<<< Προηγούμενη σελίδα

Παράγοντες που επηρεάζουν την
ευαισθησία και την αντοχή στη φυματίωση

P D O Davies, J M Grange
Thorax 2001;56 (Suppl II):23-29

Απόδοση στα ελληνικά:
ΓΙΩΡΓOΣ ΧΕΙΛΑΣ
Ιατρός Κέντρου Αναπνευστικής Ανεπάρκειας, Νοσοκομείο «Η Σωτηρία»

1. Η επίπτωση της φυματίωσης παγκοσμίως
Η φυματίωση είναι μία από τις κυριότερες λοιμώδεις αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως. Yπάρχουν όμως μεγάλες διαφορές στην επίπτωσή της από περιοχή σε περιοχή. Στο ένα άκρο βρίσκεται η επίπτωσή της στη Δυτική Ευρώπη (μικρότερη από 5/100.000 το χρόνο) και στο άλλο άκρο βρίσκεται η επίπτωσή της μεταξύ των ανθρακωρύχων στη Νότια Αφρική (800/100.000). Μέσες επιπτώσεις, της τάξης του 50-100/100.000 και 100-200/100.000 αναφέρονται αντίστοιχα στην Ανατολική Ευρώπη και την Ινδία. Αυτές οι διαφορές οφείλονται συνήθως σε εμφανείς παράγοντες όπως ο τρόπος ζωής, η οικονομική κατάσταση, η επαγγελματική έκθεση και η λοίμωξη HIV -μπορεί όμως να συμμετέχουν γενετικοί και οικολογικοί παράγοντες.
Παρόλο που η φυματίωση είναι τόσο διαδεδομένη ώστε έχει κηρυχθεί παγκοσμίως σοβαρό επιδημιολογικό πρόβλημα, οι περισσότεροι άνθρωποι δεν εκδηλώνουν νόσο μετά τη μόλυνση. Η αναλογία της νόσου προς τη μόλυνση είναι περίπου 10%. Συνεπώς, περίπου το 1/3 του πληθυσμού παγκοσμίως (2 δισ. άνθρωποι) έχουν μολυνθεί με το βάκιλο της φυματίωσης, αλλά η μεγάλη πλειοψηφία έχει μόνο λανθάνουσα λοίμωξη (latent tuberculosis infection) (LTBI) που καταδεικνύεται με μια θετική δοκιμασία φυματίνης (Mantoux). Από αυτό το μολυσμένο 1/3 εμφανίζονται 8-10 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις φυματίωσης κάθε χρόνο και 2-3 εκατομμύρια από αυτούς τελικά πεθαίνουν από τη νόσο. Οι παράγοντες που ευνοούν τη μόλυνση και την πρόοδό της προς ενεργό νόσο παραμένουν υπό συζήτηση.
Ειδικότερα, ερευνήθηκε η σημασία των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων στη διάδοση της φυματίωσης σε μία κοινότητα. Η αφετηρία της έρευνας αυτής βρίσκεται στην Αγγλία των Βικτωριανών Χρόνων. Ενώ ο αριθμός των περιπτώσεων της φυματίωσης έφθινε με περίπου 1.7% ετησίως από το 1850 έως το 1910, κανένας άλλος δείκτης θνησιμότητας (ολική θνησιμότητα, θνησιμότητα νεογνών, ή θάνατοι από χολέρα ή τύφο) δεν μειώθηκε, σε ένα στατιστικά σημαντικό βαθμό κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Η μόνη σημαντική αλλαγή που υπήρξε είναι μία αύξηση του εισοδήματος κατά 1,2% ετησίως, η οποία όμως δεν παραλληλίζεται με τη μείωση στον πληθυσμό.
Μία ανάλυση των παραγόντων που καθορίζουν τον κίνδυνο της κλινικής νόσου μετά από λοίμωξη θα έπρεπε να λάβει υπόψη της τόσο τη μολυσματικότητα του αιτιολογικού παράγοντα, όσο και το σύστημα ανοσίας του μολυσμένου ατόμου. Ο Louis Pasteur ονόμασε αυτούς τους παράγοντες αντίστοιχα «σπόρο και έδαφος». Μέχρι πρόσφατα, οι ανοσολογικές μελέτες στη φυματίωση εντοπίζονταν στην ανοσολογική αντίδραση των νοσούντων ατόμων, αλλά τώρα η προσοχή στρέφεται προς το γιατί στη πλειονότητά τους τα μολυσμένα άτομαπαραμένουν υγιή. Σε αυτό το άρθρο επιχειρείται να προσδιορισθεί εάν αυτοί που παραμένουν υγιείς έχουν μία γενετικά προσδιορισμένη υψηλή αντίσταση ή εάν η αντίσταση επηρεάζεται από περιβαλλοντικούς ή άλλους παράγοντες που υπόκεινται σε αλλαγή, μετατροπή ή διόρθωση.

