε διάφορες μελέτες, θα πρέπει να λαμβάνεται προσοχή όταν τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυσης εφαρμόζονται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς.
Πρόσφατη οδηγία του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων Γυναικολόγων υπέδειξε ότι η μέτρηση σιελικής οιστριόλης, η παρακολούθηση της δραστηριότητας της μήτρας στο σπίτι και ο έλεγχος για μικροβιακή κολπίτιδα, είναι στρατηγικές πρόβλεψης του πρόωρου τοκετού επιστημονικά μη τεκμηριωμένες. Η ίδια οδηγία πρότεινε τον έλεγχο FFN μαζί με το βεβαρημένο σχετικά μαιευτικό ιστορικό και την υπερηχογραφική μέτρηση του τραχήλου της μήτρας, ως ορθότερες μεθόδους ελέγχου για τον εντοπισμό κυήσεων που βρίσκονται σε κίνδυνο για πρόωρο τοκετό.(56,57)
Η FFN είναι βασικό συστατικό της εξωκυττάριας ουσίας της επιφάνειας επαφής μεταξύ μήτρας-εμβρύου, δηλαδή της ένωσης φθαρτού-χορίου. Η συχνή ανεύρεση της FFN στις κολποτραχηλικές εκκρίσεις πριν από την 20η εβδομάδα της κύησης, πιστεύεται ότι οφείλεται στην ατελή σύγκλειση μεταξύ εμβρυϊκών υμένων και φθαρτού. Παρόλα αυτά, πρόσφατες μελέτες έδειξαν πως ακόμη και στο α΄ τρίμηνο της κύησης, οι πολύ υψηλές συγκεντρώσεις FFN στις κολποτραχηλικές εκκρίσεις συνδέονται με πρόωρο τοκετό.
Η εμφάνιση της FFN στις κολποτραχηλικές εκκρίσεις μετά την 30η εβδομάδα της κύησης πιστεύεται πως οφείλεται σε διάσπαση της ένωσης φθαρτού-χορίου. Οι διάφορες λοιμώξεις στην περιοχή του φθαρτού-χορίου φαίνεται πως είναι το αίτιο αυτής της διάσπασης, της επακόλουθης παρουσίας της FFN και του αυτόματου πρόωρου τοκετού. Η εργασία αυτή δεν επιτρέπει τη διεξαγωγή συμπερασμάτων σε ό,τι αφορά τη χρήση της δοκιμασίας ανίχνευσης FFN στις πολύδυμες κυήσεις.
Ο Andersen H F,(58) σε ανασκοπική μελέτη, προτείνει τα εξής: Η απουσία της FFN είναι ισχυρός προγνωστικός παράγων ότι ο πρόωρος τοκετός είναι απίθανο να επισυμβεί εντός των επόμενων 7-14 ημερών, με την αρνητική προγνωστική αξία να υπερβαίνει σε ορισμένες μελέτες το 99%. Η προγνωστική αξία της FFN είναι μεγαλύτερη σε κυήσεις 24-28 εβδ., από ό,τι για μεγαλύτερες ηλικίες κύησης και ισχυρότερη για βραχυπρόθεσμες προγνώσεις (7-14 ημέρες), από ό,τι για την πρόγνωση της συνολικής έκβασης.

ΠΟΛΛΑΠΛΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Οι Goldenberg και συν(59) σε μελέτη ΠΤ αξιολόγησαν 28 πιθανούς βιολογικούς δείκτες για πρόωρο τοκετό, σε ασυμπτωματικές γυναίκες (23-24 εβδ.). Τα αποτελέσματά τους συσχετίστηκαν μόνα τους και με αυτά που απαντούν σε κυήσεις 32-35 εβδ. Στην ανάλυση αυτή, οι πιο ισχυροί δείκτες κατά σειρά ήταν οι παρακάτω: FFN (o.d 32,7), το μήκος τραχήλου (o.d 8,3), η AFP (o.d 6,8), η αλκαλική φωσφατάση (o.d 6,8) και η παρουσία του παράγοντα που διεγείρει τον αποικισμό των κοκκιοκυττάρων (o.d 5,5). Η αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των ισχυρότερων βιολογικών δεικτών είναι μικρή. Αυτό σημαίνει ότι η χρήση των παραπάνω παραμέτρων μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη πρόβλεψη του ΠΤ.

ΜΗΚΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ
Oι Hoesli και συν,(60) σε ανασκοπική τους μελέτη, αναφέρουν ότι η διακολπική υπερηχογραφία αποτελεί μια αναπαραγώγιμη και αξιόπιστη μέθοδο προσέγγισης του τραχήλου, καθώς και πρόβλεψης του κινδύνου ΠΤ σε κυήσεις υψηλού κινδύνου. Η εξέτασή του περιλαμβάνει το μήκος του και τη μέτρηση της διαστολής του έσω τραχηλικού στομίου σε δυναμική λειτουργική εξέταση. Υπάρχει μια αντίστροφη σχέση, μεταξύ του μήκους του τραχήλου και της συχνότητας πρόωρου τοκετού.
Ο υψηλός αρνητικός προγνωστικός δείκτης οδηγεί σε αποφυγή περιττών πράξεων, όπως τοκόλυση ή συρραφή τραχήλου σε κυήσεις υψηλού κινδύνου. Αντίθετα, ένα μήκος 25χιλ. ή λιγότερο, σε κύηση 28-30 εβδομάδων, συνδέεται με σημαντικά αυξημένη επίπτωση πρόωρου τοκετού. Μελέτες σε γυναίκες υψηλού κινδύνου για πρόωρο τοκετό, π.χ. με συσπάσεις και πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων, έχουν δείξει υψηλή ευαισθησία και υψηλό θετικό προγνωστικό δείκτη, όμως σε ομάδες χαμηλού κινδύνου έχουν αποτύχει να δείξουν υψηλή ευαισθησία. Από μεγάλες μελέτες και παρατηρήσεις σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου, είναι γνωστό ότι η 50η εκατοστιαία θέση του τραχηλικού μήκους είναι 35χιλ. την 24η εβδομάδα της κύησης.
Τα πλεονεκτήματα της μέτρησης του τραχηλικού μήκους ως screening, περιλαμβάνουν το γεγονός ότι η υπερηχογραφική προσέγγιση του τραχήλου είναι ευρέως αποδεκτή και καλά τεκμηριωμένη μέθοδος, η οποία απαιτεί μικρή μόνο περίοδο εκπαίδευσης. Μειονεκτήματα της μεθόδου αποτελούν, κατά πρώτον η χαμηλή ευαισθησία του test και η χαμηλή συχνότητα πρόωρου τοκετού σε πληθυσμό χαμηλού κινδύνου, που οδηγεί σε αποτελέσματα οριακής αξίας και χαμηλού επιπέδου (5η εκατοστιαία θέση), προκειμένου να επιτευχθεί αποδεκτή ειδικότητα. Κατά δεύτερον, αυτό το screening test αξίζει τον κόπο, μόνο εάν υπάρχει διαθέσιμη μια αποτελεσματική θεραπεία πρόληψης. Το θέμα της διαφωνίας για την τοκόλυση και την περίδεση του τραχήλου δεν λαμβάνεται ακόμα υπόψη. Γι' αυτό, προς το παρόν, δεν συνιστάται η μέτρηση του μήκους του τραχήλου ως εργαλείο ελέγχου screening, αλλά ως μέθοδος ρουτίνας σε έγκυες υψηλού κινδύνου, με ή χωρίς συμπτώματα. Παραπέρα, το ενδιαφέρον θα πρέπει να επικεντρωθεί σε συστήματα βαθμολόγησης που να συνδυάζουν υπερηχογραφικές με βιοχημικές, με ενδοκρινολογικές και ίσως με μοριακές κυτταρικές μεθόδους, όπως η μέτρηση εμβρυϊκού DNA στο μητρικό αίμα, για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού στο γενικό πληθυσμό.
