Οικογενής
Μεσογειακός Πυρετός
Ζ.
ΣΑΡΔΕΛΗΣ
Ειδικευόμενος πνευμονολογίας στην ΚΕΘ/Πν Νοσοκομείο "Ευαγγελισμός"
Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1908, από τους
Janeway και Mosenthal, σε μια νεαρή εβραία η οποία ανέφερε υποτροπιάζοντα επεισόδια
πυρετού και κοιλιακού άλγους. Παρά το γεγονός ότι έκτοτε περιγράφηκαν αρκετές
παρόμοιες περιπτώσεις, χρειάστηκε να περάσει σχεδόν μισός αιώνας για να χαρακτηριστεί
επίσημα η διαταραχή ως σύνδρομο οικογενούς μεσογειακού πυρετού.
Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (ΟΜΠ) ανήκει στην ομάδα των συνδρόμων του κληρονομούμενου
περιοδικού πυρετού (Hereditary periodic fever). Ως περιοδικό πυρετό χαρακτηρίζουμε
τα υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, που διαρκούν από λίγες ημέρες έως λίγες
εβδομάδες, στα οποία παρεμβάλλονται χρονικά διαστήματα απυρεξίας ποικίλης χρονικής
διάρκειας. Αυτή η μορφή του πυρετού μπορεί να προκληθεί από υποτροπιάζουσες
λοιμώξεις ή από νεοπλάσματα, αλλά και από μη λοιμώδεις, φλεγμονώδεις διαταραχές.
Είναι σημαντικό να ληφθεί λεπτομερές ιστορικό σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα
επεισόδια πυρετού. Ασθενείς με το ανωτέρω πρότυπο περιοδικού πυρετού, ο οποίος
επιμένει περισσότερο από 2 χρόνια, πολύ σπάνια έχουν λοιμώξεις ή κακοήθη διαταραχή,
οπότε μπορούμε να υποπτευθούμε την ύπαρξη φλεγμονωδών αιτίων πυρετού. Αν και
αρκετές διαταραχές, όπως η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, η νόσος Crohn,το
σύνδρομο Behcet, μπορούν να προκαλέσουν περιοδικό πυρετό μη λοιμώδους αιτιολογίας
με παρόμοιους χαρακτήρες, η αναφορά στα σύνδρομα του κληρονομούμενου περιοδικού
πυρετού μας περιορίζει σε μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από συγκεκριμένη
γενετική διαταραχή, η οποία και μεταφέρεται με κάποιο γνωστό πρότυπο κληρονομικότητας.
Κυριότερος εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας συνδρόμων είναι ο οικογενής μεσογειακός
πυρετός, αλλά σε αυτή την κατηγορία μπορούν να υπαχθούν και σπανιότερες διαταραχές,
όπως το σύνδρομο αυξημένης IgD σφαιρίνης(Hyper IgD syndrome) και το σύνδρομο
διαταραχής των υποδοχέων του παράγοντα TNF (Tumor necrosis factor/ the TNF receptor-associated
periodic syndrome).
Κλινική
εικόνα
Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από σχετικά μικρής διάρκειας επεισόδια με πολυορογονίτιδα
(περιτονίτιδα, πλευρίτιδα ή και αρθρίτιδα) και πυρετό, με τους ανωτέρω αναφερόμενους
χαρακτήρες του περιοδικού πυρετού. Η συνήθης ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων
είναι μεταξύ 5 και 15 ετών, αν και έχει αναφερθεί η έναρξη επεισοδίων της νόσου
κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας, όπως και σε άτομα μεγαλύτερα των 50 ετών.
Είναι πάντως γεγονός, ότι το 90% των ασθενών παρουσιάζουν την πρώτη τους προσβολή
σε ηλικία μικρότερη των 20 ετών. Η χρονική διάρκεια και η συχνότητα των προσβολών
της νόσου διαφέρουν σημαντικά από άτομο σε άτομο, καθώς και στον ίδιο ασθενή.
Το οξύ επεισόδιο διαρκεί συνήθως 1-2 ημέρες, αλλά μπορεί να επιμηκυνθεί και
για 7-10 ημέρες. Όσον αφορά στη συχνότητα των προσβολών, το σύνηθες μεσοδιάστημα
μεταξύ δύο παροξύνσεων της νόσου είναι 2-4 εβδομάδες, αλλά μπορεί να κυμανθεί
από 2 φορές εβδομαδιαίως μέχρι και 1 φορά τον χρόνο. Έχουν ακόμη παρατηρηθεί
και αυτόματες υφέσεις της νόσου, που μπορεί να διαρκέσουν χρόνια. Η βαρύτητα
και η συχνότητα των προσβολών μειώνονται με την πάροδο της ηλικίας, όπως και
μετά την ανάπτυξη αμυλοείδωσης.
Η εμφάνιση κοιλιακού άλγους, λόγω περιτοναϊκού ερεθισμού, παρατηρείται στο 95%
των ασθενών. Οι περισσότεροι από αυτούς παρουσιάζονται με εικόνα οξείας κοιλίας,
ενώ η κλινική εικόνα μπορεί να συμπληρώνεται από ναυτία και εμέτους. Ωστόσο,
κάποιοι άλλοι ασθενείς (σπάνια) μπορεί να παρουσιάσουν μόνο ήπιο κοιλιακό άλγος.
Έχει αναφερθεί ότι είναι δυνατό οι επεμβάσεις στην κοιλία να επιταχύνουν την
εμφάνιση της οξείας συμπτωματολογίας με κοιλιακό άλγος, οπότε η κλινική εικόνα
μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση με άλλες μετεγχειρητικές επιπλοκές.
Όσον αφορά στην προσβολή των αρθρώσεων, η εμφάνιση μονοαρθρίτιδας με οίδημα
και ερυθρότητα, κυρίως των μεγάλων αρθρώσεων (γόνατο, αγκώνας και καρπός), μπορεί
να αποτελεί τη μοναδική εκδήλωση μιας παρόξυνσης της νόσου στο 75% των ασθενών.
Συνήθως αναφερόμαστε σε οξεία μονοαρθρίτιδα, ενώ η εμφάνιση χρόνιας καταστροφικής
αρθρίτιδας ή και μεταναστευτικής πολυαρθρίτιδας είναι σπάνιες. Σε κάποιους ασθενείς
μπορεί να παρατηρηθεί μόνο συμπτωματολογία ήπιων αρθραλγιών, χωρίς αντικειμενικά
ευρήματα οξείας αρθρίτιδας.
Σύνηθες σύμπτωμα κατά τη διάρκεια των προσβολών είναι η εμφάνιση θωρακικού άλγους.
Συνήθως, αυτό οφείλεται στην προσβολή του υπεζωκότα (ανάπτυξη πλευρίτιδας).
Πράγματι, ο οικογενής μεσογειακός πυρετός αποτελεί σπάνια αιτία παροξυσμικών
επεισοδίων επώδυνων συλλογών πλευριτικού υγρού. Η συχνότητα της ανάπτυξης πλευρίτιδας
(συνήθως μονόπλευρης) στους ασθενείς αυτούς ανέρχεται σε ποσοστό 30%. Στο 75-80%
των ασθενών που τελικά παρουσιάζουν πλευρίτιδα, συνυπάρχουν αρθρίτιδα ή αρθραλγίες,
ενώ συνήθως συνδυάζεται και με συμπτωματολογία από την κοιλία. Στο 30% των ασθενών
οι προσβολές της πλευρίτιδας μπορεί να προηγούνται της εμφάνισης των συμπτωμάτων
περιτονίτιδας κατά ποικίλα χρονικά διαστήματα, ενώ σπάνια μπορεί να εμφανιστεί
πλευρίτιδα χωρίς κοιλιακό άλγος.
Χαρακτηριστικές σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό είναι οι βλάβες στο
δέρμα. Συνίστανται από αλλοιώσεις με έντονο οίδημα, επώδυνες και ερυθηματώδεις,
διαμέτρου 5-20cm, που θυμίζουν έντονα το ερυσίπελας. Εντοπίζονται, κυρίως, στις
κνήμες ή στους άκρους πόδες. Θεωρούνται ειδικό εύρημα της νόσου και παρατηρούνται
στο 7-40% των ασθενών. Μπορεί να υπάρχουν ακόμη και σε απουσία κοιλιακού ή θωρακικού
άλγους και υποχωρούν σε 24-48 ώρες μετά την εμφάνισή τους. Νεαροί ενήλικες (<20ετών)
πάσχοντες από οικογενή μεσογειακό πυρετό μπορεί να εμφανίσουν οξύ έντονο οίδημα
του οσχέου, με συνοδό ευαισθησία κατά την ψηλάφηση. Συμπτώματα από προσβολή
άλλων ορογόνων υμένων, όπως περικαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα ή επιπεφυκίτιδα, αναφέρονται
εξαιρετικά σπάνια. Άλλα δευτερεύοντα κλινικά ευρήματα που μπορεί να σχετίζονται
με τη νόσο είναι οι παρατεταμένες μυαλγίες στα πόδια, η αιματουρία, η σπληνομεγαλία
και οι μικρές λευκές κηλίδες στον βυθό του οφθαλμού που λέγονται κολλοειδή σωμάτια.
Το χαρακτηριστικό των προσβολών της νόσου είναι ότι τα ανωτέρω συμπτώματα συνοδεύονται
πάντοτε από πυρετό με τους ανωτέρω αναφερόμενους χαρακτήρες. Ενίοτε μπορεί να
παρατηρηθεί παροξυσμός της νόσου μόνο με πυρετό, χωρίς συμπτώματα προσβολής
των ορογόνων υμένων.
Αμυλοείδωση
Αναφορικά με τις επιπλοκές της νόσου, η κυριότερη είναι η ανάπτυξη αμυλοείδωσης
από SAA (serum amyloid associated protein). Οι εναποθέσεις αμυλοειδούς παρατηρούνται
κυρίως στους νεφρούς, αλλά και στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο ήπαρ και στον σπλήνα
και πιο σπάνια στην καρδιά, στους όρχεις και στον θυρεοειδή. Η συχνότητα εμφάνισης
της αμυλοείδωσης εξαρτάται από τον πληθυσμό: είναι συχνότερη στο Ισραήλ απ'
ό,τι στις ΗΠΑ. Επίσης, είναι συχνότερη στους σεφαραδίτες Ιουδαίους απ' ό,τι
στους εσκενάζι. Οι διαφορές αυτές αποδίδονται σε γενετικούς, περιβαλλοντικούς
ή και διατροφικούς παράγοντες. Ως επιπλοκές της νόσου αναφέρονται επίσης η κατάθλιψη,
καθώς και η αυξημένη συχνότητα χολοκυστίτιδας με ή χωρίς χολολιθίαση.
Γενετικοί
και επιδημιολογικοί χαρακτήρες
Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός κληρονομείται κατά το αυτοσωμικό υπολειπόμενο
πρότυπο. Αποτελεί το συχνότερο σύνδρομο κληρονομικού περιοδικού πυρετού, καθώς
θεωρείται ότι επηρεάζει περισσότερους από 10.000 ανθρώπους παγκοσμίως. Κυρίως
παρατηρείται σε πληθυσμούς που κατοικούν στις ακτές της Μεσογείου, όπως σε σεφαραδίτες
Ιουδαίους, Άραβες, Τούρκους και Αρμενίους. Είναι σπάνιο σε άλλους πληθυσμούς,
ωστόσο έχει αναφερθεί σε Έλληνες, Ιταλούς, Κουβανούς και Βέλγους.
Παθογένεση και
μοριακή γενετική της νόσου
Το υπεύθυνο γονίδιο της διαταραχής στον οικογενή μεσογειακό πυρετό εντοπίστηκε
στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 16 (16p) και ονομάζεται MEFV. Αυτό το γονίδιο
κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που λέγεται πυρίνη. Φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως
η ιντερφερόνη-γ και ο TNF, αποτελούν δραστικά ερεθίσματα για την έκφραση του
ανωτέρω γονιδίου. Η πυρίνη κυρίως εκφράζεται στο κυτταρόπλασμα των ώριμων ουδετεροφίλων
και μονοκυττάρων και θεωρείται ότι παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην πρόκληση φλεγμονής
από τα ουδετερόφιλα. Έχουν διαπιστωθεί τουλάχιστον 28 μεταλλάξεις του γονιδίου
MEFV, που σχετίζονται με την εμφάνιση του οικογενούς μεσογειακού πυρετού, όλες
στο εξώνιο 10. Οι δύο συχνότερες μεταλλάξεις είναι η αντικατάσταση της μεθειονίνης
στη θέση 694 από βαλίνη, καθώς και η αντικατάσταση της βαλίνης στη θέση 726
από αλανίνη. Διαφορετικές μεταλλάξεις σχετίζονται με διαφορές στις εκδηλώσεις
και στη βαρύτητα της νόσου. Έτσι, ασθενείς με τη μετάλλαξη M694V έχουν πολύ
περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αμυλοείδωση και εμφανίζουν πολύ βαρύτερο
φαινότυπο από τους ασθενείς με τη μετάλλαξη V726A. Επίσης, εκτός από τις μεταλλάξεις
στο γονίδιο MEFV, υπάρχουν και άλλα γονίδια, των οποίων ο πολυμορφισμός μπορεί
να επηρεάσει τη βαρύτητα της νόσου ή και την πιθανότητα ανάπτυξης νεφρικής αμυλοείδωσης
(παράδειγμα αποτελεί το γονίδιο που ρυθμίζει το SAA).
Εργαστηριακά
ευρήματα
Δεν υπάρχει κάποιος συγκεκριμένος βιολογικός δείκτης ειδικός για τη διάγνωση
του ΟΜΠ, που να είναι διαθέσιμος στην κλινική πράξη. Οι ασθενείς, στα υγρά των
ορογόνων υμένων παρουσιάζουν έλλειψη μιας συγκεκριμένης πρωτεάσης, η οποία σε
φυσιολογικές συνθήκες αδρανοποιεί την IL-8 και τον χημειοτακτικό παράγοντα του
συμπληρώματος 5a. Όμως, η δοκιμασία για την ανίχνευση της πρωτεάσης αυτής χρησιμοποιείται
μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Στα μη ειδικά ευρήματα περιλαμβάνονται η αύξηση,
κατά τη διάρκεια των πυρετικών παροξυσμών, διαφόρων μεσολαβητών της φλεγμονής,
όπως του serum amyloid associated protein (SAA), του ινωδογόνου και της CRP
(C-reactive protein). Επίσης, κατά τη διάρκεια των προσβολών της νόσου παρατηρείται
ουδετερόφιλη λευκοκυττάρωση (10.000-30.000c/μl) και αύξηση της ΤΚΕ, η οποία
επιστρέφει σε φυσιολογικά επίπεδα μετά την κρίση. Δεν παρατηρούνται διαταραχές
της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας. Η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας (>0,5gr
πρωτεΐνης στα ούρα στο 24ωρο) θέτει την ισχυρή υποψία της ανάπτυξης αμυλοείδωσης,
η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρωσικό σύνδρομο και σε επακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια.
Τα παθολογοανατομικά ευρήματα από τους πάσχοντες ιστούς είναι σε κάθε περίπτωση
μη ειδικά.
Διάγνωση
Η διάγνωση του ΟΜΠ τίθεται με κλινικά κριτήρια. Όταν ένας ασθενής αναφέρει χαρακτηριστικά
επεισόδια πυρετικών κρίσεων και ανήκει σε εθνική ομάδα με αυξημένη συχνότητα
της νόσου, ενώ υπάρχει και συμβατό οικογενειακό ιστορικό, η διάγνωση είναι εύκολη.
Εάν η κλινική εξέταση του ασθενούς στα μεσοδιαστήματα ηρεμίας μεταξύ των κρίσεων
δεν αποκαλύπτει παθολογικά ευρήματα, είναι πολύ σημαντικό να εκτιμηθεί ο ασθενής
κλινικά κατά τη διάρκεια μιας επώδυνης κρίσης.
Σε ασθενή με κρίση πυρετού και κοιλιακού άλγους, που εκτιμάται για πρώτη φορά,
θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες επώδυνες καταστάσεις από την κοιλία που μπορεί
να συνοδεύονται και από πυρετό, όπως η οξεία σκωληκοειδίτιδα, η παγκρεατίτιδα,
η οξεία χολοκυστίτιδα, η οξεία διαλείπουσα πορφυρία, η διαβητική κετοξέωση ή
η εντερική απόφραξη. Επίσης, η συνύπαρξη οξέος θωρακικού άλγους μπορεί να χρειαστεί
διαφορική διάγνωση από την πνευμονική εμβολή ή τη λοίμωξη του αναπνευστικού,
ωστόσο η ταχεία υποχώρηση της κλινικής εικόνας συμβάλλει στη διάγνωση. Η εμφάνιση
του δερματικού ερυθήματος μπορεί να προκαλέσει σύγχυση με την επιπολής θρομβοφλεβίτιδα,
την κυτταρίτιδα ή και το ερυσίπελας.
Δύσκολα τίθεται η διάγνωση του ΟΜΠ όταν εμφανίζεται μόνο με πυρετό, χωρίς άλλα
συμπτώματα. Στην περίπτωση αυτή, ξεκινά η πολύπλοκη διαδικασία της διερεύνησης
του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Ωστόσο, οι περιπτώσεις αυτές είναι σπάνιες,
καθώς συνήθως εμφανίζεται συμπτωματολογία από τη συμμετοχή των ορογόνων υμένων
που θα οδηγήσει στη διάγνωση. Καθώς το υπεύθυνο γονίδιο για τον ΟΜΠ έχει κλωνοποιηθεί
(το MEFV), η διάγνωση της νόσου σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να τεθεί με
τη βοήθεια της μοριακής γενετικής, αν και υπάρχουν περιορισμοί.
Θεραπεία
Από το 1972 η κολχικίνη αποτελεί τη θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς
με οικογενή μεσογειακό πυρετό. Η κολχικίνη προλαμβάνει την εμφάνιση των πυρετικών
προσβολών στο 60% των ασθενών και μειώνει τον αριθμό τους σε ποσοστό 20-30%.
Στο 5-10% των ασθενών παρατηρείται έλλειψη αποτελεσματικότητας του φαρμάκου,
κυρίως λόγω της μη συμμόρφωσής τους. Η συνήθης δόση για τους ενηλίκους είναι
1mg /ημέρα, αλλά επί μη εμφανίσεως αποτελεσμάτων η δόση μπορεί να αυξηθεί σε
2-3mg ημερησίως. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν καλή ανοχή στο φάρμακο,
αλλά μπορεί να παρουσιαστούν διάρροια ή κοιλιακά άλγη που επιβάλλουν τη μείωση
της δόσης. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι η μυοπάθεια, η νευροπάθεια
και η λευκοπενία, ωστόσο είναι σπάνιες και παρουσιάζονται συνήθως σε ασθενείς
με έκπτωση της ηπατικής ή της νεφρικής λειτουργίας. Η κολχικίνη δεν έχει αποτέλεσμα
στην ανακούφιση από μια ήδη εγκατεστημένη προσβολή της νόσου, και για την αντιμετώπιση
του πόνου μπορεί να χρησιμοποιηθεί η δικλοφαινάκη. Η συμμόρφωση στη θεραπεία
είναι πολύ σημαντική, καθώς η διακοπή της κολχικίνης μπορεί να οδηγήσει στην
εκδήλωση μιας νέας κρίσης σε λίγες ημέρες.
Πρόγνωση
Η πρόγνωση καθορίζεται από την παρουσία ή μη αμυλοείδωσης. Σε απουσία της, το
προσδόκιμο επιβίωσης είναι παρόμοιο με αυτό του γενικού πληθυσμού και οι ασθενείς
ζουν μια απόλυτα φυσιολογική ζωή στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των προσβολών. Πριν
την εισαγωγή της κολχικίνης στη θεραπεία της νόσου, η αμυλοείδωση παρουσιαζόταν
στο 60% των ασθενών ηλικίας άνω των 40 ετών και αποτελούσε την κύρια αιτία θανάτου.
Η θεραπεία με την κολχικίνη, αν και δεν μειώνει τα πυρετικά επεισόδια, άλλαξε
σημαντικά την πρόγνωση της νόσου, αποτρέποντας την εμφάνιση αμυλοείδωσης και
την επακόλουθη νεφρική βλάβη. Πέρα από τη θανατηφόρα επιπλοκή της αμυλοείδωσης,
ο μεγαλύτερος κίνδυνος για τους ασθενείς αυτούς είναι η αδυναμία των γιατρών
να αναγνωρίσουν τη νόσο, καθώς και το μεγάλο ποσοστό εσφαλμένων διαγνώσεων.
Βιβλιογραφία
1. Drenth J, Van der Meer J. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345(24):13.
2. Harrison's principles of Internal Medicine. 15th ed. Familial Mediterranean
Fever. 1701-1702.
3. Fraser and Pare's diagnosis of diseases of the chest. 4th ed. Familial Paroxysmal
Polyserositis, 2766-2767.