2. Ο σπόρος
Οι μηχανισμοί μολυσματικότητας του βακίλου της φυματίωσης δεν είναι ακόμη γνωστοί και παρόλο που έχουν προσδιορισθεί παράγοντες καθοριστικοί της μολυσματικότητας, απέβη δύσκολο να εδραιωθεί η σχετική τους σημασία στην ανθρώπινη φυματίωση. Μερικοί θεωρητικοί παράγοντες μολυσματικότητας φαίνονται παρακάτω:
α. Παράγοντες που προάγουν την είσοδο του βακίλου στο κύτταρο και περιλαμβάνουν συμπληρωματικούς υποδοχείς και ακροτελεύτιες θέσεις στην αλυσίδα της λιπογένεσης της κυτταρικής μεμβράνης.
β. Παράγοντες που εμποδίζουν την ένωση του φαγοκυττάρου με το λυσοσωμάτιο μέσα στο μακροφάγο.
γ. Τοξικά λιπίδια στην κυτταρική μεμβράνη: όξινα σουλφολιπίδια και διμυκολική τρεχαλόζη (cord factor).
δ. Παράγοντες που προστατεύουν τα παράσιτα έναντι ενζύμων βακτηριαιμίας και αντιδρούν με μεταβολίτες οξυγόνου και αζώτου μέσα στα μακροφάγα.
ε. Εκκρινόμενα αντιγόνα, όπως το αντιγόνο 19kd που σχετίζεται με την αναγνώριση του αντιγόνου που απαιτείται για την ανάπτυξη των προστατευτικών ανοσολογικών απαντήσεων.
στ. Παράγοντες σχηματισμού δακτυλίου ιόντων μυκοβακτηριδίου, όπως μυκητοβακτηρίδια.
ζ. Παράγοντες που ρυθμίζουν την ικανότητα του βακίλου να παραμένει σε μία αδρανή κατάσταση στους ιστούς: «γονίδια-ξυπνητήρια» και ενεργοποιητές, όπως η νορμόχρωμος λυάση.
Παρόλο που χρησιμοποιήθηκαν πολλά είδη πειραματόζωων, όπως το κουνέλι ή το ινδικό χοιρίδιο προκειμένου να ποσοτικοποιηθεί η μολυσματικότητα του βακίλου, τα αποτελέσματα των σχετικών μελετών αμφισβητήθηκαν έντονα ως προς την αναλογία τους με την ανθρώπινη φυματίωση.
To Mucobacterium Bovis, το κύριο αίτιο της φυματίωσης στα βοοειδή, καταδεικνύει τη δυσκολία να προσδιορισθεί η μολυσματικότητα ενός στελέχους του βακίλου στους ανθρώπους. Γενικά, υποτίθεται ότι το Μ. Bovis είναι μικρότερης μολυσματικότητας στους ανθρώπους από το M. Τuberculosis, αλλά αξιόπιστη απόδειξη δεν υπάρχει. Ένα μαθηματικό μοντέλο που βασίσθηκε στην αναλογία της μόλυνσης προς τη νόσο σε αστικές και αγροτικές περιοχές, με το αμφίβολο σκεπτικό ότι οι αγροτικές περιοχές θα ήταν περισσότερο προσβεβλημένες από το M. Βovis, κατέδειξε ότι ο κίνδυνος να αναπτυχθεί καθυστερημένα μεταπρωτοπαθής φυματίωση μετά από μόλυνση με M. Βovis ήταν 2-10 φορές μικρότερος, από ό,τι μετά από μόλυνση με το M. Τuberculosis. Τονίσθηκε, όμως, ότι η διαφορά στις μελέτες αυτές μπορεί να αντανακλά την πορεία της λοίμωξης και όχι τη διαφορά μολυσμαικότητας μεταξύ των δύο βακίλλων. Επιπλέον, οποιαδήποτε διαφορά μπορεί να αποδοθεί σε διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως αναφέρεται παρακάτω.
Ανεξάρτητα από τις δυσκολίες στον υπολογισμό της μολυσματικότητας των βακίλλων της φυματίωσης, κάποιες πρόσφατες μελέτες από τις ΗΠΑ δείχνουν την πιθανότητα της εμφάνισης στελεχών M. Τuberculosis με ασυνήθιστα υψηλή μολυσματικότητα για τους ανθρώπους. Σε ένα τέτοιο παράδειγμα, ένα στέλεχος που προκαλεί ενεργό φυματίωση σε 5 από τους 18 μολυσμένους ανθρώπους μετά από σύντομη και τυχαία έκθεση στις εστίες μόλυνσης, έδειξε να αναπαράγεται πιο γρηγορότερα από το στέλεχος αναφοράς (στέλεχος Erdman) στους πνεύμονες ποντικιών.
Σε ένα άλλο παράδειγμα, ένα στέλεχος υπεύθυνο για μια μεγάλη επιδημία φυματίωσης στο Λος ΄Αντζελες αναπτύχθηκε πολύ πιο γρήγορα στα ανθρώπινα μακροφάγα in vitro, από ό,τι τα στελέχη που ήταν υπεύθυνα για μικρές ομάδες εξάπλωσης ή μεμονωμένες περιπτώσεις. Αυτό, φυσικά, ενισχύει την άποψη ότι τα πειραματικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται, πραγματικά αντικατοπτρίζουν τις διαφορές της μολυσματικότητας στους ανθρώπους.
Παρόλα αυτά, τα ευρήματα αποτελούν πηγή ανησυχίας ότι μπορεί να είμαστε στην αρχή μιας εποχής εκτεταμένων επιδημιών φυματίωσης που θα οφείλονται σε βακίλους υψηλής μολυσματικότητας. Εάν αυτοί όντως υπάρχουν, θα μεταδοθούν προφανώς στις κοινότητες πολύ γρηγορότερα από τα στελέχη της συνήθους μολυσματικότητας, και χρειάζεται επομένως εγρήγορση.

