Αιτιοπαθογένεση της ενδομητρίωσης

Δ. Βαβίλης
Κ. Πανταζής
Ι.Ν. Μπόντης
Α' Μαιευτική και Γυναικολογική
Κλινική Α.Π.Θ.

Αλληλογραφία:

Δ. Βαβίλης
Πλουτάρχου 6, Πανόραμα
55236 Θεσσαλονίκη
τηλ. 2310 991523
e-mail: vavilis@auth.gr
Κατατέθηκε: 21/5/2004
Εγκρίθηκε: 7/7/2004

Περίληψη
Η αιτιοπαθογένεση της ενδομητρίωσης παραμένει αδιευκρίνιστη σε μεγάλο βαθμό. Οι κλασικές θεωρίες της μεταπλασίας, της διασποράς και ΤΤμετεμφύτευσηςΥΥ ενδομητρίου και της επαγωγής, αν και εξηγούν πολλές μορφές ενδομητρίωσης, αδυνατούν να διαφωτίσουν πλήρως τη μυστηριώδη αυτή πάθηση. Παρατηρήσεις σχετικά με την ανοσολογική αντίδραση του περιτοναίου έχουν κατατάξει την πάθηση ως κληρονομούμενο πολυγονιδιακό-πολυπαραγοντικό νόσημα, ενώ η αυξημένη νεοαγγειογένεση μαρτυρεί κοινούς μηχανισμούς με τον καρκίνο. Αντίθετα, η συμμετοχή περιβαλλοντικών και διατροφικών παραγόντων παραμένει αμφίβολη. Η έρευνα επικεντρώνεται σε επίπεδο μοριακό και γονιδιακό και δίνει ελπίδες για αιτιολογική αντιμετώπιση.

Όροι ευρετηρίου: Eνδομητρίωση, παθογένεια, ανοσολογία, υπογονιμότητα.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η ενδομητρίωση είναι μια ιδιαίτερα συχνή, διηθητική αλλά όχι νεοπλασματική πάθηση της αναπαραγωγικής ηλικίας της γυναίκας, οριζόμενη ως παρουσία και ανάπτυξη ενδομητρικού ιστού (στρώματος και αδένων) εκτός της μήτρας(1). Χαρακτηρίζεται από πυελικό άλγος, δυσμηνόρροια και υπογονιμότητα.
Η ενδομητρίωση είναι μία από τις πλέον αινιγματικές και μυστηριώδεις γυναικολογικές παθήσεις. Η αιτιολογία και η παθογένεσή της, η γνώση των οποίων αποτελεί τη βάση για την αντιμετώπισή της, εξακολουθεί να παραμένει εν πολλοίς αδιευκίνιστη. Από το 1860 που ο Von Rokitanski(2) έκανε την πρώτη λεπτομερή περιγραφή της πάθησης αυτής, έχουν αναπτυχθεί πολλές θεωρίες για την αιτιολογία και την παθογένεση της ενδομητρίωσης, καμία όμως δεν καλύπτει πλήρως την παθολογική αυτή οντότητα. Οι πρώτες σκέψεις γύρω από την αιτιολογία Π παθογένεση της ενδομητρίωσης διατυπώθηκαν το 1885 από τον Von Recklinghausen, ο οποίος θεώρησε ότι εμβρυϊκά στοιχεία του μεσόνεφρου ευθύνονται για την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης(3). Η άποψη του Von Recklinghausen υιοθετήθηκε το 1942 από τον GrŸnwald ο οποίος υποστήριξε ότι κατά τη εμβρυϊκή ηλικία κύτταρα από τους αναπτυσσόμενους πόρους του MŸller μπορούν να αποκτήσουν την ικανότητα μετατροπής τους σε κύτταρα του ενδομητρίου(4).
Σήμερα τρεις θεωρίες φαίνεται να απηχούν, αν και παλιές, την τρέχουσα επιστημονική σκέψη. Αυτές είναι η θεωρία της μεταπλασίας, η θεωρία της διασποράς και ΤΤμετεμφύτευσηςΥΥ ενδομητρίου και η θεωρία της επαγωγής. Θα πρέπει, όμως, να τονιστεί ότι από τις θεωρίες αυτές παραμένει μόνον η κύρια ιδέα. Πλείστα στοιχεία έχουν προστεθεί, ώστε τελικά να μην προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι ο αναγνώστης μπορεί να συναντήσει στη διεθνή βιβλιογρφία διάφορες μορφές παρουσίασης ή ακόμη και ονομασίες των θεωριών αυτών. Επίσης, σήμερα, με τα στοιχεία που έχουν προκύψει από την εκτεταμένη έρευνα αμφισβητείται η ύπαρξη της ενδομητρίωσης ως ενιαίας οντότητας αλλά και η ορθότητα των παραπάνω θεωριών.
