Βελτιωμένη έκβαση υγείας
σε ασθενείς με ΧΑΠ
κατά τη διάρκεια θεραπείας με τιοτρόπιο για 1 έτος
Πληροφορίες από την ιατρική βιβλιοθήκη της Boeringer Ingelheim
Εισαγωγή
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) χαρακτηρίζεται από μείωση της εκπνευστικής
ροής του αέρα, και εκδηλώνεται με βήχα, απόχρεμψη και δύσπνοια, που συνήθως
περιορίζουν σημαντικά την καθημερινή δραστηριότητα και την ποιότητα ζωής των
ασθενών. Τα εισπνεόμενα αντιχολινεργικά (ιπρατρόπιο) θεωρούνται ως θεραπεία
εκλογής για τη ΧΑΠ και επιτυγχάνουν βρογχοδιαστολή, αναστέλλοντας τον αυξημένο
χολινεργικό τόνο. Η μικρή διάρκεια ζωής του ιπρατροπίου και η ανάγκη συχνής
χορήγησής του (τέσσερις φορές ημερησίως) περιορίζει σημαντικά τη συμμόρφωση
των ασθενών. Το τιοτρόπιο είναι ένα νέο εισπνεόμενο αντιχολινεργικό με 24ωρη
διάρκεια δράσης, λόγω του παρατεταμένου ανταγωνισμού των Μ3 μουσκαρινικών υποδοχέων.
Ως εκ τούτου μπορεί να χορηγηθεί μία φορά ημερησίως.
Υλικό
- Στόχος
Υπάρχουν ήδη δεδομένα από την τρίμηνη χορήγηση του τιοτροπίου (μελέτη Van Noord
et al, Τhorax 55:289-294, 2000) σε 288 ασθενείς. Η συγκεκριμένη μελέτη κατέδειξε
μια στατιστικά σημαντική βελτίωση των σπιρομετρικών παραμέτρων των ασθενών που
έλαβαν 18μg τιοτρόπιο, σε σχέση με εκείνους που έλαβαν ιπρατρόπιο 40μg 4 φορές
ημερησίως. Στόχος της παρούσης μελέτης ήταν η αξιολόγηση του κατά πόσον η μακροχρόνια
χορήγηση του τιοτροπίου μπορεί να είναι αποτελεσματική στη ΧΑΠ. Για τον σκοπό
αυτό παρατάθηκε η μελέτη και οι προαναφερθέντες ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν
την τυχαιοποιημένη αγωγή τους επί ένα έτος. Επίσης, διεξήχθη μια νέα πολυκεντρική
μελέτη σε ασθενείς με ΧΑΠ, διάρκειας ενός έτους, κατά την οποία συγκρίθηκε και
πάλι η επίδραση της χορήγησης 18μg τιοτροπίου ημερησίως σε σχέση με τη χορήγηση
ιπρατροπίου 40μg 4 φορές ημερησίως, όσον αφορά την πνευμονική λειτουργία (σπιρομετρικές
παραμέτρους), τη δύσπνοια, τη συχνότητα παροξυσμών και την ποιότητα ζωής.
Μέθοδοι
και σχεδιασμός της μελέτης
Στις δύο μελέτες συμμετείχαν συνολικά 535 εξωτερικοί ασθενείς ηλικίας >40
ετών με διεγνωσμένη ΧΑΠ, FEV1 65% των προβλεπόμενων φυσιολογικών τιμών, σχέση
FEV1/ FVC 70% και ιστορικό καπνίσματος >10 πακέτα/ έτη. Κριτήρια αποκλεισμού
από τη μελέτη ήσαν: η ύπαρξη βρογχικού άσθματος, αλλεργικής ρινίτιδας, λοιπών
ατοπικών εκδηλώσεων, υπερηωσινοφιλίας, η τακτική οξυγονοθεραπεία, καθώς και
το πρόσφατο ιστορικό λοιμώξεως των ανωτέρων αεραγωγών ή άλλης σημαντικής - πλην
της ΧΑΠ - νόσου του αναπνευστικού. Στους συμμετέχοντες στη μελέτη ασθενείς απαγορεύθηκε
η χρήση άλλων β2-διεγερτών (βραχείας ή μακράς δράσης) ή άλλων εισπνεόμενων αντιχολινεργικών.