3. Το έδαφος
Η σχετική επίδραση των ενδογενών, γενετικά καθορισμένων, ειδικών και μη ειδικών ανοσολογικών μηχανισμών και των περιβαλλοντικών παραγόντων πρέπει να εκτιμηθεί σε συνδυασμό με την αναλογία της νόσου.

3.1. Φυσική επιλογή
Η θεωρία ότι η πρόοδος της φυσικής επιλογής ήταν υπεύθυνη για την οξεία ύφεση της φυματίωσης στα αναπτυγμένα κράτη κατά τον 20ο αιώνα, αμφισβητήθηκε ευρέως. Επίσης, υποστηρίχθηκε ότι οι καλύτερες κοινωνικές συνθήκες ήταν υπεύθυνες για την αλλαγή. Με βάση τα στοιχεία που αναφέρθηκαν παραπάνω, η βελτίωση των κοινωνικών συνθηκών δεν εξηγεί πλήρως την παρατηρηθείσα ύφεση. Η πιθανότητα ότι η φυσική επιλογή έπαιξε έστω κάποιο ρόλο στην ύφεση αυτή, στην προ χημειοθεραπευτικών εποχή, δεν μπορεί βέβαια να απορριφθεί τελείως.
Με βάση ένα υποθετικό μοντέλο για την ανάπτυξη και την ύφεση της φυματίωσης σε ένα προηγουμένως μη μολυσμένο πληθυσμό, υποστηρίχθηκε ότι μετά την εμφάνιση της λοίμωξης σε μία κοινότητα, η συχνότητα θα αυξανόταν γρήγορα τα πρώτα πενήντα χρόνια σε πολλές εκατοντάδες παριπτώσεις/100.000 του πληθυσμού ετησίως.
Έπειτα θα υφίετο σε περίπου 5/100.000 στα 150 χρόνια μετά την ακμή της, με ρυθμό ύφεσης 4,7% ετησίως. Αυτή η προβλεπόμενη πορεία της νόσου αντικατοπτρίζει πιστά την παρατηρηθείσα επιδημιολογική αλλαγή στη Δυτική Ευρώπη κατά τους προηγούμενους 2 αιώνες. Στη Μεγάλη Βρετανία π.χ., η επίπτωση της νόσου έφθασε μία ακμή μεταξύ 1800 και 1850, όταν η νόσος προκάλεσε το 1/4 των συνολικών θανάτων, για να μειωθεί τελικά σε μία επίπτωση του 2% ετησίως και να αυξηθεί στο 10% περίπου ετησίως μετά την είσοδο του εμβολίου BCG και της ειδικής χημειοθεραπείας, το 1950.

3.2. Η παγκόσμια διασπορά της φυματίωσης
Η αστυφιλία που σχετίσθηκε με τη βιομηχανική επανάσταση στη Δυτική Ευρώπη σχετίσθηκε επίσης και με την αύξηση του παγκοσμίου εμπορίου και την ανοικοδόμηση. Αυτό οδήγησε στη μετάδοση της φυματίωσης ανά τον κόσμο, όπου η φυματίωση άκμασε περίπου το 1880 στη Βόρεια Αμερική, το 1900 στην Ινδία και την Αφρική και το 1950 στον Καναδά και στη Γουινέα.
Θα μπορούσε λοιπόν να υποστηριχθεί ότι οι διαφορετικοί πληθυσμοί παγκοσμίως είναι σε διαφορετικά στάδια, όσον αφορά στην πανδημία της φυματίωσης. Ο λευκός πληθυσμός της Δυτικής Ευρώπης, 200 χρόνια μετά την ακμή της επιδημίας, φαίνεται να είναι κοντά στο τέλος αυτής, αλλά οι πληθυσμοί των αναπτυσσομένων κρατών είναι μόλις στα μισά του δρόμου, με μία ετήσια επίπτωση φυματίωσης της τάξης του 100 με 200/100.000.
Παρόλο που το παραπάνω πανδημικό μοντέλο είναι υποθετικό, βασισμένο σε μία πρόοδο φυσικής επιλογής, περιγράφει ακριβώς τις τάσεις αλλαγής που παρατηρούνται στη φυματίωση μέχρι σήμερα.
Αυτό δείχνει ότι η φύση, περισσότερο από το περιβάλλον, καθορίζει την τάση της νόσου. Εναντίον αυτού του επιχειρήματος όμως είναι η σκελετική απόδειξη της φυματίωσης στους διασκορπισμένους αυτόχθονες πληθυσμούς της προ-Κολόμβου Αμερικής. Θεωρείται ότι η φυματίωση εμφανιζόταν σποραδικά στους διασκορπισμένους πληθυσμούς που είχαν προσαρμοσθεί καλά στο περιβάλλον τους, αλλά αυξήθηκε ουσιωδώς σε συχνότητα όταν αυτοί οι άνθρωποι υποβλήθηκαν σε στρες, παράλληλα με τον παρατηρούμενο υπερπληθυσμό από τους Ευρωπαίους αποίκους.
Ένα μεγάλο κοινωνικό γεγονός μπορεί, λοιπόν, να είναι πιο σημαντικό από την γενετική φυσική επιλογή στον καθορισμό της παρατηρούμενης συμπεριφοράς της φυματίωσης σε ένα πληθυσμό.