Ένας συνδυασμός του μήκους του τραχήλου και της διαστολής του έσω τραχηλικού στομίου, αυξάνει την ευαισθησία, αλλά μόνο μέχρι το 29%. Σε σύγκριση με πληθυσμό υψηλού κινδύνου, με πιθανότητα για πρόωρο τοκετό >30%, μια ευαισθησία 79% και θετική προγνωστική αξία 67% είναι αποδεκτές, αλλά ευαισθησία 19-39% και θετική προγνωστική αξία μεταξύ 6-20% δεν είναι αποδεκτές σε πληθυσμό χαμηλού κινδύνου με πιθανότητα για πρόωρο τοκετό της τάξεως <4%. Γι' αυτό, η χαμηλή ευαισθησία και η χαμηλή προγνωστική αξία, περιορίζουν την αξία της μέτρησης του μήκους του τραχήλου ως screening test από μόνη της. Στον πίνακα 5 φαίνονται οι συστάσεις για τη μέτρηση του μήκους του τραχήλου. Για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού στο γενικό πληθυσμό, περαιτέρω ενδιαφέρον πρέπει να εστιαστεί σε συστήματα βαθμολόγησης που να συνδυάζουν υπερηχογραφικά με βιοχημικά, με ενδοκρινολογικά και πιθανώς με μοριακά δεδομένα, όπως η μέτρηση του εμβρυϊκού DNA στο μητρικό αίμα.

ΝΕΕΣ ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ
Ένα στοιχείο κλειδί στην αντιμετώπιση του ΠΤ είναι η ικανότητα του ιατρού να διαχωρίζει με ακρίβεια τον αληθή από τον ψευδή τοκετό. Σ' αυτό το σημείο, δεν υπάρχουν μέθοδοι για να εκτιμηθεί αντικειμενικά και με ακρίβεια το λειτουργικό επίπεδο της μήτρας και του τραχήλου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτεταμένη τοκοδυναμετρία και κολπική ψηφιακή ή με υπερήχους εξέταση του τραχήλου, είναι τα εργαλεία των ιατρών σήμερα. Καμία από αυτές τις παραμέτρους δεν έχει αποδειχθεί ως ακριβής και όλες ποικίλλουν, εξαρτώμενες από τις συνθήκες. Πρόσφατα, οι Garfield και συν.(61) ανέπτυξαν δύο νέες, μη επεμβατικές μεθόδους για αντικειμενική εκτίμηση του λειτουργικού επιπέδου του τραχήλου και της μήτρας.
Επειδή τα δραστικά δυναμικά είναι υπεύθυνα για τη μητρική συστολή, η μία μέθοδος περιέχει την καταγραφή μητρικών ηλεκτρομυογραφικών σημάτων από το κατώτερο κοιλιακό τοίχωμα. Η συσκευή αποτελείται από πολλά επιφανειακά ηλεκτρόδια, ενισχυτή, A/D μετασχηματιστή και υπολογιστή. Η άλλη μέθοδος ανιχνεύει αλλαγές στο περιεχόμενο του κολλαγόνου του τραχήλου, χρησιμοποιώντας ένα οπτικό σύστημα και ένα φωτοεπηρεαζόμενο αυτοφθορισμό. Αυτό το σύστημα μετρά το φθορισμό του κολλαγόνου στον τράχηλο και εκεί οδηγεί σ' ένα έμμεσο υπολογισμό της συγκέντρωσης του κολλαγόνου στον εξεταζόμενο ιστό.(10,62)

ΜΕΘΟΔΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΜΥΟΓΡΑΦΙΚΩΝ ΣΗΜΑΤΩΝ
Η μέθοδος βασίζεται στην ανακάλυψη ότι οι αυτόματες ηλεκτρικές διαταραχές στο μυομήτριο προέρχονται από εναλλασσόμενες εκκενώσεις με δράση αιχμών δυναμικών. Μία μόνο αιχμή μπορεί να αρχίσει τη συστολή, αλλά πολλαπλές συντονισμένες αιχμές χρειάζονται για ισχυρές και διαρκείς συσπάσεις.(10) Σε όλα τα είδη που μελετήθηκαν, κάθε μητρική σύσπαση επιτυγχάνεται από μια έκρηξη δυναμικών δράσης, που ξεκινούν μόλις πριν τη σύσπαση και τελειώνουν πριν η μήτρα χαλαρώσει.