Επετράπη μόνο η χρήση σαλβουταμόλης για συμπτωματική ανακούφιση. Η ταυτόχρονη
χορήγηση θεοφυλλίνης και εισπνεόμενων ή per os στεροειδών (<10mg/ημέρα πρεδνιζόνης)
επετράπη, μόνο εάν οι ασθενείς ελάμβαναν ήδη τις ουσίες αυτές - σε σταθερή δόση
- περισσότερο από 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Το τιοτρόπιο χορηγήθηκε
ως κάψουλα ξηράς κόνης με την συσκευή εισπνοών HandiHaler (Boehringer Ingelheim,
Gernamny), ενώ το ιπρατρόπιο με δοσομετρητή σταθεράς δόσης (metered dose inhaler,
ΜDΙ). Οι μελέτες διεξήχθησαν σε 29 κέντρα της Ολλανδίας και του Βελγίου, το
πρωτόκολλο της μελέτης ενεκρίθη από ανεξάρτητες επιτροπές δεοντολογίας και οι
συμμέχοντες έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για τη συμμετοχή στη μελέτη. Ο σπιρομετρικός
έλεγχος πραγματοποιήθηκε στα εξωτερικά ιατρεία κατά την αρχική επίσκεψη και
την 1η ημέρα (ημέρα τυχαιοποίησης) και εν συνεχεία την 1η, 7η, 13η, 26η, 39η
και 52η εβδομάδες θεραπείας. Ο έλεγχος των FEV1 και FVC έγινε 1 ώρα πριν τη
λήψη του φαρμάκου, ακριβώς πριν από τη λήψη και 30, 60 120 και 180 min μετά
τη χορήγησή του (και στα 240, 300, 360 min την 1 ημέρα και στις 1, 7 και 13
εβδομάδες). Η PEFR μετρήθηκε από τους ίδιους τους ασθενείς. Η δύσπνοια εκτιμήθηκε
με τον δείκτη Baseline Dyspenea Index (ΒDΙ) και τον Transition Dyspnea Index
(ΤDΙ). Η κατάσταση των ασθενών εκτιμήθηκε με βάση το Ερωτηματολόγιο για το Αναπνευστικό
του St. George (SGRQ) και σύμφωνα με τα αναφερόμενα στο έντυπο 36 Μελέτης Πολλαπλών
Εκβάσεων (SF-36).
Από τους 535 συμμετέχοντες στη μελέτη, οι 356 έλαβαν τιοτρόπιο και οι 179 ιπρατρόπιο.
Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την τυχαιοποίηση ήσαν παρόμοια στις δύο ομάδες.
Αποτελέσματα
Τα αποτελέσματα των μελετών κατέδειξαν ότι:
1. Κατά την ένταξη στη μελέτη, η FEV των ασθενών που ελάμβαναν τιοτρόπιο ήταν
1,25 ± 0,431 (41,9% του προβλεπομένου) και 1,18 ± 0,371 (39,4% του προβλεπομένου)
των ασθενών που ελάμβαναν ιπρατρόπιο. Στο τέλος της πρώτης εβδομάδας, η μέση
τιμή της FEV1 ήταν 0,141 πάνω από την αρχική τιμή (12% αύξηση) για την ομάδα
του τιοτροπίου, σε σχέση με τα 0,021 για την ομάδα του ιπρατροπίου, και αυτή
η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,001). Μετά από ένα χρόνο, η FEV1
όσων έλαβαν τιοτρόπιο βελτιώθηκε κατά 0,12 ± 0,011 σε σχέση με τις αρχικές τιμές,
ενώ η FEV1 όσων έλαβαν ιπρατρόπιο ελαττώθηκε κατά 0,03 ± 0,011- (p<0,001).
Παρόμοια αποτελέσματα εμφανίσθηκαν και όσον αφορά την FVC. Μετά από ένα έτος,
η FVC της ομάδας του τιοτροπίου ήταν αυξημένη κατά μέσον όρο κατά 0,321 εν σχέσει
με τις αρχικές τιμές, ενώ η FVC της ομάδας του ιπρατροπίου μόνο κατά 0,11L (σχήμα
1).
2. Στους ασθενείς που ελάμβαναν τιοτρόπιο διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση των
πρωινών και βραδυνών τιμών της PEFR, σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν
ιπρατρόπιο, και η αύξηση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (p<0.01).
3. Διαπιστώθηκε, επίσης, σημαντική βελτίωση του αισθήματος δύσπνοιας (ανακούφιση)
των ασθενών που ελάμβαναν τιοτρόπιο, σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν
ιπρατρόπιο (p<0,05) (σχήμα 2).
