<<< Προηγούμενη σελίδα

Ο ρόλος των γονιδίων στην παθογένεια
του πρόωρου τοκετού

Β. Καραγιάννης
Θ. Καραγιάννης
Μ. Μαμόπουλος

Γ ' Μαιευτική - Γυναικολογική κλινική
ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
Βασίλειος Καραγιάννης
Αλεξ. Σβώλου 40
54621 Θεσσαλονίκη
Τηλ.: +301/2310 265478
Κατατέθηκε: 22/8/2003
Eγκρίθηκε: 22/10/03

Περίληψη
Κάθε προσπάθεια για μείωση της συχνότητας του πρόωρου τοκετού κατέληξε σε αποτυχία, επειδή ήταν περιορισμένες οι γνώσεις μας γύρω από την παθογένεια της "νόσου". Σήμερα επιχειρείται νέα προσέγγιση προς την κατεύθυνση αυτή, η οποία στηρίζεται στα αποτελέσματα της έρευνας στο χώρο της μοριακής βιολογίας. Πράγματι, η ανακάλυψη γονιδιακών μεταλλάξεων στις γυναίκες που εμφανίζουν πρόωρο τοκετό, ενισχύει σοβαρά την άποψη ότι υπάρχει γενετική προδιάθεση για αυτόν.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, γονίδια, παθογένεια.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Μέχρι πρόσφατα, ήταν περιορισμένες οι γνώσεις μας για τον πιθανό ρόλο που παίζουν τα γονίδια στους παθογενετικούς μηχανισμούς του πρόωρου τοκετού.(1)
Στις τελευταίες όμως δύο δεκαετίες, συνεχώς πληθαίνουν τα επιχειρήματα των ερευνητών, που ενισχύουν την άποψη ότι ο πρόωρος τοκετός έχει γενετική προδιάθεση. Το γεγονός ότι οι γυναίκες με ιστορικό ενός πρόωρου τοκετού διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να ξαναγεννήσουν πρόωρα σε μια επόμενη εγκυμοσύνη, δείχνει ότι υπάρχει κληρονομική προδιάθεση για τον πρόωρο τοκετό.(2) Ένα ακόμη στοιχείο που ενισχύει την ίδια άποψη, είναι ότι οι γυναίκες της μαύρης φυλής παρουσιάζουν διπλάσια συχνότητα πρόωρου τοκετού, σε σύγκριση με τις λευκές γυναίκες.(3)
Αλλά και η σύγχρονη μοριακή βιολογία ενθαρρύνει την ιδέα της γενετικής προδιάθεσης του πρόωρου, με την ανακάλυψη ορισμένων γονιδίων στο DNA του ανθρώπου, τα οποία υπερεκφράζονται στις γυναίκες που εμφανίζουν πρόωρο τοκετό.(4,5)

ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗΣ ΓΙΑ ΠΡΟΩΡΟ ΤΟΚΕΤΟ
Στις στατιστικές αναδρομικές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι οι γυναίκες με ιστορικό ενός πρόωρου τοκετού διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο για επανεμφάνιση πρόωρου τοκετού σε επόμενη εγκυμοσύνη τους. Η πιθανότητα αυτή κυμαίνεται από 15-18%, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, εάν έχει προηγηθεί ένας πρόωρος τοκετός και φθάνει στο 32% εάν έχουν προηγηθεί δύο ή περισσότεροι πρόωροι τοκετοί. Υπάρχει μάλιστα η τάση να συμβαίνουν οι πρόωροι τοκετοί στις ίδιες περίπου εβδομάδες εγκυμοσύνης.(6,7)
Ένα ακόμη επιχείρημα που συνδέει την κληρονομικότητα με τον πρόωρο τοκετό είναι ότι οι Αμερικαναφρικάνες γυναίκες εμφανίζουν πρόωρο τοκετό σε διπλάσια αναλογία, σε σύγκριση με τις λευκές γυναίκες, οι οποίες διαβιούν σε παρόμοιες κοινωνικές και οικονομικές συνθήκες.(8)
Το σπουδαιότερο όμως επιχείρημα, που ενισχύει την άποψη ότι ο πρόωρος τοκετός έχει γενετική προδιάθεση, είναι το γεγονός ότι έχουν ανακαλυφθεί συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί σε ορισμένα γονίδια, τα οποία υπερεκφράζονται στον πρόωρο τοκετό και προκαλούν την υπερπαραγωγή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες στη συνέχεια προκαλούν την παραγωγή προσταγλανδινών Ε2 και F2α. Το αποτέλεσμα της δράσης των προσταγλανδινών είναι να συσπαστεί το μυομήτριο και έτσι να προκληθεί σε πρόωρος τοκετός.(4)
Σήμερα, ολοένα και περισσότερο γίνεται αποδεκτό ότι ο πρόωρος τοκετός είναι το αποτέλεσμα όχι μόνο μιας γονιδιακής ανωμαλίας, αλλά μάλλον το αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης μεταξύ των γονιδίων ή μεταξύ των γονιδίων και του περιβάλλοντος. Οι έρευνες για την αναζήτηση υλικού προς μελέτη, εντοπίζονται επί του παρόντος κυρίως στα μητρικά υποψήφια γονίδια, λόγω της εύκολης διάθεσης ιστών και δειγμάτων ορού αίματος από την πλευρά της μητέρας, ενώ οι πρωτεΐνες που συνδέονται με πατρογονικά και νεογνικά γονίδια, δεν έχουν ακόμη επαρκώς μελετηθεί. Ελλιπής είναι ακόμη η γνώση για τις πλακουντιακές πρωτεΐνες. Για τους λόγους αυτούς, οι πρόσφατες έρευνες έχουν επικεντρώσει το ενδιαφέρον στη μελέτη της μητρο-εμβρυο-πλακουντιακής μονάδας, ως ενιαίας οντότητας από τα πρώιμα ακόμη στάδια της ανάπτυξης του εμβρύου, επειδή είναι χρήσιμο να αναγνωρίζεται η υπερέκφραση των γονιδίων σε μητρικά και εμβρυϊκά δείγματα, από την αρχή της ανάπτυξης του εμβρύου του ανθρώπου.(2)
Για την ανάλυση του DNA έχουν χρησιμοποιηθεί προηγμένες μέθοδοι μοριακής βιολογίας, προκειμένου να επισημανθούν τα υποψήφια γονίδια που υπερεκφράζονται στον πρόωρο τοκετό. Οι μέθοδοι αναγνώρισης των γονιδίων είναι οι εξής:
1. Η έρευνα της λειτουργικής μεταβλητότητας του υποψήφιου γονιδίου (case - control studies).
2. Η τεχνική της Northern blots analysis.
3. Η περιοχική κλωνοποίηση (linkage analysis).
4. Η τεχνική του περιοριστικού υβριδισμού του DNA (subtractive complementary DNA, cDNA), η οποία θεωρείται ότι είναι βελτιωμένη τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης , PCR.(2)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΟΥ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΚΑΙ ΓΟΝΙΔΙΑ
Ο πρόωρος τοκετός, ως πολυπαραγοντική νόσος, είναι το αποτέλεσμα διαφορετικών διαδικασιών. Οι γνωστοί παθογενετικοί μηχανισμοί που οδηγούν τελικά σε πρόωρο τοκετό είναι η ενδομήτρια φλεγμονή, η μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια και η θρομβωτική αγγειοπάθεια. Ένας τέταρτος παθογενετικός μηχανισμός είναι το ψυχολογικό ή σωματικό stress της μητέρας ή του εμβρύου, που μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη ενεργοποίηση του άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - επινεφρίδια της μητέρας ή του εμβρύου, όπου με την παρεμβολή της ορμόνης που διεγείρει την παραγωγή της κορτικοτροπίνης (Corticotropin - releasing Hormone, CRH), παράγονται τελικά προσταγλανδίνες που προκαλούν πρόωρες συσπάσεις του μυομητρίου.(6,9) Η πιθανότερη σειρά των γεγονότων που συμβαίνουν στον πρόωρο τοκετό πρέπει να είναι η ακόλουθη: ο πρόωρος τοκετός οφείλεται σε μεταλλάξεις και πολυμορφισμούς πολλών γονιδίων, τα οποία όμως δραστηριοποιούνται μόνον όταν έχει ήδη εκδηλωθεί ένας άλλος παράγοντας, όπως είναι η τοπική φλεγμονή ή η γενικευμένη λοίμωξη, ή έχει εκδηλωθεί η βλαπτική επίπτωση στον οργανισμό της μητέρας από τις τοξίνες του περιβάλλοντος.(2) Έχει πολύ μεγάλη σημασία να γίνει μια τέτοια προσέγγιση της νόσου, προκειμένου να γίνει περισσότερο κατανοητή η γενετική αιτιολογία του πρόωρου τοκετού. Διότι, μολονότι οι περισσότερες πολύτοκες γυναίκες εμφανίζουν πρόωρες συστολές της μήτρας, οι συστολές αυτές, όπως γνωρίζουμε, δεν οδηγούν τελικά σε πρόωρο τοκετό, επειδή δεν υπάρχουν προφανώς και άλλοι βλαπτικοί παράγοντες. Πρέπει επίσης να δεχθούμε ότι η πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, είναι μια ξεχωριστή παθολογική οντότητα, διότι ίσως να υπάρχουν ξεχωριστά υποψήφια γονίδια εμπλεκόμενα στην πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, χωρίς ακόμη να είναι βέβαιο ότι τα ίδια γονίδια προκαλούν και τον πρόωρο τοκετό.
Έχει αποκαλυφθεί επίσης ότι, τα γονίδια που σχετίζονται με την ανεπαρκή ή την ελλιπή σύνθεση του κολλαγόνου, προδιαθέτουν σε πρόωρο τοκετό, μέσω της πρόωρης ρήξης των εμβρυϊκών υμένων, ενώ αντίθετα, τα γονίδια που κωδικοποιούν την οξυτοκίνη ή τον υποδοχέα της, προκαλούν τον "ιδιοπαθή" πρόωρο τοκετό, δηλαδή τον πρόωρο τοκετό που δεν έχει γνωστή αιτιολογία.(2)

ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ
Ο συνηθέστερος πάντως παθογενετικός μηχανισμός, που οδηγεί τελικά σε πρόωρο τοκετό, είναι είτε μια συστηματική λοίμωξη της μητέρας, είτε μια τοπική φλεγμονή της μήτρας με πλήρη κλινική συμπτωματολογία, ή ακόμη και μια ασυμπτωματική φλεγμονή των στοιχείων της κύησης. Οι Romero και συν. υποστηρίζουν, μάλιστα, ότι ο πρόωρος τοκετός είναι "σύνδρομο" που ακολουθεί ένα επεισόδιο φλεγμονής ή ισχαιμίας στο μητρο-εμβρυϊκό περιβάλλον. Το επεισόδιο αυτό προωθεί την ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής, οι οποίες προάγουν τη βιοσύνθεση της προσταγλανδίνης, η οποία με τη σειρά της διεγείρει το μυομήτριο να συσπαστεί, με τελικό αποτέλεσμα την κατάληξη στον πρόωρο τοκετό.(10)
Ένα ακόμη γεγονός που εμπλέκεται στη σχέση που υπάρχει μεταξύ της φλεγμονής και του πρόωρου τοκετού, είναι και η παρατήρηση ότι σε ορισμένες εγκυμονούσες γυναίκες, παρατηρείται μια "υπερβολική ανοσιακή ανταπόκριση" στην αρχική φλεγμονή. Η αυξημένη αυτή ευαισθησία προς τη φλεγμονή έχει γενετική προδιάθεση και αποτελεί την αιτία για την υπερπαραγωγή των κυτταροκινών της φλεγμονής, όπως είναι ο ογκονεκρωτικός παράγοντας - άλφα (TNF-α), οι ιντερλευκίνες και άλλες κυτταροκίνες.(2,10)
Έχει ακόμη διαπιστωθεί ότι οι συνήθεις μικροοργανισμοί του κόλπου, όπως η μικτή βακτηριδιακή κολπίτιδα και ο στρεπτόκοκκος της ομάδας Β, είναι σε θέση να προκαλέσουν μια τέτοια λοίμωξη και να οδηγήσουν σε πρόωρο τοκετό τις γυναίκες εκείνες, που είναι γενετικά ευαισθητοποιημένες στην ανοσιακή υπερ-ανταπόκριση. Η αυξημένη ευαισθησία στις φλεγμονές προσδιορίζεται με την ανεύρεση υψηλών τιμών των κυτταροκινών στους ιστούς της κύησης της μητέρας ή του εμβρύου, ή ακόμη και στις δύο πλευρές της εμβρυομητρικής μονάδας.(11)

ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ
Όπως έδειξαν in vitro και in vivo μελέτες, τα στοιχεία της κύησης στον άνθρωπο αποτελούν ιστό που είναι πλούσιος σε φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Οι εμβρυϊκοί υμένες, η τροφοβλάστη και οι χοριακές λάχνες παράγουν ως απάντηση στη φλεγμονή και στα ισχαιμικά επεισόδια, τις γνωστές κυτταροκίνες, όπως είναι ο ογκονεκρωτικός παράγοντας-άλφα (TNF-α), η ιντερλευκίνη-1, (Il-1), η ιντερλευκίνη-1β (Il-1β), η ιντερλευκίνη-6 (Il-6) και η ιντερλευκίνη-10 (Il -10). Έχουν μετρηθεί υψηλά επίπεδα των κυτταροκινών αυτών στο μητρικό πλάσμα και στο αμνιακό υγρό των γυναικών με πρόωρο τοκετό, μετά από ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, με θετικές καλλιέργειες στο αμνιακό υγρό.(12) Η συμπεριφορά κάθε κυτταροκίνης στον πρόωρο τοκετό περιγράφεται στη συνέχεια.
Οι Vince και συν. διαπίστωσαν ότι ο TNF-α παράγοντας εντοπίζεται στα μακροφάγα κύτταρα του φθαρτού, των λαχνών και της τροφοβλάστης, τόσο στο πρώτο, όσο και στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.(13)
Με ανοσοκυτταρικές τεχνικές, οι Baergen και συν. ανακάλυψαν επίσης την Il-1 στο αμνιακό υγρό, στο φθαρτό και στην τροφοβλάστη. Η Il-1β βρέθηκε στις περιπτώσεις γυναικών με πρόωρο τοκετό, στο χόριο, στο φθαρτό και στο αμνιακό υγρό, αλλά και στις καλλιέργειες κυττάρων του πλακούντα.(2,13,14)
Η Il-6 είναι η κυτταροκίνη που μελετήθηκε περισσότερο από κάθε άλλη κυτταροκίνη στην εγκυμοσύνη. Διαπιστώθηκαν μάλιστα πολύ αυξημένα επίπεδα της Il-6 στο αμνιακό υγρό, σε εγκυμοσύνες που επιπλέκονται με φλεγμονή, ενώ αντίθετα βρέθηκαν πολύ χαμηλές τιμές σε περιπτώσεις πρόωρου τοκετού "ιδιοπαθούς" αιτιολογίας.(15) Έτσι, η Il-6 μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι ο κατεξοχήν ευαίσθητος και ειδικός δείκτης του πρόωρου τοκετού, ο οποίος επιπλέκεται με φλεγμονή. Τα στοιχεία κύησης, λοιπόν, αποτελούν τον ιστό που είναι η πηγή έκκρισης της Il-6. Σε καλλιέργειες κυττάρων των λαχνών και του χορίου, βρέθηκε ότι η έκκριση της Il-6 ρυθμίζεται από την Il-1β και τον TNF-α παράγοντα.(16)
Η Il-10 είναι γνωστή ως η κυριότερη ανασταλτική κυτταροκίνη στη διαδικασία σύνθεσης των κυτταροκινών, όπως του TNF-α, της Il-6, της Il-8 και της Il-12 από τα Τ- κύτταρα. Έχουν μετρηθεί, από τους Heyborn και συν. υψηλά επίπεδα της Il-10 στο αμνιακό υγρό, μετά από αμνιοπαρακέντηση κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, σε εγκυμοσύνες με IUGR, γεγονός που αποδίδεται σε δυσλειτουργία της ανοσιακής δραστηριότητας στην κύηση.(17) Αλλά και στις περιπτώσεις εγκύων γυναικών με κλινική συμπτωματολογία χοριοαμνιονίτιδας, διαπιστώθηκαν επίσης υψηλά επίπεδα της Il-10 στο αμνιακό υγρό από πολύ νωρίς, δηλαδή με την έναρξη της δρομολόγησης του πρόωρου τοκετού.(18)
Η Il-10 έχει in vitro παραχθεί, με εργαστηριακές μεθόδους, από τα κύτταρα της τροφοβλάστης. Η Il-10 διαδραματίζει επίσης σπουδαίο ρόλο στη διατήρηση της μητρικής ανοχής προς το ετερογενές έμβρυο, δηλαδή προς το αλλομόσχευμα, όπως θεωρείται το έμβρυο για τη μητέρα.(19)
Άλλες κυτταροκίνες, που σχετίζονται επίσης με τον πρόωρο τοκετό, είναι η πρωτεΐνη-G, η ιντερλευκίνη-8 (Il-8), η πρωτεΐνη του συμπληρωματικού παράγοντα-B, η άλυσος-Η της φερριτίνης και η F-ακτίνη πρωτεΐνη.(20)
Η G-πρωτεΐνη και άλλες παρόμοιες πρωτεΐνες ενεργοποιούνται στους εμβρυϊκούς υμένες των γυναικών με πρόωρο τοκετό, με ή χωρίς ρήξη των εμβρυϊκών υμένων. Η δράση τους σχετίζεται με τις πρόωρες συσπάσεις της μήτρας, οι οποίες καταλήγουν σε πρόωρο τοκετό.(20,21)
Η ιντερλευκίνη-8 (Il-8) είναι παράγωγο των μονοκυττάρων και διεγείρεται από τη φλεγμονή. Έχει βρεθεί σε ιστούς που προσβλήθηκαν από χοριοαμνιονίτιδα και ίσως χρησιμοποιηθεί μελλοντικά ως προγνωστικός δείκτης του πρόωρου τοκετού.
Ο συμπληρωματικός παράγοντας-B είναι πρωτεΐνη που συντίθεται στους εμβρυϊκούς υμένες και υπερπαράγεται σε φλεγμονή των στοιχείων της κύησης. Ο συμπληρωματικός παράγοντας-B έχει εντοπισθεί στο άμνιο και αποτελεί την πηγή των συμπληρωματικών πρωτεϊνών του αμνιακού υγρού. Η ανεύρεση του συμπληρωματικού παράγοντα-B στο αμνιακό υγρό, στο μητρικό πλάσμα και στο δείγμα αίματος του ομφάλιου λώρου, είναι σοβαρή ένδειξη μιας πρώιμης ανοσολογικής απάντησης της εγκύου προς τη φλεγμονή και μάλιστα της ασυμπτωματικής ακόμη φλεγμονής. Ο παράγοντας-Β σχετίζεται επίσης με τη διάρκεια της ρήξης των εμβρυϊκών υμένων.(22)
Έχει διαπιστωθεί ακόμη ότι και η παραγωγή της φερριτίνης αυξάνεται, μετά τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων κυττάρων των εμβρυϊκών υμένων και των λαχνών, ύστερα από τον αποικισμό βακτηριδίων. Η ανεύρεση μάλιστα στον ορό της μητέρας, υψηλού επιπέδου της φερριτίνης, θεωρείται ότι αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο του πρόωρου τοκετού.(23)
Η F-ακτίνη πρωτεΐνη σχετίζεται επίσης με φλεγμονή των εμβρυϊκών υμένων και δρομολογεί την ανασυγκρότηση των νηματίων της ακτίνης στα κύτταρα. Η διάσπαση των νηματίων της ακτίνης, ύστερα από λοίμωξη από μύκητες ή βακτηρίδια, σχετίζεται άμεσα με τη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων.(24)
Ακόμη και το αντιγόνο της ιστοσυμβατότητας είναι ένα επιπλέον παράγωγο των μακροφάγων, που θεωρείται απαραίτητο στην απάντηση της ανοσίας των κυττάρων. Το αντιγόνο αυτό σχετίζεται με φλεγμονή των στοιχείων της κύησης.(20)
Εκτός, όμως, από τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη διαδικασία του πρόωρου τοκετού με παθογενετικό μηχανισμό τη λοίμωξη, υπάρχουν και άλλες πρωτεΐνες που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στον πρόωρο τοκετό. Σε αυτές τις πρωτεΐνες κατατάσσονται η πρωτεΐνη του παράγοντα 5 του Leiden, FV Leiden και η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης, CRH.(25)
Ο παράγοντας 5 Leiden, FV Leiden, επιβαρύνει την ομαλή πορεία της κύησης, διότι σχετίζεται με συμβάματα θρόμβωσης στη μητέρα, στον πλακούντα και στο έμβρυο. Ο γονότυπος της μητέρας συνδέεται με θρομβωτικά επεισόδια στην έγκυο, ενώ ο γονότυπος του εμβρύου προκαλεί θρομβωτικά έμφρακτα στον πλακούντα και πιθανόν θρομβώσεις στο έμβρυο.(25,26)
Η αύξηση, τέλος, των επιπέδων στο μητρικό πλάσμα της CRH, στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, σχετίζεται με τον πρόωρο τοκετό, επειδή διεγείρει τους υποδοχείς της οξυτοκίνης.(25,27)