Οι ερευνητές κατέγραψαν τη μητρική EMG δραστηριότητα απ' ευθείας από την επιφάνεια της μήτρας και έκαναν μετρήσεις της ενδομητρικής πίεσης σε εγκυμονούσα ποντίκια.(62) Αυτές οι ενθαρρυντικές ανακαλύψεις υποδεικνύουν ότι το EMG μπορεί να βρει κλινική χρήση στη διάγνωση ενός αληθινού πρόωρου τοκετού, σε προοπτικές μελέτες στο μέλλον.

ΤΡΑΧΗΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΦΘΟΡΙΣΜΟΣ
Το κολλαγόνο είναι το κύριο στοιχείο των κολλαγόνων ινών και έχει χαρακτηριστικό φθορισμό, με μέγιστο τα 390nm. Οι Glassman και συν.(63) πραγματοποίησαν αυτές τις μετρήσεις από την επιφάνεια του μεσαίου στρώματος του τραχήλου ποντικών in vivo και φάνηκε ελάττωση της συχνότητας φθορισμού τις επόμενες ημέρες κατά την κύηση, καθώς και ελάττωση του τραχηλικού κολλαγόνου κατά τον τοκετό.
Επίσης, βρέθηκε ελάττωση στη συχνότητα φθορισμού του κολλαγόνου σε ποντίκια με μη ώριμο τοκετό, που θεραπεύτηκαν με ουσίες με αντιπρογεστερονική δράση.(64) Αυτή η ομάδα έπειτα δημιούργησε ένα πρωτότυπο όργανο. Αυτές οι μετρήσεις στον τράχηλο έδειξαν βαθμιαία ελάττωση όταν οι ασθενείς πλησίαζαν στο τέλος. Παρατηρήθηκε, ότι ο αυτοφθορισμός ελαττώθηκε μία εβδομάδα προ του τοκετού. Περισσότερη έρευνα απαιτείται στον τομέα αυτό με προοπτικές μελέτες, ώστε αυτή η τεχνική να τεθεί σε πρακτική εφαρμογή.(10,63,64)

Summary
Tampakoudis P, Tampakoudis G, Bontis J.
Diagnosis of preterm labor
Hellen Obstet Gynecol 15(4):295-306, 2003

The clinician is faced with many dilemmas in the diagnosis of preterm labor. The tools at hand (no pun intended) yield subjective information and it is difficult to distinguish true labor from false labor. Because preterm labor is multifactorial in cause and can occur in primiparas, estimating risk for the individual patient is difficult. The cause of the preterm labor in the majority of patients is idiopathic; in this group, the use of salivary estriol, CRH and fibronectin as a biochemical marker for preterm labor and cervical length and multiple markers, can increase the accuracy of the diagnosis of true labor. It may also lend confidence to the diagnosis of false labor and may allay anxiety and prevent unnecessary interventions. On the horizon are two noninvasive methods: the EMG, to evaluate uterine contractibility, and the collascope, to evaluate the cervix. Both show promise and may provide a more objective assessment of risk for preterm delivery among women with symptoms of preterm labor.