4. Όσον αφορά στην ποιότητα ζωής των ασθενών, κατά τη διάρκεια του έτους παρατηρήθηκε
βελτίωση και στις δύο ομάδες, πλην όμως βαθμιαία η ποιότητα ζωής των υπό ιπρατρόπιο
ασθενών επανήλθε στα προ της μελέτης επίπεδα. Αντίθετα, στην ομάδα του τιοτροπίου
η βελτίωση διατηρήθηκε καθόλη τη διάρκεια του έτους και στο τέλος της μελέτης
η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική έναντι του ιπρατροπίου (p<0,05) (σχήμα
3).
5. Στην ομάδα των ασθενών που ελάμβαναν τιοτρόπιο παρατηρήθηκε σημαντικού βαθμού
μείωση του αριθμού και της διάρκειας των παροξυσμών της νόσου. Συγκεκριμένα,
διαπιστώθηκε ελάττωση του αριθμού των παροξυσμών ανά ασθενή κατ' έτος κατά 24%
(p=0,006), του συνόλου των ημερών υπό παροξυσμό κατά 39% (p=0,002), αύξηση του
διαστήματος μέχρι τον πρώτο παροξυσμό (p =0,008) και την πρώτη νοσηλεία λόγω
παροξυσμού της ΧΑΠ (p<0,05) σε σχέση με την ομάδα του ιπρατροπίου.
6. Λιγότεροι ασθενείς (10,1%) διέκοψαν τη θεραπεία στην ομάδα του τιοτροπίου
έναντι της ομάδας του ιπρατροπίου (12,8%). Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε
ως πιθανώς σχετιζόμενη με το τιοτρόπιο, ήταν η ξηροστομία. Όμως ήταν ήπια και
δεν οδήγησε κανέναν ασθενή σε διακοπή της θεραπείας.
Συζήτηση
Οι παρούσες μελέτες καταδεικνύουν την ανώτερη αποτελεσματικότητα της αγωγής
με το νέο βρογχοδιασταλτικό τιοτρόπιο, σε σχέση με το ευρέως μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενο
στη θεραπεία της ΧΑΠ ιπρατρόπιο. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το τιοτρόπιο
σε τακτική χορήγηση μία φορά την ημέρα επιτυγχάνει τη βελτίωση της πνευμονικής
λειτουργίας, της δύσπνοιας, την ελάττωση της συχνότητας και της διάρκειας των
παροξυσμών, καθώς και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Επιπροσθέτως, το τιοτρόπιο
έχει το πλεονέκτημα της χορήγησης μία φορά την ημέρα, διευκολύνοντας έτσι τη
συμμόρφωση των ασθενών και επιτυγχάνοντας ευεργετικότερες επιδράσεις στην πνευμονική
λειτουργία (FEV1 και FVC), στη δύσπνοια, στις παροξύνσεις και στην ποιότητα
ζωής σε σύγκριση με το ιπρατρόπιο. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου το τιοτρόπιο
μειώνει τη συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί πλήρως.
Μια πιθανότητα είναι ότι η βαρύτητα των συμπτωμάτων που προκαλούνται από εκλυτικά
αίτια, όπως οι ιογενείς λοιμώξεις, ελαττώνεται λόγω της παρατεταμένης βρογχοδιαστολής,
με συνέπεια οι ασθενείς να μην χρειάζονται έκτακτη ιατρική βοήθεια. Κατ' επέκταση,
η μεταβολή της βαρύτητας των συμπτωμάτων έχει ως αποτέλεσμα κυρίως το να επισκέπτεται
ο ασθενής περισσότερο τα εξωτερικά ιατρεία για παρακολούθηση και τροποποίηση
της θεραπείας, και λιγότερο τα τμήματα επειγόντων περιστατικών προκειμένου να
τύχει ενδονοσοκομειακής νοσηλείας. Επομένως, με δεδομένη τη μεγάλη σημασία της
μείωσης των υποτροπών για τον ασθενή και κατ' επέκταση για το σύστημα υγείας
μιας χώρας, το τιοτρόπιο πρέπει να θεωρηθεί ως φάρμακο με το οποίο επιτυγχάνονται
πολύ περισσότεροι θεραπευτικοί στόχοι στην αντιμετώπιση της ΧΑΠ, πλην της απλής
συμπτωματικής ανακούφισης. Συμπερασματικά, και με βάση τα συγκριτικά αυτά δεδομένα,
η χορήγηση τιοτροπίου μία φορά την ημέρα θα πρέπει να θεωρείται ως πρώτης εκλογής
θεραπεία βάσης για τους ασθενείς με ΧΑΠ.
Βιβλιογραφία
1. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L,
Cornelis-sen PJ. Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes
in patients with COPD during 1 yr.'s treatment with tiotropium. Eur Respir J
2000; 19:209-16.
2. van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomized
controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic
obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000;
55:289-94.
