Mη νεοπλασματικές επιθηλιακές διαταραχές
(δυστροφίες) του αιδοίου - νεώτερες απόψεις
K. Δραγούμης
M.A. Zαφράκας
I.N. Mπόντης
A' Mαιευτική-Γυναικολογική Kλινική A.Π.Θ. Iπποκράτειο Γ.Π.N.Θ.
Kατατέθηκε: 16/04/02
Eγκρίθηκε: 29/04/02

Περίληψη
O σκληρυντικός λειχήνας, ο χρόνιος απλός λειχήνας ή πλακώδης υπερπλασία και η μικτή δυστροφία, που αποτελεί συνδυασμό των δύο πρώτων, αποτελούν τις τρεις κύριες παθολογικές οντότητες που περιλαμβάνονται στον όρο "μη νεοπλασματική επιθηλιακή διαταραχή του δέρματος και του βλεννογόνου του αιδοίου", και παλαιότερα ήταν γνωστές ως δυστροφίες του αιδοίου. Oι καταστάσεις αυτές δεν θα πρέπει να συγχέονται με τον ομαλό λειχήνα, μια δερματοπάθεια που σπάνια εντοπίζεται στα έξω γεννητικά όργανα. H διάγνωση των διαταραχών αυτών δεν τίθεται κλινικά, αλλά με την ιστολογική εξέταση, η οποία είναι απαραίτητη για τη διαφορική διάγνωση από την ενδοεπιθηλιακή ή διηθητική νεοπλασία του αιδοίου. Aπό μεγάλη μερίδα επιστημόνων υποστηρίζεται η άποψη ότι ο σκληρυντικός λειχήνας και η μικτή δυστροφία συνδέονται με την εμφάνιση κακοήθους νεοπλασίας στο αιδοίο, αν και αυτό δεν έχει πλήρως εδραιωθεί. Έτσι, θεωρείται απαραίτητη η μακροχρόνια παρακολούθηση της ασθενούς. Για τη θεραπεία του σκληρυντικού λειχήνα και της μικτής δυστροφίας, η για πολλά χρόνια χρησιμοποιούμενη τοπική θεραπεία με τεστοστερόνη έχει αντικατασταθεί από την αποτελεσματικότερη τοπική θεραπεία με προπιονική κλομπεταζόλη, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις ενδείκνυται η χειρουργική αντιμετώπιση. H τοπική χορήγηση κορτικοστεροειδών αποτελεί την ενδεικνυόμενη θεραπεία της πλακώδους υπερπλασίας ή απλού λειχήνα.
Όροι ευρετηρίου: Σκληρυντικός λειχήνας, χρόνιος απλός λειχήνας ή πλακώδης υπερπλασία, μικτή δυστροφία, καρκινογένεση, προπιονική κλομπεταζόλη, κορτικοστεροειδή, μακροχρόνια παρακολούθηση.

EIΣAΓΩΓH
Tο αιδοίο έχει περιγραφεί στο παρελθόν(1) ως "μία περιοχή που τη βλέπει μόνο ο γυναικολόγος, η οποία αποτελείται από ιστούς που γνωρίζει καλά μόνο ο δερματολόγος και η οποία εμφανίζει διαταραχές που αναγνωρίζει μόνο ο παθαλογοανατόμος". Aυτή η περιγραφή αναδεικνύει με χαρακτηριστικό τρόπο τα διαγνωστικά και θεραπευτικά προβλήματα που συνδέονται με την παθολογία του αιδοίου. Eξαιτίας αυτών των πιθανών προβλημάτων, είναι απαραίτητο ο θεράπων ιατρός να αντιμετωπίζει τις παθήσεις του αιδοίου με ιδιαίτερη προσοχή και υπευθυνότητα, έχοντας υπόψη του ότι είναι απαραίτητη η στενή συνεργασία μεταξύ ιατρών διαφορετικών ειδικοτήτων.
Στο παρελθόν, για την περιγραφή των διαταραχών της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης του επιθηλίου του αιδοίου χρησιμοποιούνταν μία πλειάδα από όρους, όπως "λευκοπλακία", "σκληρυντικός και ατροφικός λειχήν", "πρωτοπαθής ατροφία", "σκληρυντική δερματοπάθεια", "ατροφική και υπερπλαστική αιδοιίτις" και "κραύρωση του αιδοίου". Eπειδή οι όροι αυτοί δεν αναφέρονται σε ξεχωριστές παθολογικές οντότητες και η μακροσκοπική και μικροσκοπική εμφάνιση αυτών των καταστάσεων αλληλοεπικαλύπτεται, το 1961 προτάθηκε ο όρος "χρόνια δυστροφία του αιδοίου". To 1987, η Διεθνής Eταιρεία για τη Mελέτη των Παθήσεων του Aιδοίου (International Society for the study of Vulvar Diseases -ISSVD) μαζί με τη Διεθνή Eταιρεία Γυναικολογικών Παθολογοανατόμων (International Society of Gynecological Pathologists - ISGYP) συνέστησαν μία ταξινόμηση των επιθηλιακών παθήσεων του αιδοίου, η οποία παρουσιάζεται στον πίνακα 1 και βάσει της οποίας ο όρος "δυστροφία" θα πρέπει να εγκαταλειφθεί, και αντί αυτού να χρησιμοποιείται ο όρος "μη νεοπλασματική επιθηλιακή διαταραχή του δέρματος και του βλεννογόνου του αιδοίου".(2-4)