ΓΟΝΙΔΙΑ ΠΟΥ ΥΠΕΡΕΚΦΡΑΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΠΡΟΩΡΟ ΤΟΚΕΤΟ
Το πιο σημαντικό στοιχείο που πρέπει να τονισθεί, είναι ότι η βιοσύνθεση όλων των προφλεγμονωδών κυτταροκινών ευρίσκεται κάτω από το στενό και απόλυτο έλεγχο των γονιδίων.(2) Τα γονίδια που κωδικοποιούν τις κυτταροκίνες TNF-α, Il-1, Il-6, Il-10 κ.λπ. που προαναφέρθηκαν, έχουν εντοπισθεί και έχει αποκρυπτογραφηθεί η σειρά τους. Η αυξημένη δραστηριότητα μεταγραφής των γονιδίων αυτών, σχετίζεται με το γενετικό "πολυμορφισμό" τους και έχει και αυτή, επίσης, ανακαλυφθεί. Έτσι, ο εμπλουτισμός των λειτουργικών μεταλλάξεων οδηγεί σε υπερπαραγωγή κυτταροκινών και τα αυξημένα επίπεδα αυτών των κυτταροκινών διαπιστώνονται κλινικά. Οι φορείς των συγκεκριμένων γενετικών μεταλλάξεων και πολυμορφισμών, ετερόζυγοι ή ομόζυγοι, εμφανίζουν αυξημένη προδιάθεση προς τη νόσο, δηλαδή προς τον πρόωρο τοκετό.(2)
Αναλυτικά, τα γονίδια που έχουν ανακαλυφθεί είναι τα ακόλουθα:

1. Γονίδιο του TNF-α παράγοντα
Σύμβολο: TNF-A.
Θέση: 6p21,3.
Πολυμορφισμός: -863A, T-1031C.
Μέθοδος: PCR-RFLP.
Λειτουργία: Έχουν αναγνωρισθεί τέσσερις λειτουργικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου του παράγοντα TNF-α. Η πρώτη μετάθεση είναι της βάσης G με Α, στη θέση -308. Αυτή η μετάλλαξη σχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα της μεταγραφής του γονιδίου και έχουν επιβεβαιωθεί στην κλινική πράξη αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης του TNF-α παράγοντα. Ο πολυμορφισμός αυτός έχει επιτευχθεί με ενζυμική διάσπαση με NCO1. Με συνεχόμενη ενζυμική διάσπαση προκύπτουν τα προϊόντα TNF T1 και TNF T2. Με την επεξεργασία του γονιδίου με ακετυλοτρανσφεράση της χλωραφενικόλης, προκύπτει ότι το TNF T2 προϊόν προκαλεί τα αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης του TNF-α παράγοντα. Η δεύτερη μετάλλαξη συμβαίνει στη θέση -238 του γονιδίου της TNF-α κυτταροκίνης. Αυτή είναι μια άλλη αντικατάσταση της G με A, που ορίζεται ως TNFA-A αλληλόμορφο και το οποίο μάλιστα σχετίζεται με γενετική προδιάθεση προς την πνευμονική φυματίωση, την ηπατική νόσο και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Επίσης, έχουν αναγνωρισθεί ακόμη δύο αλληλόμορφα, τα C-863A και T-1031C, τα οποία μάλιστα ανταγωνίζονται την υπερέκφραση του γονιδίου της TNFA πρωτεΐνης.(24)