Η πρώτη θεωρία είναι η θεωρία της μεταπλασίας του ορογόνου πετάλου του περιτοναίου. Η θεωρία αυτή προτάθηκε από τον Meyer το 1903.(5) Σύμφωνα με αυτήν η ανάπτυξη της πάθησης οφείλεται σε μια διεργασία συνεχούς ιστικής διαφοροποίησης των μεσοθηλιακών κυττάρων του περιτοναίου υπό την επίδραση ορμονικών ή φλεγμονωδών παραγόντων, με αποτέλεσμα τη διαμόρφωση κυτταρικών σχηματισμών οι οποίοι προοδευτικά βυθίζονται στα υποκείμενα όργανα, ενώ ταυτόχρονα μεταπλάσσονται σε ενδομήτριους αδένες και στρώμα. Η θεωρία αυτή, που είχε βρεί μεγάλη απήχηση τις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα, θα μπορούσε να εξηγήσει την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης σε γυναίκες με αγενεσία των πόρων του MŸller. Υπάρχουν όμως αρκετά προβλήματα και ερωτήματα που δεν μπορούν να απαντηθούν με τη θεωρία αυτή. Πρώτον, αν το επιθήλιο του περιτοναίου έχει τη δυνατότητα της μεταπλασίας, θα έπρεπε το φαινόμενο αυτό να παρατηρείται και στους άνδρες, πράγμα όμως που δεν συμβαίνει. Οι ελάχιστες περιπτώσεις ενδομητρίωσης στον άνδρα αναφέρονται σε περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη, θεραπευόμενου με υψηλές δόσεις οιστρογόνων. Δεύτερον, θα έπρεπε να παρατηρείται ενδομητρίωση του υπεζωκότα στην ίδια συχνότητα με του περιτοναίου, δεδομένου ότι η προέλευσή τους είναι κοινή. Τρίτον, θα έπρεπε, αν η θεωρία της μεταπλασίας είναι βάσιμη, η συχνότητα εμφάνισης της ενδομητρίωσης να αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Τέλος, θα έπρεπε να υπάρχει μια ομοιόμορφη κατανομή της πάθησης στο τοιχωματικό πέταλο του περιτοναίου, πράγμα όμως που δεν συμβαίνει. Η θεωρία της μεταπλασίας, με την ευρεία έννοια του όρου, μπορεί κάλλιστα να ερμηνεύσει την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης σε πλέον απομακρυσμένα όργανα. Η δεύτερη θεωρία της αιτιολογίας και παθογένεσης της ενδομητρίωσης είναι αυτή της διασποράς και ΤΤμετεμφύτευσηςΥΥ ενδομητρίου. Η διασπορά μπορεί να γίνει λεμφογενώς, αιματογενώς, ιατρογενώς ή με τον μηχανισμό της παλίνδρομης διασποράς εμμηνορρυσιακού υλικού. Η διασπορά ενδομητρικών κυττάρων μέσω των λεμφαγγείων προτάθηκε από τον Halban το 1924, προκειμένου να ερμηνεύσει τις εξωπυελικές εντοπίσεις της ενδομητρίωσης,(6) ενώ η αιματογενής διασπορά υποστηρίχθηκε για τον ίδιο λόγο από τον Sampson το 1925.(7) Ιστολογική επιβεβαίωση αυτού έγινε από τον Javert το 1952, ο οποίος βρήκε ενδομητρικό ιστό σε πυελικές φλέβες.(8) Η πλέον όμως κατανοητή και αποδεκτή θεωρία διασποράς προτάθηκε τη δεκαετία του 1920 από τον Sampson, ο οποίος υποστήριξε ότι κατά την εμμηνορρυσία είναι δυνατόν να συμβαίνει παλίνδρομη διασπορά ζώντων κυττάρων ενδομητρίου στην περιτοναϊκή κοιλότητα και στις ωοθήκες.(9) Παρατηρήσεις που υποστηρίζουν τη θεωρία αυτή είναι η ανεύρεση ζώντων κυττάρων ενδομητρίου στο εμμηνορρυσιακό υλικό,(10) η τοπογραφική διασπορά των βλαβών στην περιτοναϊκή κοιλότητα,(11) η διαπίστωση παρουσίας ενδομητρικών κυττάρων στην περιτοναϊκή κοιλότητα με κυτταρολογικό έλεγχο,(12) επιδημιολογικά δεδομένα που δείχνουν ότι γυναίκες με συχνότερη και πλέον βαρειά εμμηνορρυσία, άρα και αυξημένη έκθεση σε παλίνδρομη διασπορά, έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου,(13) η μεγαλύτερη επίπτωση της νόσου σε γυναίκες με συγγενείς ανωμαλίες των πόρων του MŸller με αποτέλεσμα την αδυναμία εκβολής του εμμηνορρυσιακού υλικού,(13) η ομοιότητα του ανοσοϊστοχημικών χαρακτηριστικών του παλινδρομηθέντος ενδομητρίου με εκείνα του in situ(14) και, τέλος, η πειραματική ανάπτυξη ενδομητρίωσης από μετεμφυτευθέν ενδομήτριο στο τοιχωματικό περιτόναιο.(15)