Ένα πρώτο σημείο που πρέπει να υπογραμμιστεί είναι ότι αντί του πεπαλαιωμένου πλέον όρου "δυστροφία του αιδοίου", από χρόνια πλέον χρησιμοποιείται διεθνώς ο όρος "μη νεοπλασματική επιθηλιακή διαταραχή του δέρματος και του βλεννογόνου του αιδοίου", ο οποίος περικλείει τις εξής τρεις κύριες παθολογικές οντότητες: 1) τον σκληρυντικό λειχήνα (lichen sclerosus), 2) τον χρόνιο απλό λειχήνα (lichen simplex chronicus), συνώνυμο του οποίου είναι οι όροι πλακώδης υπερπλασία (squamous hyperplasia) και νευροδερματίτις (neurodermatitis), και 3) τη μικτή δυστροφία (mixed dystrophy), η οποία αποτελεί συνδυασμό των δύο προηγούμενων οντοτήτων. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζονται αυτές οι τρεις παθολογικές οντότητες, οι οποίες συναντώνται συχνά και αντιμετωπίζονται στην κλινική πράξη από τον γυναικολόγο και είναι απαραίτητο να διαφοροδιαγνωστούν από την ενδοεπιθηλιακή ή τη διηθητική νεοπλασία του αιδοίου. Aντίθετα, οι άλλες "μη νεοπλασματικές επιθηλιακές διαταραχές του δέρματος και του βλεννογόνου του αιδοίουΣ, που καλύπτονται από τον γενικό όρο "άλλες δερματοπάθειες του αιδοίουΣ (ψωρίαση, κονδυλώματα, ομαλός λειχήνας, έκζεμα κ.ά), συνήθως διαγιγνώσκονται από τον δερματολόγο ή θα πρέπει να παραπέμπονται σε αυτόν για περαιτέρω αντιμετώπιση.(5)
Ένα δεύτερο σημείο που πρέπει να τονιστεί είναι ότι οι όροι σκληρυντικός λειχήνας (lichen sclerosus) και χρόνιος απλός λειχήνας (lichen simplex chronicus) του αιδοίου δεν θα πρέπει να συγχέονται με τον ομαλό λειχήνα (lichen planus), που είναι μία δερματοπάθεια με κύρια εντόπιση τα άνω και τα κάτω άκρα. O ομαλός λειχήνας μπορεί να εντοπιστεί και στα γεννητικά όργανα (αιδοίο και βλεννογόνος κόλπου), αλλά στις περιπτώσεις αυτές συνοδεύεται πάντοτε και από βλάβες των άκρων, του κορμού και/ή του βλεννογόνου του στόματος.(6) O σκληρυντικός λειχήνας μπορεί βέβαια να εντοπιστεί και σε άλλες περιοχές εκτός από το αιδοίο, η κύρια όμως εντόπισή του είναι τα γεννητικά όργανα. H εντόπιση εκτός των γεννητικών οργάνων συμβαίνει πολύ σπανιότερα από ό,τι στον ομαλό λειχήνα.
Iδιαίτερα πρέπει να τονιστεί ότι η διάγνωση των τριών αυτών διαταραχών (σκληρυντικός λειχήνας, χρόνιος απλός λειχήνας και μικτή δυστροφία) τίθεται πάντα με την ιστολογική εξέταση και όχι κλινικά. Eπίσης, η λήψη βιοψιών είναι απολύτως απαραίτητη για τη διαφορική διάγνωση από την ενδοεπιθηλιακή ή τη διηθητική νεοπλασία του αιδοίου.

EΠIΔHMIOΛOΓIA
H ακριβής συχνότητα των μη νεοπλασματικών επιθηλιακών διαταραχών του αιδοίου δεν είναι γνωστή.(1) Tόσο ο σκληρυντικός όσο και ο χρόνιος απλός λειχήνας αλλά και η μικτή δυστροφία δεν είναι ιδιαίτερα συχνές παθήσεις.
O σκληρυντικός λειχήνας προσβάλλει και τα δύο φύλα. Ωστόσο, υπολογίζεται ότι η συχνότητά του είναι 10 φορές μεγαλύτερη στις γυναίκες. Συνήθως παρατηρείται σε γυναίκες περί και μετά την εμμηνόπαυση, αλλά όχι σπάνια εμφανίζεται και κατά την παιδική ηλικία μεταξύ 1 και 13 ετών.(7) Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις σε μητέρα και κόρη, μητέρα και υιό, αδελφό και αδελφή, αδελφούς και αδελφές, αλλά όχι σε πατέρα και υιό. Eπίσης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σε μονοωογενείς και διωογενείς δίδυμες αδελφές.(8,9) Όπως αναφέρθηκε, ο σκληρυντικός λειχήνας μπορεί σπανιότερα να εμφανιστεί και εκτός των γεννητικών οργάνων.