Key words: Preterm labor, clinical and biochemical markers (salivary estriol, CRH, fibronectin, etch.), cervical length, multiple markers, MG, collascope.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. King JF, Grant A, Kierse MJNC, Chalmers I. Beta mimetics in preterm labour: an overview of randomized controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95:211-222.
2. Marshall CL, Hayashi RH. Obstetrics management of the very low birth weight fetus. Clin Perinatol 1986; 13:251-265.
3. Cox SM, Sherman ML, Levens KJ. Randomized investigation of magnesium sulfate for prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:767-772.
4. Linhart JG, Olson L, Goodrum Τ, et al. Preterm labor at 32 to 34 weeks gestation: effect of a policy of expectant management on length of gestation. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:5179.
5. Creasy RK, Merkatz IR. Prevention of preterm birth: clinical opinion. Obstet Gynecol 1990; 76 (Suppl):2-4.
6. Hauth JC, Andrews WW, Goldenberg RL. Infection-related risk factors predictive of spontaneous preterm labor and birth. Prenat Neonat Med 1998; 3:86-90.
7. Keelan JA, Coleman Μ, Mitchell MD. The molecular mechanisms of term and preterm labor: Recent progress and clinical implications. Clin Obstet Gynecol 1997; 40(3):460-478.
8. Steinborn A, Von Gall Ch, Hildenbrand R, Stutte Η-d, Kaufmann Μ. Identification of placental cytocine - producing cells in term and preterm labor. Obstet Gynecol 1998; 91(3):329-335.
9. Ταμπακούδης Π. Φαρμακευτική αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Εφηβ Γυν Αναπ Εμμην 1999, 11(2):105-125.
10. Hayashi RH, Mozurkewich EL. How to diagnose, Preterm labor: A clinical dilemma. Clin Obstet Gynecol 2000; 43(4):768-777.
11. Ταμπακούδης Π. Δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα και εγκυμοσύνη. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία 1997; 9(3):197-212.
12. Ταμπακούδης Π, Ταντανάσης Θ, Τσαταλάς Κ, Χριστάκης Ι, Βλαχάκη Ε, Βενέτης Χ, Λαζαρίδης Π, Μανταλενάκης Σ. Δρεπανοκυτταρική αναιμία και εγκυμοσύνη. Εφηβ Γυν Αναπ Εμμην 1999, 11(4):295-302.
13. Lopez NJ, Smith PC, Gutierrez J. Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial. J Periodontol 2002; 73(8):911-924.
14. Ingemarsson I. Gender aspects of preterm birth. BJOB 2003; 110(20):34-38.
15. Moutquin JM. Classification and heterogeneity of preterm birth. BJOG 2003; 110 (20):30-33.
16. Norwitz ER, Robinson JN, Challis JRG. The control of labor: current concepts. N Engl J Med 1999; 341:660-666.
17. Garfield RE, Blennerhassett MG, Miller SM. Control of myometrial contractility: role and regulation of gap junctions. Oxf Rev Reprod Biol 1988; 10:436-490.
18. Nathanielz PW. Comparative studies on the initiation of labor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 78:127-132.
19. Ταμπακούδης Π, Μανταλενάκης Σ. Χαμηλή δόση ασπιρίνης στην πρόληψη της προεκλαμψίας και της υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης. Αίτια, μηχανισμοί και κλινικά αποτελέσματα. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία 1994; 6(3):257-279.
20. Lockwood CJ. The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm delivery. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):675-687.
21. Winkler M, Rath W, Fischer DC, et al. Regulation of interleukin-8 synthesis in human lower uterine segment fibroblasts by cytikines and growth factors. Obstet Gynecol 2000; 95:584-588.
22. El Maradny E, Kanayama N, Halim A, Maehara K, Sumimoto K, Terao T. Biochemical changes in the cervical tissue of rabbit induced by interleukin-8, interleukin-1β, dehydroepiandrosterone sulphate and prostaglandin E2: a comparative study. Hum Reprod 1996; 11:1.099-1.104.
23. Rechberger T, Woessner F. Collagenase, its inhibitors, and decorin in the lower uterine segment in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1.598-1.603.
24. Osmers RGW, Blaser J, Kuhn W, Tschesche H. Interleukin-8 synthesis and the onset of labor. Obstet Gynecol 1995; 86:223-229.
25. Winkler M, Menon R, Tschesche H, Kemp B, Rath W, Fortunato SJ. Gelatinases and their inhibitors in human lower uterine segment during term and preterm parturition. J Soc Gynecol 1993; 169: 825- 829.
26. Winkler M. Role of cytocines and other inflammatory mediators. BJOB 2003; 110(Suppl 20):118-123.
27. Romero R, Durum S, Dinarello CA, Oyarzun E, Hobbins JC, Mitchell MD. Interleukin-1 stimulates prostaglandin biosynthesis by human amnion. Prostaglandins 1989; 37:13-22.
28. Lundin-Schiller S, Mitchell MD. Prostaglandin production by human chorion leave cells in response to inflammatory mediators. Placenta 1991; 12:353-363.
29. Mitchell MD, Edwin S, Romero RJ. Prostaglandin biosynthesis by human decidual cells: effects of inflammatory mediators. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1990; 41:35-38.
30. Ito A, Leppert PC, Mori Y. Human recombinant interleukin-1α increases elastase-like enzyme in human uterine cervical fibroblasts. Gynecol Obstet Invest 1990; 30:239-241.
31. Winkler M, Rath W, Fischer DC, et al. regulation of interleukin-8 synthesis in human lower uterine segment fibroblasts by cytokines and growth factors. Obstet Gynecol 2000; 95:584-588.
32. Carlos TM, Harlan JM, Membrane proteins involved in phagocyte adherence to endothelium. Immunol Reviews 1990; 114: 5-28.
33. Winkler M, Ruck P, Horny H-P, et al. Expression of cell adhesion molecules by endothelium in the human lower uterine segment during parturition at term. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:557-561.
34. Liggens GC. Initation of labor. Biol Neonate. 1989; 55:366-375.
35. Tulchinsky D, Hobel CJ, Yeager Ε, et al. Plasma estrone, estradiol, estriol, progesterone, and 17-hydroxy progesterone in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1972; 112:1.095-2.000.
36. Darne J, McGarrigle HHG, Lachlin GCL. Increased saliva estriol to progesterone ratio before idiopathic preteτm delivery: a possible predictor for preterm labor? Br Med J 1987; 294:270-335.
37. Voss HF. Saliva as a fluid for measurement of estriol levels. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:S226-S231.
38. McGregor JA, Hastings C, Roberts Τ, et al. Diurnal variation in saliva estriol level during pregnancy: a pilot study. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:S223-S225.
39. Hendershott CM, Dullien V, Goodwin TM. Serial beta-methasone administration: effect on maternal salivary estriol levels [abstract]. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:S219-S222.
40. McGregor JA, Jacksom Μ, Lachelin GCL, et al. Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:1.337-1.342.
41. McGregor JA, Heine RP, Artal R, et al. Results of a prospective blinded, multicenter trial of salivary estriol for risk of preterm labor and delivery [abstract]. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:S18.
42. Mozurkewith E, Hayaschi R. Biochemical markers of preterm birth. Postgrad Obstet Gynecol 2000:20-24.
43. Robertson ΡΑ, McGregor JA, Varner Μ, et al. The role of salivary estriol in predicting symptomatic patients [abstract]. Presented at the 68th Annual Clinical Meeting of 68th Annual Clinical Metting of the American College of Obstetricians and Gynecologists, April 1998; Atlanta, GA.
44. Heine RP, McGregor JA, Dullien VK. Accuracy of salivary estriol testing compound to traditional risk factor assessment in predicting preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1999; 1980:S14-S18.
45. Hayashi RH, McGregor JA, Ramirez M, et al. A pilot study analysis of serial salivary estriol in twin gestation. Am J Obstet Gynecol (submitted). Salivery estriol expression in twin gestation [abstract #489]. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:S154.
46. Garfield RE, Chaualisz K, Shi L, et al. Instrumentation for the diagnosis of term and preterm labor. J Perinat Med 1998; 26:413.
47. McLean M, Bisits A, Davies J, et al. A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat Med 1995; 1:460-463.
48. Warren WB, Patrick SL, Goland RS. Elevated maternal plasma corticotrophin-releasing hormone levels in pregnancies complicated by preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1.198-1.207.
49. Bisits A, Madsen G, McLean M, et al. Corticotrophin-releasing hormone: a biochemical predictor of preterm delivery in a pilot randomized trial of the treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:862-866.
50. Korebrits C, Ramirez MM, Watson L, et al. Maternal corticotrophin-releasing hormone is increased with impending preterm birth. J Clin Endocrin Metab 1998; 83:1.585-1.591.
51. Smith R, Mesiano S, Chan E-C, et al. Corticotrophin-releasing hormone directly and preferentially stimulates dehydroepiandrosterone sulphate secretion by human fetal adrenal cortical cells. J Clin Endocrin Metab 1998; 83:2.916-2.920.
52. Leung TN, Chung TKH, Madsen G, et al. Elevated mid-trimester maternal corticotrophin-releasing hormone levels in pregnancies that delivered before 34 weeks. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:1.041-1.046.
53. McLean M, Bisits A, Davies J, et al. Predicting risk of preterm delivery by second trimester measurement of maternal plasma corticotrophin-releasing hormone and a-fetoprotein conce-ntrations. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:207-215.
54. Castracaue VD. Endocrinology of preterm labor. Clin Obstet Gynecol 2000; 43(4):717-726.
55. Leitich H, Kaider A. Fetal fibronectin - how useful is it in the prediction of preterm birth? BJOG 2003; 110: 66-70.
56. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Assessment of risk factors for preterm birth. ACOG Practice Bulletin No 31. Obstet Gynecol 2001; 98:709-716.
57. Lamont RF. Infection in the prediction and antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth. BJOG 2003; 110( 20):71-75.
58. Andersen HF. Use of fetal fibronectin in women at risk for preterm delivery. Clin Obstet Gynecol 2000; 43(4):746-758.
59. Goldenber RL, Lams JD, Mercel BM, Meis PJ, Moawad A, Das A, Miodornik M, VanDorsten PJ, Caritis SN, Thurrnau G, Dombrowski MP, for the Maternal-Fetal Medicine Units Network. The Preterm Prediction Study: Toward a multiple-marker test for spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:643-651.
60. Hoesli I, Tercanli S, Holzgreve W. Cervical length assessment by ultrasound as a predictor of preterm labour - is there a role for routine screening? BJOG 2003; 110( 20):61-65.
61. Garfield RE, Chaualisz K, Shi L, et al. Instrumentation for the diagnosis of term and preterm labor. J Perinat Med 1998; 26:413.
62. Buhimschi C, Boyle MB, Garfield RE. Electrical activity of the human uterus during pregnancy as recorded from the a
bdominal surface. Obstet Gynecol 1997; 90:102-111.
63. Glassman WS, Liao Q-P, Shi S, et al. Fluorescent probe for cervical examination during various reproductive states. Proceedings of SPIE-Advances in fluorescence sensing technology III. 1997; 2.980:286.
64. Glassman WS, Byam-Smith M, Garfield RE. Changes in rat cervical collagen during gestation and following antiprogesterone treatment as measured in vivo with light induced autofluorescence. Am J Obstet Cynecol 1995; 173:1.550-1.556.


HOMEPAGE

 

 




<<< Προηγούμενη σελίδα