2. Γονίδιο της IL-1α και της Il-1β
Σύμβολο: Il-1A.
Θέση: 2α 13-α 21.
Πολυμορφισμός: Alα 114Ser
Σύμβολο:Il- 1B.
Θέση: 2α 13-α 21.
Πολυμορφισμός: C-511 T
Λειτουργία: Ο πρώτος πολυμορφισμός διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει την ενζυμική δραστηριότητα της ιντερλευκίνης 1A (Il 1A). O δεύτερος πολυμορφισμός ρυθμίζει την μεταγραφή του γονιδίου Il 1B, με άγνωστο τον ακριβή μηχανισμό.(6)

3. Γονίδιο της Il-6
Σύμβολο: Il- 6.
Θέση: 7p21-p25.
Πολυμορφισμός: G- 174 C.
Λειτουργία: Το αλληλόμορφο C-174, συνδυάζεται με τάση για μειωμένη έκφραση του γονιδίου της Il-6.(6)

4. Γονίδιο της Il-10
Σύμβολο: Il-10.
Πολυμορφισμοί: -1082, -819, -592.
Λειτουργία: Το γονίδιο που κωδικοποιεί την Il-10 έχει εντοπισθεί και έχει αποκαλυφθεί η σειρά του στο χρωματόσωμο 1. Τρεις πολυμορφισμοί του γονιδίου της Il-10 συμβαίνουν στις θέσεις -1082, -819 και -592, που σχετίζονται με τις θέσεις έναρξης της μεταγραφής. Ο πολυμορφισμός στη θέση -1082 με αλλαγή μιας G με Α, σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα της Il-10 και των προϊόντων της.(32)

5. Γονίδιο του συμπληρωματικού παράγοντα-Β.
Νο 567310 και L15702 Complement factor-B.
Λειτουργία: Ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος.(33)

6. Γονίδιο της αλύσου-Η της φερριτίνης (Ferritin H-chain)
Νο Μ11146.
Λειτουργία: Αποθήκευση και αποδέσμευση του σιδήρου, καθώς και αποτοξίνωση του σιδήρου.(33)
7. Γονίδιο της Il-8.
No M28130, M17917, Υ00787.
Λειτουργία: H Il -8 είναι κυτταροκίνη που θεωρείται ο χημειοτακτικός παράγοντας προσέλκυσης ουδετερόφιλων.(33)

8. Γονίδιο της αμετάβλητης αλύσου-γ του αντιγόνου της ιστοσυμβατότητας τάξης II.
No: Μ13560, Χ03350, Χ00497.
Λειτουργία: Η πρωτεΐνη αυτή είναι το επικουρικό στοιχείο που βοηθάει στην αναδίπλωση και μεταφορά των μορίων τάξης ΙΙ, του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας.(33)

9. Γονίδιο της β-υποομάδας της F-ακτίνης πρωτεΐνης (F-actin protein beta subunit)
Νο: U 03271.
Λειτουργία: Ρυθμίζει τον αριθμό και το μήκος των κροσσών.(33)

10. Γονίδιο του ρυθμιστικού παράγοντα της G-πρωτεΐνης (Regulatory G-protein signaling, RGS2)
No: L 13463.
Λειτουργία: Μέλος της RGS οικογένειας. Το γονίδιο είναι ρυθμιστής της έκφρασης της G-πρωτεΐνης.(33)

11. Γονίδιο του παράγοντα 5 Leiden (FV Leiden)
Νο: R506R.
Λειτουργία: H μετάλλαξη του παράγοντα 5 Leiden προκαλεί αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C και αυξάνει την τάση για ενδοφλέβια θρόμβωση.(34)

12. Γονίδιο της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης (Corticotropin hormone-releasing, CRH)
Μετάλλαξη: 8q13.
Πολυμορφισμός: Xmml.
Λειτουργία: Ο πολυμορφισμός στη θέση 5' του γονιδίου της CRH, πιθανόν να προκαλεί μειωμένη ανταπόκριση στη CRH.(35)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Ο πρόωρος τοκετός (ΠΤ) αποτελεί συχνά καταστροφικό συμβάν για το νεογνό και συνδέεται με υψηλή συχνότητα νεογνικής θνησιμότητας, εγκεφαλικής παράλυσης, μειωμένης πνευματικής κατάστασης, τύφλωσης και κώφωσης του νεογνού. Επίσης, η προωρότητα και το χαμηλό βάρος σώματος των νεογνών, επιβαρύνουν ψυχολογικά και οικονομικά τα πάσχοντα άτομα, την οικογένειά τους και ολόκληρη την κοινωνία. Κάθε προσπάθεια να περιορίσει τη συχνότητα εμφάνισης του ΠΤ έχει αποτύχει.
Πρόσφατα, η έρευνα για το ρόλο των γονιδίων στην παθογένεια του ΠΤ έδειξε ότι για πολλές μητέρες υπάρχει γενετική προδιάθεση για τον ΠΤ. Η ανακάλυψη μεταλλάξεων και πολυμορφισμών στα γονίδια των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, οι οποίες εμπλέκονται στην παθογένεια του πρόωρου τοκετού, ενισχύει αυτή την υπόθεση.
Έχουν αναγνωρισθεί μεταλλάξεις και λειτουργικοί πολυμορφισμοί στα γονίδια των κυτταροκινών Il-1α, Il-1β, Il-6, Il-8, Il-10, TNF-α, του παράγοντα συμπληρώματος-Β (CF-B), της αλύσου Η-φερριτίνη, της F-ακτίνης πρωτεΐνης, του ρυθμιστικού παράγοντα της G-πρωτεΐνης, του FV Leiden κ.ά. Εφόσον, λοιπόν, υπάρχει μια σχέση μεταξύ του πρόωρου τοκετού και της λειτουργικής αλλαγής του γονιδίου μιας κυτταροκίνης, τότε θα καταστεί μελλοντικά δυνατό να αναγνωρίζονται εκείνες οι μητέρες που είναι φορείς αυτής της μετάλλαξης. Επίσης, θα τίθενται σε ειδικό έλεγχο και αντιμετώπιση, από τα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης τους, αντί της παραδοσιακής παρακολούθησης που εφαρμόζεται σήμερα.

Summary
Κaragiannis B, Karagiannis Th, Mamopoulos M.
The role of genetic factors in the pathogenesis of
preterm labor
Hellen Obstet Gynecol 15(4):328-334, 2003

Attempts to reduce the incidence of preterm delivery have generally been unsuccessful. The most promising approach therefore is to elucidate the biological pathways of the preterm delivery and to understand the role of genetic predisposition in the pathogenesis of preterm labor.
The discovery of a gene mutation predisposing to preterm labor, support the hypothesis that certain women have a genetic predisposition to deliver preterm.