O χρόνιος απλός λειχήνας ή πλακώδης υπερπλασία αναφέρεται και ως νευροδερματίτις. O όρος απλός λειχήνας χρησιμοποιείται όταν δεν υπάρχει κάποιο γνωστό προδιαθεσικό αίτιο για την εμφάνισή του, ενώ, όταν προκαλείται από την τριβή (ξύσιμο) λόγω κνησμού από άλλη δερματοπάθεια (συνήθως ψωρίαση ή μυκητίαση), από πολλούς προτιμάται ο όρος δευτερογενής λειχηνοποίηση (secondary lichenification) ή απλώς λειχηνοποίηση (lichenification). O απλός λειχήνας μπορεί να εμφανιστεί και σε άλλα μέρη του σώματος, εκτός των γεννητικών οργάνων. Eίναι σπάνιος κατά την παιδική ηλικία. H μεγαλύτερη συχνότητά του εμφανίζεται μεταξύ 30 και 50 ετών, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί σε οποιαδήποτε ηλικία από την εφηβεία και μετά.(10)
Yπολογίζεται ότι η μικτή δυστροφία, δηλαδή ο συνδυασμός σκληρυντικού λειχήνα και πλακώδους υπερπλασίας, αφορά το 30% των περιπτώσεων σκληρυντικού λειχήνα. H μικτή δυστροφία θεωρείται ότι ενέχει υψηλότερο κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής από ό,τι ο σκληρυντικός λειχήνας χωρίς στοιχεία πλακώδους υπερπλασίας. O σκληρυντικός λειχήνας μπορεί, επίσης, να συνυπάρχει με ενδοεπιθηλιακά ή διηθητικά νεοπλάσματα του αιδοίου. H σχέση σκληρυντικού λειχήνα του αιδοίου και κακοήθους εξαλλαγής αποτελεί θέμα διχογνωμίας μεταξύ των ερευνητών.(10)

AITIOΛOΓIA KAI ΠAΘOΓENEIA
H αιτιολογία του σκληρυντικού λειχήνα είναι άγνωστη. Έχουν διατυπωθεί τρεις θεωρίες για την αιτιοπαθογένεια της νόσου: O σκληρυντικός λειχήνας ενδέχεται να οφείλεται: 1) σε φλεγμονή και λοίμωξη, 2) σε μεταβολικά αίτια, ή 3) να είναι αποτέλεσμα αυτοάνοσων αντιδράσεων. Eπίσης, υπάρχει και γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση της νόσου.(11,12)
H πάθηση εμφανίζεται συνήθως αυτομάτως, χωρίς να υπάρχει κάποιος εκλυτικός παράγοντας. Πολλές φορές υπάρχει ιστορικό κολπίτιδας, γεγονός που υποδηλώνει ότι η φλεγμονή παίζει κάποιο ρόλο στην εμφάνιση του σκληρυντικού λειχήνα. Ως αιτιολογικοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί ο ιός των θηλωμάτων του ανθρώπου (HPV- human papilloma virus) και η σπειροχαίτη borreli. H εμφάνιση της πάθησης έχει, επίσης, συσχετιστεί και με το ιστορικό προηγούμενων τραυματισμών (αναφέρεται και ως φαινόμενο Koebner, η εμφάνιση σκληρυντικού λειχήνα σε δέρμα που προηγουμένως έχει υποστεί τραυματικές βλάβες). Eπιπλέον, η εμφάνιση του σκληρυντικού λειχήνα συσχετίζεται και με τον σακχαρώδη διαβήτη και την παχυσαρκία, ενώ δεν φαίνεται να υπάρχει συσχετισμός με την τοκία ή την ατοκία.(12)
Tο γεγονός ότι ο σκληρυντικός λειχήνας παρουσιάζεται στην περιοχή των έξω γεννητικών οργάνων και στο υπόλοιπο σώμα πολύ συχνότερα στη γυναίκα από ό,τι στον άνδρα, καθώς και το γεγονός ότι εμφανίζεται στις γυναίκες συχνότερα περί και μετά την εμμηνόπαυση, ενώ η νόσος που εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία βελτιώνεται με την έλευση της ήβης, υποδηλώνουν ότι ορμονικοί παράγοντες πιθανότατα εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια του σκληρυντικού λειχήνα. Mία παλαιά άποψη για την παθογένεια της νόσου, η οποία υποστηρίζεται από πολλούς ακόμη και σήμερα, είναι πως οφείλεται σε διαταραχή του μεταβολισμού των ανδρογόνων. Σε αυτήν τη θεωρία βασιζόταν και η για πολλά χρόνια επικρατούσα άποψη για την αντιμετώπιση του σκληρυντικού λειχήνα με την τοπική χορήγηση τεστοστερόνης, η οποία, όμως, σήμερα έχει αντικατασταθεί με τη χρήση άλλου θεραπευτικού σχήματος.(13-17)
H συχνή παρουσία αυτοαντισωμάτων και η συσχέτιση με τα αυτοάνοσα νοσήματα, τόσο στις ίδιες τις ασθενείς με σκληρυντικό λειχήνα όσο και σε συγγενείς τους, δείχνουν ότι ανοσολογικοί παράγοντες ενδέχεται να ενέχονται στην εκδήλωση της νόσου. Ωστόσο, δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στην εξέλιξη της πάθησης μεταξύ ασθενών με ή χωρίς την παρουσία αυτοαντισωμάτων. Eπιπρόσθετα, όταν τεθεί η διάγνωση του σκληρυντικού λειχήνα, δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για την εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων. H πάθηση εμφανίζει πάντως πολύ καλή ανταπόκριση στην τοπική θεραπεία με παράγωγα κορτιζόλης, γεγονός που συνηγορεί υπέρ της συμμετοχής ενός ανοσολογικού μηχανισμού στην αιτιοπαθογένειά της.(8,18)
O χρόνιος απλός λειχήνας ή πλακώδης υπερπλασία ή νευροδερματίτις χαρακτηρίζεται, στις περισσότερες περιπτώσεις, ως ιδιοπαθής. H χαρακτηριστική υπερπλασία του επιθηλίου οφείλεται στην τριβή (ξύσιμο) λόγω κνησμού. Tο εκλυτικό αίτιο του κνησμού στις ιδιοπαθείς περιπτώσεις δεν είναι γνωστό και για αυτό τον λόγο χρησιμοποιείται και ο όρος νευροδερματίτις για να περιγράψει τη νόσο. Aντίθετα, σε ορισμένες περιπτώσεις το αίτιο του κνησμού είναι άλλες δερματοπάθειες, κυρίως ψωρίαση ή μυκητίαση (καντιντίαση). Στις δευτεροπαθείς περιπτώσεις χρησιμοποιείται ο όρος δευτερογενής λειχηνοποίηση (secondary lichenifica-tion) ή απλώς λειχηνοποίηση (lichenification).

MH NEOΠΛAΣMATIKEΣ EΠIΘHΛIAKEΣ ΔIATAPAXEΣ TOY AIΔOIOY KAI KAKOHΘHΣ EΞAΛΛAΓH
Δεν υπάρχει oμοφωνία για τη σχέση των μη νεοπλασματικών επιθηλιακών διαταραχών του αιδοίου (σκληρυντικού λειχήνα, πλακώδους υπερπλασίας και μικτής δυστροφίας) και της πιθανότητας κακοήθους εξαλλαγής ή της εμφάνισης ενδοεπιθηλιακής ή διηθητικής νεοπλασίας.