Η θεωρία της παλίνδρομης διασποράς εμμηνορρυσιακού υλικού είναι εύκολα κατανοητή και ιδιαίτερα ελκυστική, αδυνατεί όμως να ερμηνεύσει ορισμένες παρατηρήσεις, όπως την εμφάνιση πυελικής ενδομητρίωσης σε γυναίκες με απόφραξη των σαλπίγγων ή που έχουν υποβληθεί σε ολική υστερεκτομία, καθώς και την εμφάνιση ενδομητρίωσης σε ορισμένες γυναίκες με σύνδρομο Rokitanski-Kuster-Hauser.(16) Τέλος, η αποδοχή σήμερα ότι στην πλειονότητα των γυναικών παρατηρείται παλίνδρομη μεταφορά εμμηνορρυσιακού υλικού, ενώ σε μικρό ποσοστό των γυναικών με εμμηνορρυσία αναπτύσσεται ενδομητρίωση, εξασθενεί ακόμη περισσότερο τη θεωρία του Sampson. Επιπλέον, εάν γίνει δεκτό ότι η ενδομητριωσική εστία προέρχεται από παλινδρομηθέν ενδομήτριο, η εστία αυτή πρέπει να θεωρηθεί αυτομόσχευμα, επομένως να πληρεί όλα τα χαρακτηριστικά του αυτομοσχεύματος, πράγμα που όμως δεν έχει αποδειχθεί μέχρι σήμερα πλήρως.
Η τρίτη θεωρία είναι αυτή της επαγωγής, η οποία μπορεί να θεωρηθεί συνδυασμός των δύο προηγούμενων θεωριών.(17) Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, ουσίες άγνωστες, προς το παρόν, που απελευθερώνονται από το παλινδρομηθέν ενδομήτριο προκαλούν μετατροπή των αδιαφοροποίητων μεσεγχυματικών κυττάρων σε κύτταρα ενδομητρικού ιστού. Η θεωρία αυτή υποστηρίχθηκε πειραματικά από τον Merril, ο οποίος προκάλεσε περιτοναϊκή ενδομητρίωση σε κουνέλι, εμφυτεύοντας στην περιτοναϊκή κοιλότητα φίλτρα με ζώντα ενδομητρικό ιστό.(18)
Ανεξάρτητα από το ποια από τις παραπάνω θεωρίες είναι σωστή ή καλύτερα ποια θεωρία μπορεί να ερμηνεύσει καλύτερα τη συγκεκριμένη μορφή ενδομητρίωσης - περιτοναϊκή εντόπιση, ωοθηκική εντόπιση, εν τω βάθει εντόπιση στο ορθοκολπικό διάφραγμα, απομακρυσμένες εξωπυελικές εντοπίσεις - φαίνεται ότι επιπρόσθετοι παράγοντες είναι απαραίτητοι για τη δημιουργία της παθολογικής αυτής κατάστασης. Η ελαττωμένη ανοσολογική απάντηση του πυελικού περιτοναίου, οι μεταβολές στην κυτταρική και χυμική ανοσολογική κατάσταση του περιτοναϊκού υγρού, η αυξημένη αγγειογένεση, η γενετική επίδραση, αλλά και οι περιβαλλοντικοί και διαιτητικοί παράγοντες φαίνεται ότι παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη των ενδομητριωσικών εστιών. Έτσι, σήμερα, η έρευνα επικεντρώνεται στη μελέτη των παραπάνω παραγόντων, χωρίς πλέον να απασχολεί ιδιαίτερα τους ερευνητές το ερώτημα ποια θεωρία είναι η πλέον σωστή. Θα μπορούσε, λοιπόν, να υποστηριχθεί ότι οι τρεις θεωρίες που προαναφέρθηκαν εξακολουθούν να αναφέρονται για λόγους καθαρά ιστορικούς. Η έρευνα για την αιτιοπαθογένεση της ενδομητρίωσης σε μοριακό πλέον επίπεδο, και η όλο και περισσότερο αποδεκτή υπόθεση ότι η ενδομητρίωση δεν αποτελεί μία ενιαία παθολογική οντότητα και το ότι θα πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά κάθε μορφή της, πιθανόν να δώσουν συγκεκριμένες απαντήσεις στο ερώτημα της αιτιοπαθογένεσης και να διαμορφώσουν την κατάλληλη για κάθε περίπτωση θεραπευτική προσέγγιση. Η μεταβολή στην ανοσολογική κατάσταση του πυελικού περιτοναίου έχει απασχολήσει ιδιαίτερα την έρευνα κατά την τελευταία εικοσαετία. Στις αρχές της δεκαετίας του 1980 ο Dmowski υποστήριξε ότι η ανεπαρκής ανoσολογική απάντηση ή και η αδυναμία του περιτoναίου να αναγνωρίσει τον ενδομητρικό ιστό φαίνεται να ευθύνεται για την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης.(19) Η άποψη αυτή ενισχύθηκε από τη διαπίστωση της παρουσίας αντιενδομητρικών αντιγόνων και την παρουσία αυξημένων συγκεντρώσεων στοιχείων του συμπληρώματος C3c και C4 στον ορό και στο περιτοναϊκό υγρό ασθενών με ενδομητρίωση.(20) Σε νεότερες εργασίες ανευρέθησαν αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών και αυξημένη συχνότητα αυτοαντισωμάτων σε γυναίκες με ενδομητρίωση, στοιχεία που δείχνουν πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β κυττάρων.(21,22)Τα αντιπροσωπευτικά αυτά στοιχεία (η βιβλιογραφία είναι ιδιαίτερα πλούσια στον τομέα αυτό), σε συνδυασμό με το γεγονός ότι και άλλα χαρακτηριστικά αυτοάνοσων παθήσεων, όπως η οικογενής προδιάθεση, η ιστική καταστροφή και η πολυοργανική εντόπιση, παρουσιάζονται στην ενδομητρίωση, ενισχύουν την άποψη ότι η ενδομητρίωση έχει έντονο το στοιχείο της αυτοάνοσης πάθησης και θα μπορούσε να θεωρηθεί ως αυτοάνοση παθολογική κατάσταση.(21,23) Επιπρόσθετα, είναι πιθανόν ότι οι αλλαγές στη χυμική ανοσία σε ασθενείς με ενδομητρίωση είναι δευτεροπαθείς στην ανεπαρκή απάντηση των μηχανισμών της κυτταρικής ανοσίας.(21) Σε υγιείς γυναίκες το παλινδρομηθέν κατά την εμμηνορρυσία ενδομήτριο καταστρέφεται από τα μονοκύτταρα, και, εάν η δράση των μονοκυττάρων δεν είναι επαρκής, τα εναπομείναντα ενδομητρικά στοιχεία καταστρέφονται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, τα ΝΚ κύτταρα και τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα. Η περιτοναϊκή αυτή αντίδραση προλαμβάνει την προσκόλληση των ενδομητρικών κυττάρων στο περιτόναιο και εμποδίζει έτσι την ανάπτυξη ενδομητριωσικών εστιών. Σε περίπτωση αποτυχίας του αμυντικού αυτού μηχανισμού, που μπορεί να συνδυάζεται με την αυξημένη παλίνδρομη ροή εμμηνορρυσιακού υλικού, ζώντα ενεργοποιημένα ενδομητρικά κύτταρα εμφυτεύονται στο περιτόναιο και αναπτύσσεται έτσι η κλινική ενδομητρίωση. Σε γυναίκες με ενδομητρίωση παρατηρείται μια τοπική, μη μικροβιακή φλεγμονώδης αντίδραση στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Η αυξημένη ποσότητα ελεύθερου περιτοναϊκού υγρού στην πύελο, η αύξηση της συγκέντρωσης ιντερλευκινών, λυσοζύμης, παράγοντα ΤΝ, καθώς και αυξητικών παραγόντων και προσταγλανδινών, είναι στοιχεία που αναδεικνύουν τη φλεγμονώδη αυτή αντίδραση.(24-28) Αν ο ανοσολογικός παράγοντας είναι μια ξεχωριστή αιτία ή ένας επιπρόσθετος συνεργικός παράγοντας αποτελεί ένα ερώτημα που παραμένει ακόμη αδιευκρίνιστο. Πάντως, υπάρχει ελάχιστη αμφιβολία για το γεγονός ότι ο ανοσολογικός παράγοντας παίζει σπουδαίο και καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση της ενδομητρίωσης.
Η αυξημένη αγγειογένεση στις ενδομητριωσικές εμφυτεύσεις είναι πιθανώς ένας από τους πλέον σπουδαίους παράγοντες στην παθογένεση της ενδομητρίωσης και πιο συγκεκριμένα στη διήθηση των υποκείμενων ιστών από τα ενδομητρικά παλινδρομηθέντα κύτταρα.(29) Το περιτόναιο παρουσιάζει έντονη αγγειογενετική και νεοαγγειογενετική δραστηριότητα. Στο περιτοναϊκό υγρό γυναικών με ενδομητρίωση έχει διαπιστωθεί αυξημένη συγκέντρωση αλλά και αυξημένη δραστηριότητα αγγειογενετικών παραγόντων, όπως FGF, TGF-α, TGF-β, HGF και VEGF-A.(30,31) Θα πρέπει να τονισθεί ότι η παθολογική αγγειογένεση υπάρχει, και μάλιστα είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα στον καρκίνο, στοιχείο που δημιουργεί ένα νέο πεδίο έρευνας στο θέμα της συσχέτισης της ενδομητρίωσης με την καρκινογένεση. Είναι χαρακτηριστικό ότι τόσο η ενδομητρίωση όσο και ο καρκίνος μοιράζονται ορισμένους κοινούς μεσολαβητές, οι οποίοι ασκούν γενετικό πολυμορφισμό στη νεοαγγειογένεση.(32,33) Με δεδομένα αυτά τα στοιχεία είναι ιδιαίτερα ελκυστική μια αντιαγγειογενετική στρατηγική αντιμετώπισης της ενδομητρίωσης.(34) Από παλιά είχε διαπιστωθεί η οικογενής επίπτωση της ενδομητρίωσης και είχε υποστηριχθεί η γονιδιακή εμπλοκή στην ανάπτυξή της. Αρκετές γενετικές ανωμαλίες ή μεταλλάξεις πιθανολογείται ότι μπορεί να συσχετίζονται με την ενδομητρίωση, όπως στα γονίδια GALT, P450, IAI, GSTM T-1, NAT-2.(35,36) Έτσι σήμερα πιστεύεται ότι η ενδομητρίωση μπορεί να θεωρηθεί ως μία νόσος κληρονομούμενη κατά τον πολυγονιδιακό Π πολυπαραγοντικό τρόπο, με κίνδυνο εμφάνισης σε συγγενείς πρώτου βαθμού 5-7%.(37) Τέλος, όσον αφορά στην εμπλοκή περιβαλλοντικών και διαιτητικών παραγόντων στην αιτιολογία της, τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι πρόσφατα, περιορισμένα σε αριθμό και εν πολλοίς αντικρουόμενα, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να εξαχθούν τεκμηριωμένα συμπεράσματα προς το παρόν. Η ανίχνευση τοξικών ουσιών του περιβάλλοντος στο αίμα και στο ωοθυλακικό υγρό σε γυναίκες με ενδομητρίωση οδήγησε στην υπόθεση ότι χημικοί τοξικοί παράγοντες του περιβάλλοντος πιθανώς να εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της νόσου.(38) Η έκθεση σε διοξίνη ή σε ουσίες που μοιάζουν με διοξίνη, όπως PHAH και TCDD, φαίνεται ότι αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ενδομητρίωσης και η αύξηση της πιθανότητας είναι δοσοεξαρτώμενη.(39,40) Όμως άλλες εργασίες δεν έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ διοξίνης και ενδομητρίωσης.(41) Ως προς τον μηχανισμό της δράσης των ουσιών αυτών πιθανολογείται ότι αυτές επηρεάζουν την ικανότητα της προγεστερόνης να καταστέλλει την έκφραση των μεταλοπρωτεασών του ενδομητρίου.(42) Όσον αφορά στη συσχέτιση διαιτητικών παραγόντων, όπως αλκοόλ, καφές, κεκορεσμένα λιπαρά, με την ανάπτυξη ενδομητρίωσης, τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι περιορισμένα και αντικρουόμενα.(43,44)
Εν κατακλείδι, η αιτιοπαθογένεση της ενδομητρίωσης εξακολουθεί να παραμένει σε μεγάλο βαθμό σκοτεινή και αδιευκρίνιστη. Οι κλασικές θεωρίες θεωρούνται ανεπαρκείς, άλλωστε εξετάζουν το θέμα εκ του μακρόθεν και με τις γνώσεις και τη φιλοσοφία των περασμένων δεκαετιών. Η μοριακή βιολογία και ο έλεγχος του γονιδιώματος για τον προσδιορισμό των σχετικών γονιδίων φαίνεται ότι θα ρίξουν φως στο θέμα, βοηθώντας ώστε η θεραπευτική προσέγγιση της ενδομητρίωσης να είναι γονιδιακή.(45)

Summary

Vavilis D, Pantazis K, Bontis JN.
Etiopathogenesis of endometriosis.
Hellen Obstet Gynecol 16(4): 402-406, 2004

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ
1. Nakamura M, Katabuchi Y, Fukumatsu A, Matsura A, Okamura H. Scanning electron microscopic and ummunohistochemical studies of pelvic endometriosis. Hum Reprod 1993; 8:2218-2226.
2. Von Rokitansky. Ueber uterusdrusen-Neobildung in uterus und Ovarian-sarcomen. Ztsch KK Gessellsch Aerzte Wien 1860; 37:577-581.
3. Von Recklinghausen. Veber die venose embolic und den regrograden transport in den venen und in den lymphgefasser. Vir Arch (Pathology: Anatomy) 1885; 100:503-505.
4. Gruenwald P. Origin of endometriosis from the mesenchume of the celomic walls. Am J Obstet Gynecol 1942; 44:470-473.
5. Meyer R. Ueber eine adenomatose. Wucherung der serosa in einer Bauchuabe. Zeit Geburt Gynak 1903; 49:32-38.
6. Halban J. Hysteroadenosis metastatik. Wien Klein Wchuschr 1924; 37:1205-1209.
7. Sampson JA. Heterotropic or misplaced endometrial tissue. Am J Obstet Gynecol 1925; 10:649-654.
8. Javert CT. The spread of benign and malignant endometrium in the lymphatic system with a note of coexisting vascular involvement. Am J Obstet Gynecol 1952; 64:780-786.
9. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-469.
10. Te Linde R, Scott R. Experimental endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1950; 60:1147-1173.
11. Jenkins S, Oliver D, Haney F. Endometriosis: Pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335-338.
12. Manning J, Shaver E. The demonstration of endometrial cells by Papanicolaou and supravital techniques obtained by culdocentesis. Bull Tulane Univ Med Fac 1959; 18:193-199.
13. Rock J, Markham S. Pathogenesis of endometriosis. Lancet 1992; 340:1264-1267.
14. Van Der Linden P, De Goeij F, Dunselman E, Van der Linden F, Ramaekers F, Evers J. Expression of integrins and E-cadhering in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, peritoneum, and endometriosis. Fertil Steril 1994; 61:85-90.
15. Ridly J. The histogenesis of endometriosis. A review of factor and fancies. Obstet Gynecol Surv 1968; 23:1-7.
16. Acien P, Loret M, Chehab H. Endometriosis in a patient with Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Gynecol Obstet Invest 1988; 25:70-72.
17. Levander G, Normann P. The pathogenesis of endometriosis. An experimental study. Acta Obstet Gynecol Scand 1955; 34:366-398.
18. Merril JA. Endometrial induction of endometriosis across Millipore filters. Am J Obstet Gynecol 1966; 94:780-790.
19. Dmowski W, Steele W, Baker G. Deficient cellular immunity in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 141:377-380.
20. Badway S, Guenca V, Stitzel A, Jacobs R, Tomar R. Autoimmune phenomena in infertile patients with endometriosis. Obstet Gynecol 1984; 63:271-275.
21. Dmowski W, Geber H, Brawn D. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 157:7-14.
22. Eidukaite A, Tamosiunas V. Activity of eosinophils and immunoglobulin E Concentration in the peritoneal fluid of women with endometriosis. Clin Chem Lab Med 2004; 42:590-594.
23. Dmowski WP. Immunology of endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:245-263.
24. Halme J, Hammond M, Hulca J, Raj S. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet Gynecol 1984; 64:151-154.
25. Hirata J, Kikuchi Y, Imaizumi E. Endometriotic tissues produce immunosuppressive factor. Gynecol Obstet Invest 1994; 37:43-47.
26. Vigano P. Endometriosis: epidemiology and etiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:177-200.
27. Zhang R, Wild R, Medders D, Gunupudi R. Effects of peritoneal macrophages from patients with endometriosis on the proliferation of endometrial carcinoma cell line ECC-1. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:1842-1846.
28. Oosterlynck D, Mueleman C, Waer M, Vandeputte M, Koninckx P. The natural killer activity of peritoneal fluid lymphocytes is decreased in women with endometriosis. Fertil Steril 1992; 58:290-295.
29. Gruppo Italiano Studio Endometriosis. Previous abortions and risk of pelvic endometriosis. Hum Reprod 1998; 13:3283-3284.
30. Mclaren J, Prentice A, Charnock-Jones D, Smith SK. Vascular endothelial grouth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum Reprod 1996; 11:220-223.
31. Matalliotakis IM, Goumenou AG, Koumantakis GE, et al. Serum concentrations of growth factors in women with and without endometriosis: The action of anti-endometriosis medicines. Inter Immunol 2003; 3:81-89.
32. Kitawaki J, Obayashi H, Ohta M et al. Genetic contribution of the interleukin-10 promoter polymorphism in endometriosis susceptibility. Am J Reprod Immunol 2002; 47:12-18.
33. Wieser F, Fabjani G, Tempfer C, et al. Analysis of an interleukin-G gene prompter polympophism in women with endometriosis by pyrosequencing. J Soc Gynecol Invest 2003; 10:32-36.
34. Hull ML, Tharnock-Jones DS, Chan CL, et al. Antiogenetic agents are effective inhibitors of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2889-2892.
35. Arvanitis D, Koumantakis G, Goumenou A, et al. CYP 19, and GSTMI polymorphisms increase the risk of endometriosis. Fertil Steril 2003; 79(suppl): 702-709.
36. Lin J, Zhang X, Qian Y, et al. Glutathiones-transferase MI and IT genotypes and endometriosis risk. A case controlled study. Chinese Med J (England) 2003; 116:777-780.
37. Hadfield RM, Manek S, Nakago S, et al. Ab sence of a relationship between endometriosis and the N314D polymorphism of galactose-1-phosphate uridyl tranferase in a UK population. Mol Hum Reprod 1999; 5:990-993.
38. Eskenazi B, Mocarelli P, Warner M, et al. Serum dioxin concentrations and endometriosis: a cohort study in Seveso, Italy. Envir Health Perspec 2002; 110:629-634.
39. Rier SE, Turner ME, Martin DC, et al. Serum levels of TCDD and dioxin-like chemicals in Rhesus monkeys chronically exposed to dioxin: correlation of increased serum PCB levels with endometriosis. Tox Sciences 2001; 59:147-159.
40. Rier SE, Coe ML, Lemieux AM, et al. Increased tumor necrosis factor-alhpa production in peripheral blood leukocytes from TCDD-exposed rhesus monkeys. Tox Sciences 2001; 60:327-337.
41. Bruner-Tran KL, Rier SF, Eisenberger E, Osteen KG. The potential role of environmental toxins in the pathophysiology of endometriosis. Gynecol Obstet Invest 1999; 48(Suppl):45-56.
42. Wu MH, Yang BC, Hsu CC, et al. The expression of soluble intercellular adhesion molecule-I in endometriosis. Fertil Steril 1998; 70:1139-1142.
43. Parazzini F, Chiafarino F, Surace M, et al. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod 2004; in press.
44. Missmer SA, Cramer DW. The epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Cin North Am 2003; 30:1-19.
45. Varma R, Rollason T, Gupta J, Maher E. endometriosis and the neoplastic process. Reprod 2004; 127:293-304.




 

 

HOMEPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα