<<< Προηγούμενη σελίδα

Πρόληψη των νεοπλασιών του αναπνευστικού
Gary Goodman Oncology Hematology 2000; 33:187-197
Επιμέλεια: ΦΩΤΗΣ ΒΛΑΣΤΟΣ Επιμελητής Β' ΚΑΑ Νοσοκομείο "Η Σωτηρία"

Η χημειοπροφύλαξη του καρκίνου ορίζεται ως η χρήση παραγόντων που προφυλάσσουν, αναστέλλουν ή αναστρέφουν τη διαδικασία της καρκινογένεσης. Η χημειοπροφύλαξη αυτή στηρίζεται στην ίδια τη θεωρία της καρκινογένεσης, σύμφωνα με την οποία ένα κύτταρο με φυσιολογικό γονότυπο και φαινότυπο εξελίσσεται σταδιακά σε καρκινικό. Οι πρόσφατες εξελίξεις της μοριακής βιολογίας ενίσχυσαν τις θεωρητικές βάσεις αυτής της προσπάθειας.

Απεξάρτηση από τον καπνό
Ο κίνδυνος της καρκινογένεσης υφίσταται για 20-30 χρόνια μετά τη διακοπή του καπνίσματος. Υπάρχουν επίσης δεδομένα που υποστηρίζουν ότι ο καπνός μπορεί να αποτελεί κίνδυνο και για τους παθητικούς καπνιστές. Πολλές πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι παθητικοί καπνιστές έχουν αυξημένο κίνδυνο που κυμαίνεται από 1,41 έως 2,01 σε σχέση με τους μη εκτεθειμένους στον καπνό του περιβάλλοντος χώρου. Ο πνευμονικός καρκίνος ήταν 20% συχνότερος σε γυναίκες καπνιστών σε σχέση με γυναίκες μη καπνιστών (σχετικός κίνδυνος 1.2), σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη. Για τους παθητικούς καπνιστές συζύγους καπνιστριών ο σχετικός κίνδυνος υπολογίστηκε σε 1.1.
Είναι προφανές ότι ο καπνός παραμένει το πλέον ισχυρό και μη ελεγχόμενο καρκινογόνο του περιβάλλοντος. Έχουμε άλλωστε εμβαθύνει σημαντικά την κατανόησή μας σχετικά με τη μοριακή βάση της καρκινογένεσης που εξαρτάται από τον καπνό. Κατά τα τελευταία 10 χρόνια δημιουργήθηκε και η μοριακή βάση της χημειοπροφύλαξης. Τα συστήματα της in vitro μελέτης της χημειοπροφύλαξης επικεντρώθηκαν σε γνωστά καρκινογόνα συστατικά του καπνού, όπως το βενζοπυρένιο (ΒΡ) και η 4-μεθυλ- νιτροσάμινο- 1- βουτανόνη (ΝΝΚ). Πολλές ουσίες φάνηκε ότι μειώνουν το ποσοστό των πειραματόζωων που αναπτύσσουν καρκίνο μετά από έκθεση στα παραπάνω καρκινογόνα.
Παρ' όλα αυτά, είναι δύσκολη και συχνά ατελέσφορη η εφαρμογή στον άνθρωπο συμπερασμάτων από μελέτες σε πειραματόζωα. Οι Wattenburg και Estensen μελέτησαν την επίδραση της μυοϊνοσιτόλης και της δεξαμεθαζόνης στον πνευμονικό καρκίνο πειραματόζωων εκτεθειμένων σε ΒΡ ή ΝΝΚ. Η εμφάνιση όγκων μειώθηκε κατά 64% στην ομάδα της μυοϊνοσιτόλης, κατά 56% στην ομάδα της δεξαμεθαζόνης και κατά 86% στην ομάδα που έλαβε και τις δύο ουσίες. Είναι σαφές ότι η μακροχρόνια αγωγή με κορτικοστεροειδή είναι ανεφάρμοστη σε άτομα υψηλού κινδύνου. Ωστόσο, έχουν ξεκινήσει μελέτες με βάση την εναλλακτική χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.
Οι Castonguay και Rioux ανακοίνωσαν ότι η προστατευτική δράση του μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους "sulindac" έναντι του καρκίνου του οφειλόμενου σε έκθεση στην ΝΝΚ εξαρτάται από το χρονικό σχήμα χορήγησης του καρκινογόνου, καθώς επίσης ότι η προστατευτική δράση του sulindac οφείλεται στη μείωση των επιπέδων της προσταγλανδίνης PGE2 που προκαλεί και συνεπώς, στην εξασθένιση της ανοσολογικής βλάβης που προκαλεί η ΝΝΚ.
Οι μελέτες αυτές δείχνουν τις πολλές δυσκολίες στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων των μελετών σε πειραματόζωα και τις πολυάριθμες μεταβλητές που πρέπει να εξετάζονται.
Εφόσον δεν εμφανίζουν πνευμονικό καρκίνο όλοι οι καπνιστές, ένας στόχος της έρευνας για την πρόληψη είναι και η εύρεση παραγόντων που υποδηλώνουν ατομική ευαισθησία. Μία περιοχή ερευνών είναι η οικογένεια των ενζύμων που είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση και την αποδόμηση των καρκινογόνων. Τα ένζυμα αυτά μπορεί να εμφανίζουν έναν κληρονομούμενο γενετικό πολυμορφισμό. Υπάρχει η ελπίδα ότι το προφίλ των πολυμορφισμών αυτών των ενζύμων θα βοηθήσει στην ανίχνευση ατόμων υψηλού κινδύνου.
Το βενζοπυρένιο, ένα από τα καρκινογόνα συστατικά του καπνού, ενεργοποιείται μεταβολικά από την ενζυμική οικογένεια P450 (κυρίως το CYP1A1), που στη συνέχεια αποδομείται από την γλουταθειόνη-S- τρανσφεράση. Οι ενδιάμεσοι μεταβολίτες είναι χημικά ενεργείς και μπορούν να συνδέονται με το DNA, προκαλώντας μεταγραφικά λάθη. Πολυμορφισμοί και στις δύο ενζυμικές οικογένειες έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο νεοπλασίας. Η ανίχνευση τέτοιων πολυμορφισμών θα μπορούσε να χρησιμεύσει ώστε να επιλεγούν ομάδες υψηλού κινδύνου για καρκινογένεση μεταξύ των καπνιστών, για να τους χορηγηθεί ειδική χημειοπροφυλακτική αγωγή. Τα ίδια αυτά ένζυμα ή οι μεταβολικές αντιδράσεις που ρυθμίζουν θα μπορούσαν να αποτελέσουν στόχους για εφαρμογή χημειοπροφυλακτικής αγωγής.

Βιολογικοί δείκτες καρκινογένεσης
Προς το παρόν η προνεοπλασία διαγιγνώσκεται ιστολογικά. Ωστόσο, για τον πνευμονικό καρκίνο η μεταπλασία ή η δυσπλασία του βρογχικού επιθηλίου δε συνδέεται πάντα με μελλοντική καρκινογένεση. Κανένας από τους δείκτες που έχουν μέχρι σήμερα περιγραφεί δεν αποδείχθηκε αρκετά αξιόπιστος για τη διάγνωση του καρκίνου. Οι Μaο και συν. αναζήτησαν τέτοιους δείκτες στα πτύελα των ατόμων που συμμετείχαν στο Johns Hopkins Lung Project. Βρήκαν ότι 10 από τους 15 ασθενείς που εμφάνισαν αδενοκαρκίνωμα είχαν αλλαγές στην περιοχή ras ή στο γονίδιο p53. 8 από τους 19 αυτούς ασθενείς εμφάνιζαν αυτές τις αλλαγές και σε παλαιότερα δείγματα πτυέλων τους (ένα χρόνο πριν από τη διάγνωση). Οι ίδιοι ερευνητές ανακοίνωσαν την παρουσία ανωμαλιών στο DNA ύποπτων για καρκινογένεση σε βρογχικές βιοψίες, σε 40 καπνιστές και 14 πρώην καπνιστές. Τα ευρήματα αυτά ισχυροποιούν την υπόθεση της σταδιακής συσσωρεύσεις γονιδιακών ανωμαλιών που οδηγούν στη νεοπλασία.

Υπό μελέτη χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες
Οι Kellof και συν. δημοσίευσαν μία εξαιρετική ανασκόπηση των χημειοπροφυλακτικών ουσιών για τον καρκίνο του πνεύμονα στον άνθρωπο (Progress in clinical chemoprevention. Semin Oncol 1997; 24:241-252).
Από τις πολλές υπό διερεύνηση ουσίες η βιταμίνη Α και τα παράγωγά της τα ρετινοειδή ήταν οι πρώτες που μελετήθηκαν σε βάθος. Λόγω της σπουδαιότητας των ουσιών αυτών για τη φυσιολογική κυτταρική διαφοροποίηση και τη διατήρηση του βρογχικού επιθηλίου, η θέση τους στην πρόληψη του βρογχικού καρκίνου μελετήθηκε ιδιαίτερα τα τελευταία 20 χρόνια. Τα ρετινοειδή φάνηκαν δραστικά σε συστήματα πολλαπλών ζωικών οργάνων χρησιμοποιώντας διάφορα όργανα στόχους και διάφορους καρκινογόνους παράγοντες.
Η μελέτη CARET (Carotene and Retinol Efficacy Trial) στο N Engl J Med (1996; 334:1150-1155) εξέτασε την προληπτική δράση της ρετινόλης σε συγχορήγηση με τη β-καροτίνη για την εμφάνιση καρκίνου σε ομάδα καπνιστών υψηλού κινδύνου. Επίσης, σε άλλη μελέτη η ρετινυλ-παλμιτίνη χορηγήθηκε σε ασθενείς με χειρουργημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ωστόσο, τα πρώτα θετικά αποτελέσματα ήρθαν από μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής ή του τραχήλου.
Μία σειρά από επιδημιολογικά δεδομένα έδειξαν ότι τα άτομα με φτωχή δίαιτα σε βήτα καροτίνη εμφάνιζαν υψηλότερη επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα. Επίσης, τα επίπεδα της ουσίας αυτής βρέθηκαν χαμηλότερα στον ορό των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (N Engl J Med 1984; 310:430-434).
Η μελέτη CARET εξέτασε τη χορήγηση συνδυασμού 30 mg β-καροτίνης και 25.000 iu ρετινυλ-παλμιτίνης καθημερινά σε 18314 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 50-69 ετών, υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη πνευμονικού καρκίνου. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω της αύξησης (!) της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα στα άτομα υπό αγωγή. Παρόμοια, στη μελέτη ATBC (alpha Tocopherol, Beta Caroten study) δε φάνηκε επίδραση της α-τοκοφερόλης στην επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα, αλλά μάλλον παρατηρήθηκε και εδώ αύξηση της επίπτωσης.
Η λυκοπίνη είναι ένας απλός υδατάνθρακας, πρόδρομη ουσία της β-καροτίνης, δραστικό αντιοξειδωτικό μόριο, συχνά παρόν στη διατροφή μας (κυρίως από τις ντομάτες και τα παράγωγά τους). Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μία αντίστροφη σχέση ανάμεσα στα επίπεδα λυκοπίνης στο πλάσμα και στον καρκίνο του πνεύμονα, του προστάτη και της ουροδόχου κύστης. Θα έχουν άραγε οι σχετικές μελέτες που τώρα ξεκινούν σε ανθρώπους την κατάληξη της CARET και της ATBC;

Μικροδιατροφικές ουσίες
Ο Ζiegler και συν. ανασκόπησαν πρόσφατα τα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τη διατροφή και τον καρκίνο του πνεύμονα (Cancer Causese Control 1996; 7:157-177). Συμπέραναν ότι η δίαιτα που είναι πλούσια σε κεκορεσμένα λιπαρά και χοληστερόλη μπορεί να ευνοεί την εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα. Αντιθέτως, δε βρέθηκαν πειστικά δεδομένα για την προστατευτική δράση βιταμινών όπως η Ε και η C ή του Σεληνίου.
Πολλές μικροδιατροφικές ουσίες ενέχονται. Οι Knent και συν. βρήκαν ότι τα φλαβονοειδή (υψηλές συγκεντρώσεις στα μήλα) εξασκούσαν σημαντική προστατευτική επίδραση για την ανάπτυξη του πνευμονικού καρκίνου (Am J of Epidemiol 1997; 146:223-230).
Ένα άλλο συστατικό των λαχανικών, τα ισοθειοκυανιούχα, φάνηκε ότι έχουν προστατευτική δράση έναντι του καρκίνου του πνεύμονα. Οι ουσίες αυτές αποδείχθηκαν ιδιαίτερα δραστικές για τον καρκίνο που προκαλείται από τη ΝΝΚ.

Συμπέρασμα
Η χημειοπροφύλαξη έναντι του καρκίνου είναι μία νέα περιοχή επιστημονικής δραστηριότητας που ακόμη δεν έχει προσφέρει σημαντικές θεραπευτικές εφαρμογές. Ωστόσο, η μοριακή γενετική και οι εργαστηριακές μελέτες αποδεικνύουν ότι ο καρκίνος μπορεί να προληφθεί.

ΗΟΜΕPAGE