keywords: preterm delivery, genetic factors, pathogenesis.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Amon E. Premature labor. In: Medicine of the Fetus and Mother. Editors: Reece EA, Hobbins JC Mahoney MJ, Petrie RH. Philadelphia, PA:J.B. Lippincott, 1992; pp:1.398-1.429.
2. Preterm labour and delivery: a genetic predisposition Donna S. Dizon-Townson. Blackwell Science Ltd. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2001; 15(Suppl.2):57-62.
3. Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hawkins GDV, et al (eds). Parturition. In: Williams Obstetrics 20th edn. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1997; pp:261-317.
4. Porter TF, Fraser AM, Hunter CY, Ward RH, Varner MW. The risk of preterm birth across generations. Obstetrics and Gynecology 1997; 90:63-67.
5. Kramer KK, Duffy JY, Klemann SW, Bixby JA, Low BG, Pope WF, et al. Selective cloning of cDNA for secretory proteins of early embryos. Journal of Biological Chemistry 1994; 269:7.255-7.261.
6. Xiaobin Wang, Barry Zuckerman, Gary Kaufman, Paul Wise, Maria Hill, Tianhua Niu, Louise Ryan, Di Wu and Xiping Xu. Molecular epidemiology of preterm delivery: methodology and challenges. Blackwell Science Ltd. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2001; 15(2):63-77.
7. Carr-Hill RA, Hall MH. The repetition of spontaneous preterm labour. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1985; 92:921-928.
8. Goldenberg RL, Cliver SP, Mulvihill FX, Hickey CA, Hoffman HJ, Klerman LV, et al. Medical, psychosocial and behavorial risk factors do not explain the increased risk for low birth weight among black women. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1996; 175:1.317-1.324.
9. Berkowitz GS, Kasl SV. The role of psychosocial factors in spontaneous preterm delivery. Journal of Psychosomatic Research 1983; 27:283-290.
10. Romero R, Avila C, Brekus CA, Morotti R. The role of systemic and intrauterine infection in preterm parturition. Annals of the New York Academy of Sciences 1991; 622:355-375.
11. Bone RC, Balk RA, Cerra B, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101:1.644-1.655.
12. Romero R, Wu YK, Brody DT, Oyarzun E, Duff GW, Durum SK. Human decidua:a source of interleukin-1. Obstetrics and Gynecology 1989; 73:31-34.
13. Vince G, Shorter S, Starkey P, Humphreys J, Clover L, Wilkins T, et al. Localization of tumour necrosis factor production in cells at the materno/fetal interface in human pregnancy. Clinical and Experimental Immunology 1992; 88:174-180.
14. Baergen R, Benirschke K, Ulich TR. Cytokine expression in the placenta: the role of interleukin 1 and interleukin 1 receptor antagonist expression in chorioamnionitis and parturition. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 1994; 118:52-55.
15. Romero R, Avila C, Santhanam, U, Sehgal PB. Amniotic fluid interleukin 6 in pre-term labor: association with infection. Journal of Clinical Investigation 1990; 85:1.392-1.400.
16. Dudley DJ, Trautman MS, Edwin SS, Lundin- Schiller S, Mitchell MD. Biosynthesis of interleukin-6 by culturerd human chorion laeve cells:regulation by cytokines. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1992; 75:1.081-1.086.
17. Heyborne KD, McGregor JA, Henry G, Witkin SS, Abrams JS. Interleukin-10 in amniotic fluid at midtrimester: immune activation and suppression in relation to fetal growth.
18. Greig PC, Herbert WNP, Robinette BL, Teot LA. Amniotic fluid interleukin-10 concentrations increase through pregnancy and are elevated in patiens with preterm labor associated with intrauterine infection. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1995; 173:1.223-1.227.
19. Cadet P, Rady PL, Tyring SK, Yandell RB, Hughes TK.Interleukin -10 messenger ribonucleic acid in human placenta: implications of a role for interleukin -10 in fetal allograft protection. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1995; 173:25-29.
20.Tashima Lilly S, PHD, Lynnae K. Millar, MD, and Gillian D. Bryant-Greenwood, PHD. Genes Upregulated in Human Fetal Membranes by Infection or Labor. Obstetrics and Gynecology September 1999; 94(3):441-449.
21. Fortunato SJ, Menon r, Swan KF. Amniochorion: A source of interleukin-8. Am J Reprod Immunol 1995; 34:156-62.
22. Katz Y, Gur S, Aladjem M, Strunk RC. Synthesis of complement proteins in amnion. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2.027-32.
23. Tamura T, Goldenberg RL, Johnston KE, Cliver SP, Hickey CA.Serum ferritin: A predictor of early spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 1996; 87:360-5.
24. Fowler VM. Capping actin filament growth: Tropomodulin in muscle and nonmuscle cells. Soc Gen Physiol Ser 1997; 52:79-89.
25. Holzman C, Bullen B, Fisher R, Paneth N, Reuss L and the Prematurity Study Group. Pregnancy outcomes and community health: the POUCH study of preterm delivery. Blackwell Science Ltd. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2001; 15(Suppl.2):136-158.
26. Bertina R, Koeleman B, Koster T, Resendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-67.
27. Majzoub JA, Karalis KP. Placental corticotrophin-releasing hormone:function and regulation. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1999; 180:S242-S246.
28. Dizon - Townson D,Kinney S, Lu J, Ward K. A promoter mutation in the tumor necrosis factor-a possible association with intra-amniotic infection and preterm delivery. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1999; 180(Suppl.):S97.
29. Roberts AK, Monzon-Bordonaba F, Van Deerlin PG, Holder J, Macones GA, Morgan MA, et al. Association of the polymorphism within the promoter of the tumor necrosis factor alpha gene with increased risk of preterm premature rupture of the fetal membranes. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1999; 180:1.297-1.302.
30. Wilson AG, di Giovine PS, Blakemore AIF, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF a) gene detectable by Nco1 restriction of PCR product. Human Molecular Genetics 1992; 1:353.
31. Day CP, Grove J, Daly AK, Stewart MW, Avery PJ, Walker M. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance. Diabetologia 1998; 41:430-434.
32. Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. European Journal of Immunogenetics 1997; 24:1-8.
33. Tashima Lilly S, PHD, Lynnae K. Millar, MD, and Gillian D. Bryant-Greenwood, PHD. Genes Upregulated in Human Fetal Membranes by Infection or Labor. Obstetrics and Gynecology September 1999; 94(3):441-449.
34. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D,D'Andrea G, Cappucci G, Brancaccio V, et al. Genetic susceptibility to pregnancy-related venous thromboembolism:roles of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetra-hydrofolate reductase C677T mutations. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1998; 179:1.324-1.328.
35. Lockwood CJ, Radunovic N, Nastic D, Petkovic S, Aigner S, Berkowitz GS. Corticotropin-releasing hormone and related pituitary- adrenal axis hormones in fetal and maternal blood during the second half of pregnancy. Journal of Perinatal Medicine 1996; 24:243-251.

HOMEPAGE