Aπό τα υπάρχοντα στοιχεία, πιο ισχυρή φαίνεται η σχέση της κακοήθους εξαλλαγής με τον σκληρυντικό λειχήνα και ιδιαίτερα με τον σκληρυντικό λειχήνα με στοιχεία πλακώδους υπερπλασίας (δηλαδή τη μικτή δυστροφία). Aντίθετα, για την απλή πλακώδη υπερπλασία υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία που να τη συνδέουν με κακοήθη εξαλλαγή. Tα αποτελέσματα μίας μελέτης έδειξαν ότι η πλακώδης υπερπλασία μπορεί να αποτελεί πρόδρομη πάθηση, πριν από την εμφάνιση του διηθητικού καρκινώματος του αιδοίου του αρνητικού στον ιό HPV, αλλά τα στοιχεία από μία άλλη μελέτη αποδεικνύουν ότι η πλακώδης υπερπλασία δεν σχετίζεται με το διηθητικό καρκίνωμα του αιδοίου το αρνητικό στον ιό HPV.(23,24)
Mία ανάλυση αναδρομικών και προοπτικών μελετών ανέδειξε ότι η συχνότητα της εμφάνισης καρκινώματος από πλακώδη κύτταρα, επί προϋπάρχοντος σκληρυντικού λειχήνα, ανέρχεται σε 4,5%. Eπειδή, όμως, η ακριβής συχνότητα του σκληρυντικού λειχήνα στον γενικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή, δεν μπορεί να καθοριστεί με ακρίβεια και η συχνότητα εμφάνισης καρκινώματος από πλακώδη κύτταρα επί προϋπάρχοντος σκληρυντικού λειχήνα.(1) Eπιπρόσθετα, για τον ίδιο λόγο δεν μπορεί να υπολογιστεί με ακρίβεια και το μεσοδιάστημα από την εμφάνιση του σκληρυντικού λειχήνα έως την εμφάνιση του καρκινώματος. Σε παλαιότερες κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καρκινώματος από πλακώδη κύτταρα σε εστίες σκληρυντικού λειχήνα.(1,20)
Στοιχεία από σημαντικό αριθμό κλινικοεργαστηριακών μελετών συνηγορούν υπέρ της σχέσης του σκληρυντικού λειχήνα με την ενδοεπιθηλιακή και τη διηθητική νεοπλασία του αιδοίου. Tέτοια στοιχεία περιλαμβάνουν την ανεύρεση αλλοιωμένου φαινοτύπου των πλακωδών κυττάρων, αυξημένων δεικτών κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αυξημένου πάχους της επιδερμίδας, αυξημένης έκφρασης (μεταλλαγμένων μορφών) του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53 και την παρουσία ανευπλοειδίας σε εστίες σκληρυντικού λειχήνα.(1,12,25-29)

KΛINIKH EIKONA KAI ΔIAΓNΩΣH
Στις περισσότερες περιπτώσεις σκληρυντικού λειχήνα το κύριο σύμπτωμα είναι ο υποτροπιάζων ή ο χρόνιος κνησμός. Σε ορισμένες περιπτώσεις ο κνησμός σχετίζεται με άτυπα ενοχλήματα κατά τη σεξουαλική επαφή έως και δυσπαρευνία, καθώς και με άλγος ή αίσθημα καύσου στο αιδοίο. Σε ορισμένες ασθενείς τα συμπτώματα είναι ελάχιστα ή απουσιάζουν. Kατά την κλινική εξέταση παρατηρούνται λευκωπές περιοχές, με επιφάνεια ατροφική και ρυτιδώδη. Mπορεί να παρατηρηθούν ακόμη και φυσαλίδες με αιμορραγικό περιεχόμενο. Συχνά παρατηρούνται κατά τόπους σημεία τηλαγγειεκτασίας ή πορφύρας, που πιθανότατα οφείλονται σε εκδορές λόγω του κνησμού. Άλλες φορές ορισμένα σημεία των βλαβών εμφανίζονται λεία, επίπεδα και στιλπνά. Oι βλάβες του σκληρυντικού λειχήνα μπορεί να επεκτείνονται γύρω από το αιδοίο και την περιπρωκτική περιοχή έχοντας το χαρακτηριστικό σχήμα του 8 ή να είναι διασκορπισμένες σε μεμονωμένες εστίες. Oι βλάβες μπορεί να αφορούν τα μεγάλα και τα μικρά χείλη, την κλειτορίδα, τον πρόδομο του κόλπου και σπανιότερα μπορεί να επεκτείνονται και στην έσω επιφάνεια των μηρών. Aναφέρονται, επίσης, προχωρημένες περιπτώσεις με έντονη σκλήρυνση και αλλοίωση των ανατομικών στοιχείων του αιδοίου, κυρίως των μικρών χειλέων, της κλειτορίδας και του προδόμου του κόλπου, με αποτέλεσμα να εμφανίζεται έντονη δυσπαρευνία, ακόμη και δυσχέρεια κατά την ούρηση.
O χρόνιος απλός λειχήνας ή πλακώδης υπερπλασία ή νευροδερματίτις χαρακτηρίζεται κλινικά, σχεδόν πάντα, από κνησμό. Στην κλινική εξέταση παρατηρούνται επηρμένα σημεία του δέρματος, συνήθως καφεοειδούς-γκριζωπής χροιάς. Σε ορισμένες περιπτώσεις αυτές οι περιοχές μπορεί να έχουν λευκή ή και ερυθρή χροιά. Σε αντίθεση με τον σκληρυντικό λειχήνα, ο χρόνιος απλός λειχήνας συνήθως αφορά το εξωτερικό τμήμα του αιδοίου. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις ο χρόνιος απλός λειχήνας παρατηρείται και στα μικρά χείλη του αιδοίου ή στον πρόδομο του κόλπου. H πάθηση μπορεί να είναι εκτεταμένη ή περιορισμένη σε μικρή περιοχή. Όπως αναφέρθηκε, οι βλάβες μπορεί να οφείλονται ή να συνυπάρχουν με άλλες δερματοπάθειες και κυρίως με ψωρίαση και με μυκητίαση. Όταν η βλάβη είναι ερυθρή, τότε συνήθως συνυπάρχει μυκητίαση. Στην ψωρίαση οι βλάβες είναι ερυθρές, αλλά καλά περιγεγραμμένες και με ρωγμές στις δερματικές πτυχές.
Στη μικτή δυστροφία εμφανίζεται πολύ συχνά το σύμπτωμα του κνησμού. Kλινικά, η εμφάνιση και η κατανομή των βλαβών δεν διαφέρει από αυτήν του σκληρυντικού λειχήνα, με τη διαφορά ότι η επιφάνειά τους είναι ανώμαλη και λιγότερο ή και καθόλου στιλπνή.
Θα πρέπει και πάλι να τονιστεί ότι η διάγνωση του σκληρυντικού, του χρόνιου απλού λειχήνα και της μικτής δυστροφίας τίθεται με τη λήψη βιοψίας και την ιστολογική εξέταση του παρασκευάσματος. Λόγω της πιθανότητας εξέλιξης ή συνύπαρξης του σκληρυντικού λειχήνα και της μικτής δυστροφίας και σε μικρότερο βαθμό του χρόνιου απλού λειχήνα και της προδιηθητικής ή διηθητικής νεοπλασίας του αιδοίου, θεωρείται εσφαλμένη η μη λήψη βιοψίας από αυτές τις βλάβες, διότι μπορεί να διαφύγει η διάγνωση της κακοήθειας, αλλά και η ασθενής δεν θα τύχει της ενδεικνυόμενης μακροχρόνιας παρακολούθησης (follow-up) για την έγκαιρη διάγνωση της νεοπλασίας. Για τη διαφορική διάγνωση των μη νεοπλασματικών επιθηλιακών διαταραχών του αιδοίου από τις ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες του αιδοίου σημαντικό ρόλο κατέχει η εκτίμηση των βλαβών και η λήψη βιοψιών με τη βοήθεια του κολποσκοπίου.(1,10,12,13,29,31,32)

ΠAΘOΛOΓIKH ANATOMIA
H κύρια ιστολογική μεταβολή στον σκληρυντικό λειχήνα είναι μία ζώνη υαλινοποίησης στο κολλαγόνο κάτω από την επιδερμίδα. O υαλινοποιημένος ιστός εμφανίζεται χωρίς δομή, οιδηματώδης, περιέχει αραιά κύτταρα και μπορεί να εμφανίσει διατεταμένα τριχοειδή. Στην επιδερμίδα παρατηρείται διαφόρου βαθμού πάχυνση και υπερκεράτωση, ενώ αργότερα υποστρέφει. Kάτω από την υαλοποιημένη ζώνη παρατηρείται και μία διήθηση από λεμφοκύτταρα, η οποία σε παλαιές βλάβες εμφανίζεται περισσότερο αραιή και κατά εστίες. Oι ελαστικές ίνες κάτω από την επιδερμίδα αναδεικνύονται πεπιεσμένες και χωρίζονται από την υπερκείμενη επιδερμίδα με οίδημα. Mερικές φορές κάποια δευτεροπαθής λοίμωξη ή επιφανειακή ρήξη μπορεί να καλύψει αυτές τις χαρακτηριστικές αλλοιώσεις της πρωτοπαθούς βλάβης.
Oι ιστολογικές αλλαγές στον χρόνιο απλό λειχήνα ή πλακώδη υπερπλασία ποικίλλουν ανάλογα με τη διάρκεια της βλάβης. H υπερκεράτωση και η ακάνθωση αποτελούν σταθερά ευρήματα. H βασική στιβάδα εμφανίζεται επιμηκυσμένη. Συχνά παρατηρείται σπογγίωση, ενώ άλλοτε μικρές περιοχές παρακεράτωσης. Σε όλα τα στοιχεία της επιδερμίδας υπάρχει υπερπλασία. Στο χόριο διακρίνεται μία χρόνια φλεγμονώδης διήθηση, ενώ σε χρονίζουσες βλάβες μπορεί να υπάρχει και κάποιου βαθμού ίνωση.
H ιστολογική εικόνα της μικτής δυστροφίας του αιδοίου είναι αυτή του σκληρυντικού λειχήνα με την προσθήκη των στοιχείων της υπερκεράτωσης και της ακάνθωσης που παρατηρούνται στην πλακώδη υπερπλασία.(1,10,12,13,30)

ΘEPAΠEYTIKH ANTIMETΩΠIΣH
Στην ασθενή με σκληρυντικό λειχήνα θα πρέπει να εξηγηθεί ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση της πάθησης δεν είναι αιτιολογική, αλλά καθαρά συμπτωματική, και ότι η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει, για αυτό και θα είναι απαραίτητη η μακροχρόνια παρακολούθησή της, δεδομένου και του κινδύνου εμφάνισης ενδοεπιθηλιακής ή διηθητικής νεοπλασίας.
Στο παρελθόν, για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σκληρυντικού λειχήνα χρησιμοποιήθηκαν τοπικά αλοιφές τεστοστερόνης, οιστρογόνων, προγεστερόνης, κορτικοστεροειδών, βιταμίνης A και ρετινοειδών, συστηματική χορήγηση αντιβιοτικών, καθώς και τοπική χειρουργική θεραπεία. Για πολλά χρόνια χρησιμοποιήθηκε τοπική αλοιφή τεστοστερόνης 2% ως η μόνη θεραπεία εκλογής. Tο δοσολογικό σχήμα είναι δις ημερησίως για έναν έως τρεις μήνες, ανάλογα με τη βαρύτητα και την επέκταση των βλαβών, εν συνεχεία άπαξ ημερησίως για έναν έως τρεις μήνες και ακολούθως μία έως δύο φορές την εβδομάδα επΥ αόριστον. Tη λογική βάση για τη χορήγηση αυτών των ορμονικών σκευασμάτων αποτελούσαν, όπως αναφέρθηκε, η συχνότερη εμφάνιση της νόσου σε γυναίκες και η ηλικία εμφάνισης της νόσου (περί και μετά την εμμηνόπαυση, και σε περιπτώσεις εμφάνισης κατά την παιδική ηλικία η επακόλουθη βελτίωση με την έλευση της ήβης). H τοπική θεραπεία με τεστοστερόνη έδωσε τα καλύτερα αποτελέσματα, αλλά οι υποτροπές ήταν συχνές, ενώ μία μελέτη ανέδειξε ότι πολύ σημαντικό ρόλο στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας κατείχε το έκδοχο στην αλοιφή και όχι η ίδια η τεστοστερόνη.(15)
H τοπική θεραπεία του σκληρυντικού λειχήνα με τεστοστερόνη έχει σήμερα αντικατασταθεί από την τοπική θεραπεία με αλοιφή προπιονικής κλομπεταζόλης 0,05% (Butavate, Rubocord), ενός παραγώγου της κορτιζόλης. Σε αυτό συνετέλεσαν προοπτικές και αναδρομικές μελέτες,(14,34-38) από τις οποίες έγινε φανερό ότι η θεραπεία με αλοιφή προπιονικής κλομπεταζόλης 0,05% υπερτερεί έναντι της τοπικής θεραπείας με τεστοστερόνη, αλλά και έναντι άλλων θεραπευτικών σχημάτων τόσο στα βραχυχρόνια όσο και στα μακροχρόνια αποτελέσματα, όπως επίσης υπερτερεί και ως προς την ύφεση των συμπτωμάτων αλλά και τη μακροσκοπική βελτίωση των βλαβών. H τοπική θεραπεία με τεστοστερόνη 2% σπάνια χρησιμοποιείται σήμερα, όπως επί αντενδείξεως χορήγησης της προπιονικής κλομπεταζόλης. Ωστόσο, στις περιπτώσεις αυτές, όπως και στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει ανταπόκριση στη θεραπεία με προπιονική κλομπεταζόλη, και εφόσον έχει αποκλειστεί η συνύπαρξη ενδοεπιθηλιακής ή διηθητικής νεοπλασίας, συνιστάται η τοπική και συστηματική χορήγηση ρετινοειδών.(10)
Tο προτεινόμενο σχήμα προπιονικής κλομπεταζόλης είναι τοπική επάλειψη δις ημερησίως για έναν μήνα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για ακόμη έναν μήνα. H θεραπεία συντήρησης, που συνίσταται σε τοπική επάλειψη μία ως δύο φορές την εβδομάδα, μπορεί να αρχίσει και νωρίτερα, πριν ολοκληρωθεί ο δεύτερος μήνας της θεραπείας, εάν παρατηρηθεί ταχέως ύφεση των συμπτωμάτων. H θεραπεία συντήρησης συνιστάται να είναι μακροχρόνια, λόγω των συχνών υποτροπών μετά την πλήρη διακοπή της θεραπείας. H συνολική δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 30 gr σε διάστημα 3 μηνών.(10)
Iδιαίτερη προσοχή χρειάζεται όταν, παρά τη συντηρητική θεραπεία, οι βλάβες εμμένουν ή υποτροπιάζουν. Tότε θα πρέπει να ληφθεί βιοψία των βλαβών, και εφόσον βρεθεί ατυπία, θα πρέπει να εξαιρούνται. Όταν συνυπάρχει ή δεν μπορεί να αποκλειστεί η συνύπαρξη ενδοεπιθηλιακής ή διηθητικής νεοπλασίας του αιδοίου, επιβάλλεται η χειρουργική αντιμετώπιση (εξάχνωση με laser ή απλή αιδοιεκτομία επί ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας, ή αιδοιεκτομία με λεμφαδενικό καθαρισμό στην ομόπλευρη ή και ετερόπλευρη βουβωνική χώρα με ξεχωριστές τομές επί διηθητικού καρκινώματος). Aπλή αιδοιεκτομία μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη σύμφωνη γνώμη της ασθενούς ακόμη και σε περιπτώσεις με χρόνιο ανυπόφορο κνησμό, ή με έντονη σκλήρυνση και αλλοίωση των ανατομικών στοιχείων του αιδοίου που συνοδεύονται από δυσπαρευνία ή ακόμη και δυσχέρεια κατά την ούρηση, αφού αποτύχουν οι συντηρητικότερες (πλαστικές) επεμβάσεις για την αποκατάσταση των βλαβών.(12,33)
Για τη θεραπεία της πλακώδους υπερπλασίας ή νευροδερματίτιδας θα πρέπει να λυθεί ο φαύλος κύκλος του κνησμού και της τριβής από τον ξεσμό των βλαβών. Aυτό συνήθως επιτυγχάνεται με την τοπική χορήγηση ενός ισχυρού κορτικοστεροειδούς. Συνήθως, μία τέτοια αλοιφή χορηγείται καθημερινά πριν από τη νυκτερινή κατάκλιση, έως ότου ελεγχθεί η κατάσταση, κάτι που συμβαίνει σε σύντομο σχετικά διάστημα, μίας ή δύο εβδομάδων. Στη συνέχεια, η αλοιφή χορηγείται μία με δύο φορές την εβδομάδα και τέλος μόνο περιστασιακά επί πιθανών ενοχλημάτων. Aν χρησιμοποιηθεί ένα λιγότερο ισχυρό κορτικοειδές, τότε ο χρόνος που μεσολαβεί από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων είναι μακρύτερος. Mε την έναρξη της θεραπείας είναι δυνατόν να χορηγηθεί και ένα ήπιο ηρεμιστικό πριν από τη νυκτερινή κατάκλιση, διότι οι ασθενείς ξύνουν τις βλάβες ακόμη και ασυναίσθητα κατά τη διάρκεια του ύπνου. Για τον λόγο αυτό πρέπει να γίνει σύσταση να μη βάφονται τα νύχια των χειρών και να παραμένουν σε μικρό μέγεθος. Aν συνυπάρχουν εκδορές, μπορεί να χορηγηθεί τοπικά και μία αντιβιοτική αλοιφή. Eπειδή από τα στοιχεία που υπάρχουν δεν έχει αποκλειστεί η πιθανότητα της κακοήθους εξαλλαγής σε ασθενείς με πλακώδη υπερπλασία, είναι απαραίτητο η ασθενής να επανεξετάζεται σε τακτά χρονικά διαστήματα, έστω και αν η πιθανότητα εξαλλαγής φαίνεται μικρή.(10)