3.3. Γενετική βάση στην ποικιλία της αντοχής
Υπήρξαν πολλοί ισχυρισμοί ότι οι διάφοροι οργανισμοί ποικίλλουν στην αντίστασή τους στη φυματίωση, αλλά ήταν πολύ δύσκολο να διαχωρισθούν οι γενετικά προκαθορισμένοι παράγοντες από τους περιβαλλοντικούς. Αρκετές μελέτες σε μονοζυγωτικούς και ετεροζυγωτικούς διδύμους έδειξαν καθαρά ότι κληρονομούμενοι παράγοντες αναμιγνύονται στον καθορισμό της ευπάθειας και της αντοχής στην εμφάνιση κλινικής νόσου μετά τη μόλυνση. Η ανθρώπινη ανοσολογική απάντηση στη φυματίωση είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει την πρόσληψη των βακίλλων από τα μακροφάγα, την παρουσίαση αντιγόνων τάξεως ΙΙΙ HLA, την ενεργοποίηση των μακροφάγων από κυτταροκίνες εκλυόμενες από Τ-λεμφοκύτταρα και από τη βιταμίνη D, τη δημιουργία κοκκιώματος και την απόπτωση των μολυσμένων κυττάρων. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι γενετικά καθορισμένοι και αρκετά από τα γονίδια που εμπλέκονται έχουν ήδη ταυτοποιηθεί. Παρόλο που μεγάλο ενδιαφέρον υπήρξε για τα γονίδια HLA (κυρίως τις θέσεις HLA-DR2 και HLA-DQB1) που καθορίζουν ποια μυκοβακτηριακά αντιγόνα παρουσιάζονται στα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα, το ενδιαφέρον τώρα μετατέθηκε στα μη-HLA γονίδια. Από αυτά, δύο είναι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος: τα γονίδια που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της βιταμίνης D και το γονίδιο που σχετίζεται με τα μακροφάγα της φυσικής αντίστασης (NRAMP1). Το τελευταίο είναι το ανθρώπινο ισοδύναμο ενός γονιδίου που βρέθηκε να καθορίζει την αντίσταση σε ενδοκυττάρια παράσιτα όπως η Λεϊσμάνια και η Σαλμονέλλα στο ποντίκι και επηρεάζει σαφώς την ανθρώπινη αντοχή στη φυματίωση.
Η λειτουργία του είναι άγνωστη, αλλά υπάρχουν στοιχεία υπέρ του ότι ρυθμίζει τη συγκέντρωση του σιδήρου και ίσως άλλων κατιόντων στα φαγοσωμάτια του μακροφάγου.
Άλλα γονίδια που επηρεάζουν την ανοσολογική απάντηση σχετίσθηκαν με την αντοχή στη φυματίωση. Αυτά περιλαμβάνουν γονίδια που καθορίζουν τους αλλοτύπους της Km1 ελαφράς αλύσου της ανοσοσφαιρίνης και της απτοσφαιρίνης, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτά είναι μεγάλης σημασίας. Άλλα γονίδια είναι υπό διερεύνηση και περιλαμβάνουν αυτά που επηρεάζουν τα επίπεδα της βιταμίνης D, τη λεκτίνη -πρωτεΐνη δεσμευτική της μαννόζης- και τις διάφορες κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην προφυλακτική ανοσία.
Παρόλο που υπάρχουν μερικά παραδείγματα της ευαισθησίας στη φυματίωση και άλλες νόσους από μυκοβακτηρίδια μέσα σε οικογένειες με ειδικές ανεπάρκειες στη γ-ιντερφερόνη και άλλες κυτταροκίνες, μελέτες που έχουν γίνει σε οικογένειες και σε πληθυσμούς με ομάδες νοσούντων δείχνουν ότι η αντίσταση στη φυματίωση είναι γενικά το αποτέλεσμα ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων, που κληρονομούνται με ένα πολύπλοκο τρόπο. Οι παράγοντες που εμπλέκονται στην ευπάθεια και την αντοχή στη φυματίωση έχει φανεί ότι ποικίλουν σύμφωνα με το γονότυπο και φαίνονται στον πίνακα 1.

4. Επίκτητοι παράγοντες που επηρεάζουν την ευαισθησία στη φυματίωση
Κάθε κατάσταση που μειώνει την ακεραιότητα της ανοσολογικής απάντησης προάγει την ανάπτυξη της ενεργούς φυματίωσης. Στα πρόσφατα χρόνια, η λοίμωξη από HIV έχει γίνει σημαντική αιτία για εμφάνιση φυματίωσης. Άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν συγγενείς ανοσοανεπάρκειες, υψηλή δόση κορτικοειδών, κυτταροτοξκή χημειοθεραπεία, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, διατροφή πτωχή σε πρωτεΐνες, οξείες ιογενείς λοιμώξεις, κυρίως η ιλαρά στα παιδιά, σχιστοσωμίαση, νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, αιματολογικές κακοήθειες και άλλους καρκίνους, σακχαρώδη διαβήτη και βλάβες στον πνεύμονα από το κάπνισμα ή από βιομηχανική σκόνη.

5. Προφυλακτική ανοσία και υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου
Εκτός από τους γενετικούς παράγοντες υπάρχουν στοιχεία ότι, ο μηχανισμός της ανοσολογικής απάντησης στη φυματίωση επηρεάζεται επίσης από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η έκβαση της λοίμωξης από M. Τuberculosis εξαρτάται από το μοντέλο της ωρίμανσης, Th1 και Th2, των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων. Η προφυλακτική ανοσία σχετίζεται με την Th1 ενεργοποίηση των μακροφάγων μέσω κυτταροκινών και το σχηματισμό κοκκιώματος, αλλά η προσθήκη μίας Th2 απάντησης προάγει την καταστροφή των ιστών λόγω υπερευαισθησίας. Αυτή η βασική διαφορά στην άνοση αντίδραση σχετίζεται με τη δράση του TNFα (παράγοντα νέκρωσης όγκων) που ρυθμίζεται από κυτταροκίνες στο σημείο των βλαβών.
Έτσι, παρόλο που ο TNFa παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του κοκκιώματος σε μία Th1 αντίδραση, οι κυτταροκίνες οι σχετιζόμενες με το Th2 μοντέλο ωρίμανσης καθιστούν τους ιστούς στο σημείο της ανοσολογικής αντίδρασης εξαιρετικά ευπαθείς στην καταστροφή από τον TNFa. Αυτό το μοντέλο της αντίδρασης προκαλεί ιστική νέκρωση και σχηματισμό πνευμονικού σπηλαίου.
Είναι, λοιπόν, σημαντικό να ορισθούν οι υπεύθυνοι παράγοντες για την ανεπιθύμητη επιβολή του Th2 συστατικού της ανοσολογικής αντίδρασης στη φυματίωση. Το συστατικό Th2 μπορεί να προκληθεί από ενδογενείς ορμονικούς παράγοντες, κυρίως από την ισορροπία μεταξύ των δύο κύριων επινεφριδιακών ορμονών, των γλυκοκορτικοειδών και της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA). Τα γλυκοκορτικοειδή ευνοούν την ωρίμανση του Th2 και, καθώς τα επίπεδα αυξάνονται με το στρες, αυτό πιθανόν να αποτελεί μία εξήγηση για την υπόθεση ότι το στρες μπορεί να μειώσει την αντίσταση στη φυματίωση.
Επιπλέον, υπάρχουν στοιχεία ότι οι απαντήσεις Th1 και Th2 στο M. Τuberculosis καθορίζονται από επαφή με αντιγόνα περιβαλλοντικών μυκοβακτηριδίων. Η φύση και η έκταση από αυτή την επαφή ποικίλουν από περιοχή σε περιοχή και υπάρχει σκέψη ότι είναι υπεύθυνη για τις πολύ σημαντικές τοπικές διαφορές στην προστατευτική επίδραση του BCG.

6. Φυματίωση από M. Βovis
Ένα παράδειγμα της επίδρασης μυκοβακτηριδίου σχετικώς χαμηλής μολυσματικότητας στην υποκείμενη ανοσία στη λοίμωξη από M. Τuberculosis, δίδεται από το βάκιλο M. Βovis. Η φυματίωση στα βοοειδή έγινε συχνή στην Ευρώπη στα μέσα του 19ου αιώνα, ακολουθώντας την εισαγωγή των εντατικών μεθόδων εκτροφής. Στις αρχές του 20ού αιώνα, έως και 40% από τις φάρμες περιείχαν αγελάδες με φυματίωση και, παρόλο που σε 1% μόνο των αγελάδων υπήρχε νόσος, ο κίνδυνος της λοίμωξης από γαλακτοκομικά προϊόντα αυξανόταν από την ευρεία ανάμειξη του γάλατος από διάφορα κοπάδια, προκειμένου να διευκολυνθεί η μεταφορά στις αστικές περιοχές.
Το M. Βovis που μεταδιδόταν με το γάλα ήταν μία σοβαρή αιτία φυματίωσης στα παιδιά, κυρίως με μη πνευμονικές βλάβες, στις οποίες περιλαμβανόταν και η φυματιώδης τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι ο κίνδυνος να αναπτυχθεί κλινική νόσος, μετά από μόλυνση με M Βovis, ήταν 2-10 φορές μικρότερος από τη μόλυνση με M. Τuberculosis.Υπήρξαν επίσης επιδημιολογικά στοιχεία, αν και αμφισβητούμενα σήμερα, ότι η αυτοϊάσιμη λεμφαδενίτιδα στα παιδιά παρείχε προφύλαξη από την πνευμονική φυματίωση στην ενήλικο ζωή, ο επονομαζόμενος νόμος του Marfan.
Αυτή η υπόθεση στηριζόταν σε μία αρνητική συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας της φυματίωσης από Μ. Βovis και της νοσηρότητας και θνησιμότητας της φυματίωσης στον ανθρώπινο πληθυσμό της Σκανδιναβίας. Πρόσφατα, και ίσως για τον ίδιο λόγο, παρατηρήθηκε ότι η επίπτωση της ανθρώπινης φυματίωσης στη βόρεια περιοχή της Burkino Faso (Άνω Βόλτα), όπου η φυματίωση από Μ. Βovis είναι ασυνήθης, είναι 5 φόρες υψηλότερη από το νότιο τμήμα, όπου η τελευταία είναι συχνή.
Σύμφωνα με τα παραπάνω, η αλλαγή της επίπτωσης της φυματίωσης από Μ. Βovis και οι κίνδυνοι της ανθρώπινης λοίμωξης μπορεί να είχαν μία βαθιά επίδραση στην επίπτωση όλων των ειδών της φυματίωσης στον ανθρώπινο πληθυσμό. Η υποτιθέμενη ανάπτυξη ανοσίας από το M. Βovis χρησιμοποιήθηκε ακόμα και ως επιχείρημα εναντίον της εκρίζωσης της φυματίωσης των βοοειδών. Ευτυχώς, η ανάπτυξη ανοσίας από το M. Βovis θα μπορούσε να αντικατασταθεί από τη χορήγηση του απενεργοποιημένου παραγώγου του, του εμβολίου BCG.

7. Παραλλαγές στην επίπτωση της φυματίωσης μεταξύ γεωγραφικών περιοχών
Εκτός από τους γενετικούς και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, που συνεισφέρουν στην αντοχή και στην ευπάθεια στη φυματίωση, πρέπει να δοθεί προσοχή και στους κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες που είναι υπεύθυνοι για τη μεγάλη διαφορά στην επίπτωση της φυματίωσης μεταξύ συγκεκριμένων χωρών. Η φυματίωση θεωρείτο νόσος των φτωχών και των κοινωνικά μειονεκτούντων. Μία ακτινολογική έρευνα σε άστεγους του Λονδίνου αποκάλυψε ενεργό φυματίωση στο 2% αυτών. Μία μελέτη στο Λίβερπουλ έδειξε ότι η φυματίωση σχετιζόταν έντονα με την ανέχεια στα 33 εκλογικά τμήματα της πόλης, και στο Birmingham η φυματίωση βρέθηκε να συνδέεται με την ανέχεια στον αυτόχθονα πληθυσμό της πόλης, αλλά όχι μεταξύ του ασιατικού πληθυσμού.
Η φυματίωση επίσης σχετίζεται με τη μετανάστευση, όπως έχει καταδειχθεί από τα συνεχή κύματα μεταναστών στη Μεγάλη Βρετανία από το τέλος του 2ου Παγκοσμίου Πολέμου. Πολύ υψηλή συχνότητα φυματίωσης καταγράφηκε σε μετανάστες από την Ινδία το 1958. Οι μελέτες αποκάλυψαν, σε αυτούς τους πληθυσμούς, συχνότητα πνευμονικής φυματίωσης 20-30 φορές υψηλότερη από ό,τι στον αυτόχθονα πληθυσμό.
Όλοι οι τύποι της μη πνευμονικής φυματίωσης, με τη σημαντική εξαίρεση της νεφρικής φυματίωσης, είναι ιδιαιτέρως συχνοί στους μετανάστες, με συχνότητα μέχρι και 150 φορές υψηλότερη από εκείνη στον αυτόχθονα πληθυσμό.
Γενικά, υψηλότερη συχνότητα φυματίωσης βρίσκεται σε πρόσφατους μετανάστες, από ό,τι σε αυτούς που είναι παλαιότεροι κάτοικοι της Μεγάλης Βρετανίας. Μέσα στην ινδική ομάδα, η συχνότητα σε αυτούς που έχουν ηλικία 35 ή περισσότερα έτη και κατοικούν στη χώρα για λιγότερο από 5 χρόνια πριν να παρουσιαστεί η νόσος, ήταν πάνω από 1.000/100.000. Μία πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι η συχνότητα σε αυτούς που κατηγοριοποιούνται ως Μαύροι Αφρικανοί (Black Africans) υπερβαίνει αυτήν της ινδικής ομάδας.

8. Αίτια υψηλής επίπτωσης και ποικιλομορφίας στην εκδήλωση της φυματίωσης στις ομάδες μεταναστών
Δεν είναι εύκολο να καθορισθούν οι αιτίες για την υψηλή επίπτωση της φυματίωσης στους μετανάστες. Ενώ μπορεί να υπάρχουν ενδογενείς διαφορές στην αντοχή, αυτές πρέπει να αξιολογηθούν υπό το πρίσμα των πολυάριθμων, μη κληρονομούμενων κοινωνικών παραγόντων. Συγκεκριμένα, είναι δύσκολο να εξεταστεί ο παράγοντας της μετανάστευσης ανεξάρτητα από αυτόν της ανέχειας. Έτσι, ενώ ο δείκτης μετανάστευσης είχε την ισχυρότερη επεξηγηματική ισχύ σχετικά με την επίπτωση της φυματίωσης στη Μεγάλη Βρετανία, μία μελέτη για την πρόσφατη αύξηση της φυματίωσης στη χώρα σε σχέση με τους δείκτες φτώχειας, κατέδειξε ότι η αύξηση πραγματοποιήθηκε κυρίως στο φτωχότερο 30% των κατοικημένων περιοχών. Συμπεραίνεται, λοιπόν, ότι η υψηλή επίπτωση φυματίωσης σχετίζεται περισσότερο με την ανέχεια παρά με την εθνικότητα των ασθενών, παρόλο που η έρευνα δεν έλαβε υπόψη της το γεγονός ότι η μεγάλη πλειοψηφία των μεταναστών ζουν σε φτωχές περιοχές.
Μελέτες στην Αμερική οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι οι χαμηλές κοινωνικοοικονομικές συνθήκες ευθύνονται για μεγάλο τμήμα του κινδύνου της φυματίωσης, ο οποίος προηγουμένως σχετιζόταν μόνο με τη φυλή ή την εθνικότητα. Έτσι, ο κίνδυνος της φυματίωσης σε όλες τις φυλετικές και εθνικές ομάδες συσχετίσθηκε με το χαμηλό εισόδημα, την ελλιπή εκπαίδευση και κυρίως με το συνωστισμό.
Άλλοι παράγοντες, σχετικοί με τον τρόπο ζωής, επίσης επηρεάζουν τον κίνδυνο της φυματίωσης. Μία σύγκριση σε 112 ασθενείς με φυματίωση και ομάδα ελέγχου με τα ίδια χαρακτηριστικά ηλικίας, φύλου και καταγωγής, από το Λίβερπουλ, έδειξε ότι στους μάρτυρες υπήρξε 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν περισσότερα από 1 λουτρά -μία ένδειξη για υψηλότερο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο- και 3.8 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να καταναλώνουν γαλακτοκομικά προϊόντα κάθε εβδομάδα, πράγμα που καταδεικνύει ότι διαιτητικοί παράγοντες μπορεί να βελτιώνουν την προφυλακτική ανοσία. Οι μάρτυρες ήταν επίσης 2.3 φορές πιθανότερο να καπνίζουν περισσότερα από 20 τσιγάρα την ημέρα, το οποίο θα μπορούσε να αντανακλά διαφορές στο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο.
Το κάπνισμα θα μπορούσε να θεωρηθεί και ως παράγοντας που μειώνει την άμυνα του αναπνευστικού συστήματος. Σε αυτό το πνεύμα, μία εκτεταμένη έρευνα σχετική με τους παράγοντες κινδύνου ανάμεσα σε εργαζόμενους σε χώρους υγείας στην Κίνα, έδειξε πως το κάπνισμα ήταν ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για εμφάνιση φυματίωσης.
Η σχετικώς υψηλή επίπτωση των εξωθωρακικών εκδηλώσεων της φυματίωσης μεταξύ των μεταναστών Ινδών εξηγείται μερικώς από τα παραπάνω. Επίσης, στους ασθενείς με AIDS, παρατηρείται μία παρόμοια υψηλή αναλογία μη πνευμονικών μορφών φυματίωσης. Εξάλλου, η μετανάστευση μπορεί να σχετίζεται με κάποιου βαθμού επίκτητη ανοσοανεπάρκεια.
Μία διακριτή πιθανότητα είναι η μείωση των επιπέδων της βιταμίνης D στον ορό έως και 10 φορές, η οποία συμβαίνει σε μετανάστες από αναπτυσσόμενες χώρες μετά την άφιξή τους στην σχετικώς μη ηλιόλουστη Μεγάλη Βρετανία. Αυτή η βιταμίνη είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής στην ενεργοποίηση των μακροφάγων, που είναι βασική για την προστατευτική ανοσία έναντι της φυματίωσης. Αυτό ερμηνεύει τη σχετική επιτυχία του μουρουνέλαιου και της ηλιακής ακτινοβολίας στη θεραπεία της φυματίωσης στην προ χημειοθεραπευτικών εποχή.
Έτσι, οι μολυσμένοι φορείς μπορεί να έχουν λανθάνουσα λοίμωξη στη χώρα τους και να αναπτύσσουν ενεργό νόσο όταν μειώνονται τα επίπεδα της βιταμίνης D στο αίμα τους.
Η σχέση μεταξύ βιταμίνης D και ευαισθησίας στη φυματίωση επηρεάζεται όπως προαναφέρθηκε από γενετικούς παράγοντες. Στην Ινδία, μία μελέτη των συζύγων των ανδρών με φυματίωση, συμπέρανε ότι ο ομόζυγος γονότυπος για τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) ΤΤ σχετίζεται με αντοχή και ο γονότυπος tt σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία στη νόσο. Η έκφραση της επίδρασης του VDR γονότυπου μπορεί να ενισχυθεί από την έλλειψη της βιταμίνης D. Αυτό συνέβη σε έναν κυρίως χορτοφάγο πληθυσμό των Ασιατών Gujarati, που κατοικούν στο Λονδίνο. Οι μετανάστες αυτοί, με επίπεδα βιταμίνη D ορού σχεδόν μη ανιχνεύσιμα, εμφάνισαν μία σημαντική (σχεδόν δεκαπλάσια) αύξηση στον κίνδυνο για ενεργό φυματίωση. Παρόλο που δεν υπήρχε καμία ανεξάρτητη σχέση μεταξύ του γονότυπου VDR και του κινδύνου της φυματίωσης, ο συνδυασμός του TT/Tt VDR γονότυπου και της έλλειψης βιταμίνης D, συσχετίσθηκε με τη νόσο. Τέλος, ο συνδυασμός του tt γονότυπου και των μη ανιχνεύσιμων επιπέδων βιταμίνης D είχε 5 φορές μεγαλύτερη συσχέτιση με τη νόσο.

9. Παράγοντες που επηρεάζουν την επιμονή του βακίλου
Ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες στην ανάπτυξη της φυματίωσης είναι η ελλιπώς κατανοητή ικανότητα του βακίλου να παραμένει στους ιστούς για μεγάλο χρονικό διάστημα. Πολύ πρόσφατα στοιχεία έριξαν νέο φως στους παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να επηρεάσουν την παραμονή του βακίλου. Η χρήση της PCR για την ανίχνευση του DNA ειδικού για M. Τuberculosis σε πνεύμονες αποθανόντων, έδειξε ότι ο βάκιλος μπορεί να παραμένει ενδοκυττάρια χωρίς ιστολογική απόδειξη φυματικών βλαβών.
Το DNA του M. Τuberculosis βρίσκεται όχι μόνο στα μακροφάγα, αλλά και σε άλλα κύτταρα που δεν θεωρούνται κανονικά φαγοκύτταρα, όπως τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και οι ινοβλάστες.
Αυτά τα κύτταρα, και όχι το θεραπευμένο κοκκίωμα, μπορεί να προσφέρουν προστασία στον επίμονο βάκιλο. Αυτά τα ευρήματα έρχονται σε αντίθεση με την κυρίαρχη θεωρία, ότι λανθάνοντες οργανισμοί υπάρχουν στις παλιές φυματικές βλάβες και σχετίζονται με στρατηγικές εξαφάνισης λανθανόντων και επίμονων βακίλων.
Πειράματα στο μοντέλο του ποντικιού κατέδειξαν ότι το ένζυμο ισοκιτρική λυάση (ICL) είναι απαραίτητο για την παραμονή του M. Τuberculosis. Τα ενδοκυττάρια παθογόνα χρειάζονται βασικά θρεπτικά υλικά από τον ξενιστή προκειμένου να επιβιώσουν.
Τα λιπαρά οξέα παρέχουν μία πηγή άνθρακα και ενέργειας για το βάκιλο. Το ICL είναι ένα από τα ένζυμα που αποκλείουν το γλυοχυλικό, απαραίτητο για την παραγωγή λιπαρών οξέων, και συνεπώς η μείωσή του μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη εξαφάνιση των βακίλων. Όταν τα ποντίκια μολύνονται με το συνήθη τύπο του μυκοβακτηριδίου, αρχικά υπάρχει μία αύξηση των επιπέδων των βακίλων στους πνεύμονες, που ακολουθείται από ένα plateau στο βακτηριακό φορτίο, ως αποτέλεσμα της επίκτητης ανοσίας.
Τα ποντίκια τελικά πεθαίνουν μήνες μετά, από σταδιακή καταστροφή των πνευμονικών ιστών. Η φάση plateau μπορεί να ισοδυναμεί με τη λανθάνουσα λοίμωξη στους ανθρώπους. Νέα δεδομένα δείχνουν ότι ένα στέλεχος του M. Τuberculosis με μία μετάλλαξη στο γονίδιο ICL αναπτύσσεται κανονικά στον πνεύμονα του ποντικιού, 2 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη, αλλά μετά εξαφανίζεται σταδιακά από τους πνεύμονες. Έτσι, η ανάπτυξη των αναστολέων του ICL, προσφέρει ελπίδα για μία νέα ομάδα χημειοθεραπευτικών για την απομάκρυνση της λανθάνουσας φυματίωσης και την εξάλειψη των επίμονων βακίλων.

10. Συμπεράσματα
Τόσο η φύση, όσο και το περιβάλλον, μπορεί να συμμετέχουν στον κίνδυνο εμφάνισης της φυματίωσης. Εάν δοθεί υπερβολική έμφαση στους κληρονομικούς παράγοντες, η ανάγκη να μειώσει η ανθρωπότητα την ομάδα των πτωχότερων του κόσμου, που διατρέχουν το μεγαλύτερο κίνδυνο, θα παραβλεφθεί. Από την άλλη μεριά, μία έμφαση στο περιβάλλον θα συνεισφέρει στην αποτυχία της αρχικής ανίχνευσης της νόσου, καθώς και στην συνέχιση της αναγέννησής της, η οποία συνέβη στις αναπτυσσόμενες χώρες τα τελευταία χρόνια και αποτελεί απειλή για όλα τα κοινωνικά στρώματα.
Η διαμάχη «φύση - περιβάλλον» θα συνεχισθεί, αλλά χάρη στην συντελεσθείσα χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, η γνώση μπορεί σύντομα να αντικαταστήσει τις υποθέσεις.

Σημεία κλειδιά
1. Η παγκόσμια τρέχουσα επιδημία της φυματίωσης πιθανώς γεννήθηκε στην Ευρώπη, 200 χρόνια πριν, μαζί με τη Βιομηχανική Επανάσταση.
2. Η διαφορά στους κινδύνους παγκοσμίως σχετίζεται μερικώς με την ταχύτητα με την οποία η νόσος εξαπλώθηκε και υφέθηκε, καθώς κινείται ανά την υφήλιο.
3. Η φυματίωση φθίνει στο Ηνωμένο Βασίλειο για μια περίοδο μεγαλύτερη από 150 έτη, πριν ακόμη από την είσοδο των αντιφυματικών φαρμάκων. Αυτό πιθανώς να σχετίζεται με μία διαδικασία φυσικής επιλογής.
4. Πρόσφατα, ειδικά γονίδια όπως το HLA-DR2 συσχετίσθηκαν με την ευαισθησία στη φυματίωση.
5. Οι Th1/Th2 ανοσολογικοί τύποι μπορούν να μεταβάλλουν την ανοσολογική απάντηση του ξενιστή στη φυματίωση.
6. Μέσα στο Ηνωμένο Βασίλειο, η φτώχεια φάνηκε να σχετίζεται ισχυρά με τη φυματίωση, αλλά σε περιοχές με μεγάλο πληθυσμό από εθνικές μειονότητες, η καταγωγή από μία τέτοια εθνική μειονότητα αποτελεί μεγαλύτερο κίνδυνο.

ΗΟΜΕPAGE