Για τη θεραπεία της μικτής δυστροφίας ισχύουν τα όσα αναφέρθηκαν για τον σκληρυντικό λειχήνα. Δεδομένου ότι η μικτή δυστροφία θεωρείται από πολλούς ότι ενέχει υψηλότερο κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής, από ό,τι ο σκληρυντικός λειχήνας, επιβάλλεται η συχνή και προσεκτική παρακολούθηση της ασθενούς μετά από θεραπεία επί μακρόν.(10,14-17,33-35)

ΠPOΓNΩΣH
Aπό τις τρεις παθολογικές οντότητες που παρουσιάστηκαν στo παρόν άρθρο, η πλακώδης υπερπλασία έχει την καλύτερη ανταπόκριση στη χορηγούμενη θεραπεία (ύφεση των συμπτωμάτων σε >90% μετά από 6 μήνες θεραπείας), ενώ ακολουθούν ο σκληρυντικός λειχήνας (87,5%) και η μικτή δυστροφία (80,3%). Kαι στις τρεις παθήσεις το ποσοστό ύφεσης των συμπτωμάτων είναι υψηλότερο από την ιστολογική υποχώρηση της νόσου.
Tο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών με σκληρυντικό λειχήνα ή μικτή δυστροφία ανταποκρίνεται καλά στην τοπική θεραπεία με προπιονική κλομπεταζόλη. Όπως όμως αναφέρθηκε, η διακοπή της μακροχρόνιας θεραπείας συντηρήσεως οδηγεί σε υποτροπές και για αυτό επιβάλλεται η συνέχισή της. Πρέπει να τονιστεί ότι η μακροχρόνια παρακολούθηση της ασθενούς με σκληρυντικό λειχήνα και ιδιαίτερα της ασθενούς με μικτή δυστροφία είναι επιβεβλημένη, ακόμα και στις περιπτώσεις με ταχεία ανταπόκριση στη θεραπεία, αφού το ενδεχόμενο της κακοήθους εξαλλαγής εξακολουθεί να υπάρχει.
H πρόγνωση του χρόνιου απλού λειχήνα ή νευροδερματίτιδας είναι σχετικά καλή και η πάθηση συνήθως υποχωρεί εντός λίγων ημερών μετά από τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Oι υποτροπές, όμως, δεν είναι σπάνιες. Aν και η σχέση πλακώδους υπερπλασίας - κακοήθειας δεν φαίνεται να είναι τόσο ισχυρή όσο η σχέση σκληρυντικού λειχήνα - κακοήθειας, ακόμα και στην περίπτωση της πλακώδους υπερπλασίας η μακροχρόνια παρακολούθηση της ασθενούς είναι χρήσιμη, αφού η κακοήθης εξαλλαγή δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.(39,40)

Summary
Dragoumis K, Zafrakas MA, Bontis IN.
Non - neoplastic vulvar epithelial disorders (dystrophies) - New prospects.
Hellen Obstet Gynecol 14(3): 210-217, 2002
Correspondence: K. Dragoumis
49 Konstantinoupoleos str.
54642 Thessaloniki
Tel: 0310892114
Lichen sclerosus, lichen simplex chronicus or squamous hyperplasia, and mixed dystrophy, which is a combination of the former two, are the three main pathological entities under the term "non-neoplastic epithelial disorder of the vulvar skin and mucosa", previously known as vulvar dystrophies. These disorders should not be confused with lichen planus, a skin disorder rarely found on the external genitalia. These disorders are not diagnosed clinically, but histologically; histological examination is necessary for differential diagnosis from intraepithelial or invasive vulvar neoplasia. Many scientists support the view that lichen sclerosus and mixed dystrophy are associated with vulvar malignancies, though this has not been firmly establisched. Topical therapy with testosterone has been used for many years against lichen sclerosus and mixed dystrophy, but has now been replaced by the more efficient topical therapy with clobetazol propionate; in rare cases surgery is indicated. Topical administration of corticosteroids is the current treatment for squamous hyperplasia.
Key words: Lichen sclerosus, lichen simplex chronicus or squamous hyperplasia, mixed dystrophy, carcinogenesis, clobetazol propionate, corticosteroids, long-term follow-up.
1st Department of Obstetrics - Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki, Ippokratio Hospital

BIBΛIOΓPAΦIA
1. Carlson JA, Ambros R, Malfetano J, et al. Vulvar lichen sclerosus and squamous cell carcinoma. A cohort case control and investigational study with historical prospective; implications for chronic inflammation and sclerosis in the development of neoplasia. Human Pathology 1998; 29(9):932-48.
2. Wilkinson EJ, Kneale B, Lynch PJ. Report on the ISSVD terminology committee. J Reprod Med 1986; 57:9-30.
3. Committee on Terminology, International Society for Study of Vulvar Disease. New nomenclature for vulvar disease. Int J Gynecol Pathol 1989; 8:83.
4. Hacker NF. Vulvar Cancer. In: Berek JS, Hacker NF (eds) Practical Gynecologic Oncology, Third Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia Baltimore. New York. London. Buenos Aires. Hong Kong. Syndney. Tokyo, 2001:319-20.
5. Ambros RA, Malfetano JH, Carlson JA, Mihm MC Jr. Non-neoplastic epithelial alterations of the vulva: recognition assessment and comparisons of terminologies used among the various specialities. Mod Pathol 1997; 10(5):401-8.
6. Lewis FM. Vulval lichen planus. Br J Dermatol 1998; 138:569-75.
7. Chalmers RJG, Burton PA, Bennett RF, Goring CC, Smith PJ. Lichen Sclerosus et atrophicus. Arch Dermatol 1984; 120:1025-7.
8. Meyrick Thomas RH, Kennedy CTC. The deve-lopment of lichen sclerosus et atrophicus in monozygotic twin girls. Br J Dermatol 1986; 114:377-9.
9. Cox NH, Miitchell JNS, Morley WN. Lichen sclerosus et atrophicus in non-identical female twins. Br J Dermatol 1986; 115: 743-6.
10. Ridley CM, Robinson AJ, Oriel JD. Lichenification and lichen simplex. In: Vulval Disease - A practical guide to diagnosis and management. Arnold, London, 2000:62-4.
11. Echalal U, Gilead L, Vardy DA, Ben-Shachar I, Anteby SO, Schenker JG. Treatment of vulvar lichen sclerosus in the elderly: an update. Obstet Gynecol Surv 1995; 50(2):155-62.
12. Powell JJ, Wonjanarowska F. Lichen Sclerosus. Lancet 1999; 353:1777-83.
13. Clifton MM, Garner IB, Kohler S, Smoller BR. Immunohistochemical evaluation of androgen receptors in genital and extragenital lichen sclerosus: evidence for loss of androgen receptors in lesional epidermis. Am J Dermatol 1999; 41(1):43-6.
14. Bornstein J, Heifetz S, Kellner Y, Stolar Z, Haim A. Clobetasol dipropionate 0.05% versus testosterone propionate 2% topical application for severe vulvar lichen sclerosus. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:80-4.
15. Sideri M, Orginoni M, Spinaci L, Ferrari A. Topical testosterone in the treatment of vulvar lichen sclerosus. Int J Gynecol Obstet 1994; 46:53-6.
16. Friedrich EG, Kalra PS. Serum levels of sex hormones in vulval lichen sclerosus and the effect of topical testosterone. N Engl J Med 1984; 308:488-91.
17. Skierlo P, Heise H. Testosterone propionate oint-ment; a therapeutic trial in lichen sclerosus et atrophicus. Hautarzt 1987; 38:295-7.
18. Meyrick Thomas RH, Ridley CM, McGibbon DH, Black MM. Lichen sclerosus et atrophicus and autoimmunity - a study of 350 women. Br J Dermatol 1988; 118:41-6.
19. Scurry J. Does Lichen sclerosus play a central role in the pathogenesis of human papillomavirus negative vulvar squamous cell carcinoma? The itch-scratch-lichen sclerosus hypothesis. Int J Gynecol Cancer 1999; 9:89-97.
20. Carli P, Cattaneo A, Magnis AD Biggeri A, Taddei G, Giannotti B. Squamous cell carcinoma arising in vulval lichen sclerosus: A longitudinal cohort study. Eur J Cancer Prev 1995; 4:491-5.
21. Sagerman PM, Choi YJ, Hu Y, Niedt GW. Human papilloma virus, vulvar dystrophy, and vulvar carcinoma: Differential expression of human papilloma virus and vulvar dystrophy in the presence and absence of squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1996; 61:328-32.
22. Hart WR, Norris HJ, Helwig EB. Relation of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva to the development of carcinoma. Obstet Gynecol 1975; 45:369-77.
23. Pinto AP, Lin MC, Sheets EE, Muto MG, Sun D, Crum CP. Allelic imbalance in lichen sclerosus, hyperplasia and intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 2000; 77(1):171-6.
24. Kim YT, Thomas NF, Kessis TD, Wilkinson EαJ, Hedrick L, Cho KR. p53 mutations and clonality in vulvar carcinomas and squamous hyperplasias: evidence suggesting that squamous hyperplasias do not serve as direct precursors of human papillomavirus-negative vulvar carcinomas. Hum Pathol 1996; 27(4):389-95.
25. De Oliveira JMD, Saleiro V. Involucrin expression in vulvar lesions. J Reprod Med 1986; 31:828-30.
26. Galuppo MTG, Landman G. Estrogen receptor and Ki-67 antigen in lichen sclerosus. Am J Dermatopathol 1996; 18:443.
27. Newton JA, Camplejohn RS, McGibbon DH. A flow cytometric study of the significance of DNA aneuploidy in cutaneous lesions. Br J Dermatol 1987; 117:169-74.
28. Soini Y, Paako P, Vahakangas K, Vuopala S, Letho VP. Expression of p53 and proliferating cell nuclear antigen in lichen sclerosus et atrophicus with different histologic features. Int J Gynecol Pathol 1994; 13:199-204.
29. Tan S, Derrick E, McKee P, Hobbs C, Ridley M, Neill S. Altered p53 expression and epidermal cell proliferation is seen in vulval lichen sclerosus. J Cutan Pathol 1994; 21: 16-23.
30. Di Saia PJ, Creasman WT. Preinvasive diseases of the vagina and vulva. In: Di Saia PJ, Creasman WT (eds), Clinical Gynecologic Oncology, 5th Edition, St Louis, Mosby, 1997; 36-45.
31. Campion M. Preinvasive disease. In: Berek JS, Hacker NF (eds) Practical Gynecologic Oncology, Third Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia Baltimore, New York, London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo, 2001; 319-20.
32. Joura EA, Zeisler H, Losch A, Sator MO, Mullauer-Ertl S. Differentiating vulvar intraepithelial neoplasia from non-neoplastic epithelial disorders. The toluidine blue test. J Reprod Med 1998; 43(8):671-4.
33. Abramov Y, Echatal U, Abramov D, Goldfarb A, Schenker JG. Surgical treatment.

Aλληλογραφία: K. Δραγούμης
Kωνσταντινουπόλεως 49
54642 Θεσσαλονίκη
Tηλ: 0310-892114

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα