Φυματίωση σε έδαφoς λεμφώματoς:
ένα συχνό πρόβλημα διαφoρικής διάγνωσης

 


ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΡOΥΣΣOΥ[1], ΔΕΣΠOΙΝΑ ΔΕΝΑΞΑ[2], ΧΡΗΣΤOΣ ΖΑΧΑΡΙΑΔΗΣ[2], ΔΕΣΠOΙΝΑ ΠΑΠΑΔOΠOΥΛOΥ[2]
[1]Επικ. Καθηγήτρια Αιματολογίας-Παθολογίας, [2]Φοιτητές Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ,
Παν/κή Παθολογική Κλινική κατά το 7ο και 8ο εξάμηνο σπουδών, Νοσοκομείο «Η Σωτηρία»

Εισαγωγή
Η φυματίωση αποτελεί μία από τις σοβαρότερες λοιμώδεις επιπλοκές των λεμφοϋπερπλαστικών εξεργασιών. Τόσο τα Hodgkin (HL) όσο και τα μη Hodgkin (NHL) λεμφώματα χαρακτηρίζονται από πολυάριθμες ανoσολογικές διαταραχές, οι οποίες μπορεί να είναι πρωτογενείς, οφειλόμενες στην ίδια τη νόσο, ή δευτερογενείς ως επακόλουθο της θεραπευτικής αγωγής που εφαρμόζεται. Η προκαλούμενη ανοσοανεπάρκεια αυξάνει σημαντικά την επίπτωση ορισμένων λοιμώξεων που είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως ευκαιριακές στους ασθενείς με λέμφωμα. Ειδικά η φυματίωση ήταν παλαιότερα τόσο κοινή μεταξύ των ασθενών με HL, ώστε ο Ewing να σημειώνει, το 1906, ότι «η φυματίωση ακολουθεί τη νόσο του Hodgkin ως σκιά»1. Με την πάροδο του χρόνου, καθώς η επίπτωση της φυματίωσης προοδευτικά μειώθηκε στον παγκόσμιο πληθυσμό, ελαττώθηκε και η συχνότητα εμφάνισής της στις λεμφικές εξεργασίες3. Ωστόσο, η διάγνωση της φυματίωσης και η εφαρμογή αντιφυματικής αγωγής παραμένουν σημαντικά προβλήματα στους αιματολογικούς ασθενείς. Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα καθώς και αρκετά από τα εργαστηριακά ευρήματα που τη χαρακτηρίζουν, μοιάζουν με εκείνα των λεμφωμάτων3, με συνέπεια να δυσχεραίνεται σημαντικά η διαγνωστική προσέγγιση12-18.
Στη μελέτη που ακολουθεί, μετά από μια σύντομη αναφορά σε στοιχεία επιδημιολογίας και ταξινόμησης τόσο των λεμφωμάτων όσο και της φυματίωσης, επιχειρείται μια ανασκόπηση των σύγχρονων θεωρήσεων που σχετίζονται με τους μηχανισμούς εμφάνισης ενεργού λοίμωξης από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης σε υποκείμενο λέμφωμα.

Επιδημιολογία
Λεμφώματα
Τα λεμφώματα είναι από τις πιο συχνά εμφανιζόμενες λεμφοϋπερπλαστικές εξεργασίες, κυρίως σε νέα άτομα. Το HL υποδιαιρείται σύμφωνα με την τελευταία αναθεωρημένη ευρωπαϊκή-αμερικανική ταξινόμηση των κακόηθων λεμφωμάτων (Revised European American Lymphoma Classification, REAL, 1994)60 σε δύο μεγάλες ομάδες: τον οζώδη λεμφοεπικρατούντα τύπο και το κλασσικό λέμφωμα Hodgkin. Από τους διάφορους ιστολογικούς τύπους του HL, εκείνος της οζώδους σκλήρυνσης είναι ο πιο συχνά απαντώμενος στις αναπτυγμένες χώρες, ο λεμφοπενικός τύπος, ο λιγότερο συχνός, και ο τύπος της μικτής κυτταροβρίθειας, ο συνηθέστερος σε ασθενείς με AIDS[22]. Από την άλλη πλευρά, τα NHL, λόγω της πολύ μεγαλύτερης ανομοιογένειας, ταξινομήθηκαν κατά καιρούς με διάφορους τρόπους, από τους οποίους σήμερα χρησιμοποιείται ευρύτερα εκείνος της διεθνούς συμβιβαστικής ταξινόμησης (Working Formulation)[21].
Αξίζει, επιδημιολογικά, να σημειωθεί ότι τα NHL, στους μεν ενήλικες είναι σε μεγαλύτερη αναλογία χαμηλού βαθμού κακοήθειας, ενώ στα παιδιά είναι συνήθως υψηλού βαθμού κακοήθειας με διάχυτη ανάπτυξη και υψηλό μιτωτικό δείκτη3. Από τις υπόλοιπες επιδημιολογικές συσχετίσεις, αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι στις δυτικές κοινωνίες, η συχνότητα των μεν NHL αυξάνει σταθερά[2,3], εν μέρει τουλάχιστον λόγω της έξαρσης του AIDS3, ενώ η επίπτωση του HL, όπως και των λευχαιμιών και του πολλαπλού μυελώματος, παραμένει σχετικά σταθερή. Πάντως, πολλές μελέτες επισημαίνουν χαμηλότερη επίπτωση του HL στις λιγότερο αναπτυγμένες χώρες[3], ενώ αρκετές αναφορές περιγράφουν τη μετάπτωση του HL σε NHL, συχνά ως αποτέλεσμα της εφαρμοζόμενης ακτινοθεραπείας αλλά και λόγω της ίδιας της νόσου Hodgkin[3,20,26].

1.


<<< Προηγούμενη σελίδα

Eικόνα 1. Φυσιολογική α/α θώρακος.

2.
Eικόνα 2. Πυλαία λεμφαδενοπάθεια.


Φυματίωση
Το 1993 η ΠΟΥ κήρυξε τη φυματίωση ως κατάσταση έκτακτης ανάγκης για την παγκόσμια υγεία[5,27,28]. Υπολογίζεται ότι 1.6-1.7 δισεκατ. άνθρωποι σε παγκόσμια κλίμακα είναι μολυσμένοι με το βάκιλλο του Koch, 8.5-10 εκατ. νοσούν, 2.5-3 εκατ. πεθαίνουν ετησίως, ενώ η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση θα προσεγγίζει ως το 2005 τα 11.5-12 εκατ[5,27,29].
Βέβαια, τονίζεται ότι το 95% των νοσήσεων και το 98% των θανάτων27,28 αφορά τις αναπτυσσόμενες χώρες, κυρίως τις αφρικανικές υπό τη Σαχάρα, καθώς και τα κράτη της ΝΑ Ασίας και της Λατινικής Αμερικής[5,27-29], με μία άνοδο της επίπτωσης τα τελευταία 5-10 χρόνια, που προσεγγίζει ή και υπερβαίνει το 100%. Αλλά και στις προηγμένες χώρες της Κ. Ευρώπης και Β. Αμερικής, παρατηρείται αύξηση των κρουσμάτων κατά 0-30%30. Η κρίση αυτή φαίνεται ότι οφείλεται σε ισχυρές δημογραφικές δυνάμεις που δρουν ανά το σύγχρονο κόσμο, με κύριες: α) την πληθυσμιακή μετατόπιση από αναπτυσσόμενες προς χώρες του δυτικού κόσμου, και β) την έκρηξη της HIV επιδημίας, η οποία καθιστά αβέβαιο το μέλλον ιδίως των αφρικανικών χωρών όσον αφορά τη φυματίωση, αν δεν εφαρμοστούν έγκαιρα ριζικά μέτρα για τον έλεγχο της νόσου[5,28]. Τα δεδομένα αυτά, συνδυαζόμενα με τη βασική επιδημιολογία του HL και των NHL, υποδηλώνουν μια αύξηση στην επίπτωση της φυματίωσης σε λεμφοϋπερπλαστικές εξεργασίες, καθώς οι ασθενείς με λέμφωμα αποτελούν έναν από τους κύριους πληθυσμούς-στόχους της φυματίωσης. Απ΄ όσο γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν δεδομένα που να συσχετίζουν τις ηλικιακές ομάδες των λεμφωμάτων με τον κίνδυνο ανάπτυξης φυματίωσης, καθώς και με τον κίνδυνο ανάπτυξης των νεοεμφανιζόμενων περιπτώσεων φυματίωσης σε αιματολογικούς ασθενείς. Το κυριότερο είναι ότι δεν υπάρχουν συγκεκριμένα στοιχεία που να συσχετίζουν σαφώς την επίπτωση της φυματίωσης με τον κάθε τύπο λεμφώματος. Φαίνεται, ωστόσο, ότι ο βαθμός συσχέτισης της λοίμωξης είναι υψηλότερος στο λέμφωμα Hodgkin απ΄ ό,τι στα μη Hodgkin λεμφώματα[33].

Παθογένεια (μηχανισμοί ανάπτυξης φυματίωσης επί εδάφους λεμφώματος)
Η γενική ανοσολογική απάντηση των ασθενών με λέμφωμα αποδίδεται αντιπροσωπευτικά με τον όρο «επίκτητη ανεπάρκεια της κυτταρικής ανοσίας»35, κατά πάσα πιθανότητα οφειλόμενη στην ίδια τη νεοπλασία, αν και υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την παρουσία γενετικής βλάβης του ανοσολογικού μηχανισμού[35,36]. Η Reed (1902) ήταν η πρώτη που κατέγραψε κυτταρική ανοσοανεπάρκεια στην αντίδραση καθυστερημένης υπερευαισθησίας απέναντι στη φυματίνη[37] σε ασθενείς με HL.

3a3b
Eικόνα 3α, 3β. Φυματίωση με πυλαία λαμφαδενοπάθεια.

Παθογένεια φυματίωσης
Αν και η παθογένεια της φυματίωσης είναι εξαιρετικά πολύπλοκη, και ορισμένοι μηχανισμοί της δεν έχουν ακόμα πλήρως διευκρινιστεί, κάποιες βασικές πληροφορίες είναι απαραίτητο να αναφερθούν για να γίνει κατανοητή η ανοσολογική συσχέτιση της λοίμωξης με το λέμφωμα[5,29,38,39,40]. Το μυκοβακτηρίδιο εισέρχεται εισπνεόμενο ως τα κατώτερα πνευμονικά πεδία, όπου εγκαθιστά την πρωτολοίμωξη στις κυψελίδες. Κινητοποιείται η πρώτη γραμμή μη ειδικής άμυνας σε κυτταρικό επίπεδο, τα (καθηλωμένα) κυψελιδικά μακροφάγα, που θα παρουσιάσουν τα μυκοβακτηριδιακά αντιγόνα στα Τα-λεμφοκύτταρα, με τη βοήθεια μορίων της τάξεως ΙΙ του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (HLA-II). Ταυτόχρονα, μονοκύτταρα έλκονται προς τον τόπο της λοίμωξης και ενεργοποιούνται σε ιστικά μακροφάγα. Όταν η λειτουργία των μακροφάγων επαρκεί, η λοίμωξη τερματίζεται εδώ.
Σε περίπτωση, όμως, κυτταρικής ανεπάρκειας ή αυξημένης λοιμογόνου δύναμης των μικροβίων, τα μυκοβακτηρίδια πολλαπλασιάζονται εντός των μακροφάγων και προκαλούν λύση αυτών, μέχρις ότου κινητοποιηθεί η ειδική κυτταρική ανοσία (Τ4 λεμφοκύτταρα και των ενεργοποιημένα μακροφάγα) 3-4 εβδομάδες αργότερα. Η κοκκιωματώδης φλεγμονή που δημιουργείται, μαζί με τους σύστοιχους λεμφαδένες, αποτελεί το πρωτοπαθές σύμπλεγμα ή εστία του Gohn. Παράλληλα, η επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία (τύπου IV) αναπτύσσεται, επίσης, από Τα-λεμφοκύτταρα, τα οποία εκκρίνουν λεμφοκίνες, διεγείροντας τα μακροφάγα.
Τα τελευταία μπορεί να συγχωνεύονται με άλλα μακροφάγα, δημιουργώντας «επιθηλιοειδή γιγαντοκύτταρα».
Αυτή είναι η πρωτοπαθής φυματίωση, η οποία στα περισσότερα φυσιολογικά άτομα εμφανίζεται ως ήπια αυτοπεριοριζόμενη λοίμωξη. Σε αδυναμία των μακροφάγων να καταστρέψουν το αντιγόνο, δημιουργείται χρόνια αντίδραση τύπου IV, που αντιστοιχεί στην κλινική εικόνα του κοκκιώματος, με ρευστοποίηση της εστίας και σπηλαιοποίηση, στους ασθενείς με χρόνια νόσο.
Μυκοβακτηρίδια σε λανθάνουσα κατάσταση παραμένουν σε μία ή περισσότερες εστίες, οι οποίες μπορεί να αναζωπυρωθούν μήνες ή και έτη μετά την παρέλευση της αρχικής λοίμωξης, προκαλώντας τη λεγόμενη δευτεροπαθή ή μεταπρωτοπαθή φυματίωση.
Συνήθως, η επανενεργοποίηση παλαιάς εστίας οφείλεται σε καταστάσεις που προκαλούν ανοσοανεπάρκεια, όπως η HIV λοίμωξη ή, στην περίπτωσή μας, το λέμφωμα. Συνολικά, στο 5% των μολυσμένων ατόμων ενεργή νόσος προκύπτει εντός ενός έτους από την πρωτολοίμωξη, ενώ σε ένα άλλο 5%, η νόσος εμφανίζεται σε κάποια στιγμή της ζωής τους. Σε ανοσοϊκανά άτομα, τα ενεργοποιημένα Τα λεμφοκύτταρα έχουν την ικανότητα ταχύτατα να κινητοποιούν τα μακροφάγα και να αναστέλλουν νέες εστίες δυνητικά ικανές για επαναμόλυνση[5].
Σε ανοσοανεπαρκείς[36], όμως, καθώς και σε ορισμένα, ιδίως ηλικιωμένα άτομα, είναι ενδεχόμενο να εμφανιστεί το φαινόμενο της ανεργίας5, το οποίο οδηγεί σε απώλεια της ικανότητας ανοσολογικού ελέγχου των εισβολέων, με αποτέλεσμα την πιθανότητα επαναμόλυνσης. Συνεπώς, δεδομένης της ανοσοανεπάρκειας που προκαλούν τόσο τα Hodgkin όσο και τα μη Hodgkin λεμφώματα[41], η φυματίωση, ως επιπλοκή μπορεί να οφείλεται είτε σε αναζωπύρωση παλαιότερης εστίας είτε σε νέα ευκαιριακή λοίμωξη[12], η οποία με τη σειρά της μπορεί να είναι πρωτομόλυνση ή επαναμόλυνση.

Πίνακας 1. Γενική αίματος
Ερυθρά σειρά Ήπια, ορθόχρωμη,
ορθοκυτταρική αναιμία
Coombs (+)
HD - NHL TB
Αναιμία ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική
Αναιμία υπόχρωμη, μικροκυτταρική
Coombs (+ ή - )
Κοκκιώδης σειρά Λεμφοπενία Σχετική ουδετεροπενία
Λευχαιμοειδής αντίδραση, σπανίως
Βασεοφιλία, Ηωσινοφιλία,
Μονοκυττάρωση

Ανοσοανεπάρκεια στο λέμφωμα
Από τις διάφορες ανοσολογικές μεταβολές που συμβαίνουν στο λέμφωμα, η διαταραχή της λειτουργίας των Τα-λεμφοκυττάρων και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, η ανεπαρκής χυμική ανοσία ευθύνονται για την ευπάθεια του ασθενούς στη φυματίωση. Αν και οι μηχανισμοί που συνεπάγονται την εκδήλωση της φυματίωσης είναι παρόμοιοι στα Hodgkin και στα μη Hodgkin λεμφώματα, η συσχέτιση εμφανίζεται ισχυρότερη για τα πρώτα.
Τόσο στο HL όσο και στα NHL έχει περιγραφεί αναστολή των υπεύθυνων χημειοτακτικών παραγόντων (λεμφοκινών) για την κινητοποίηση και μετανάστευση πολυμορφοπυρήνων, λεμφοκυττάρων και μονοκυττάρων, που ευθύνονται για την ανάπτυξη της μη ειδικής κυτταρικής ανοσίας. Εκτός αυτού σημειώνεται συχνά ουδετεροπενία, η οποία χωρίς την παρουσία κατασταλτικής θεραπείας υποδηλώνει προσβολή του μυελού των οστών ή μυελοΐνωση[3]. Στα Hodgkin λεμφώματα έχει βρεθεί ο ολικός αριθμός των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ελαττωμένος κατά 30%[36]. Ειδικά τα CD4+ εμφανίζονται σημαντικά ελαττωμένα, ιδίως σε ασθενείς III ή IV σταδίου με Β-συμπτώματα. Μία ελάχιστη μείωση της αναλογίας CD4+/CD8+ παρατηρείται σε ασθενείς χωρίς θεραπεία[36], η μείωση όμως αυτή επιδεινώνεται με την εφαρμογή εντατικής χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας.
Στο HL έχει διαπιστωθεί αυξημένη παραγωγή PGE2 από τα μονοκύτταρα, η οποία φαίνεται ότι αναστέλλει την παραγωγή IL-2 από τα CD4+ βοηθητικά T-λεμφοκύτταρα τύπου 1 (Th1), καταστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των τελευταίων[36].
Έχει παρατηρηθεί αυξημένη έκφραση των διαλυτών υποδοχέων της ΙL-2, με αλλαγή στη δράση της[36]. Αναφέρεται ακόμα μειωμένη έκφραση των HLA-DR υποδοχέων στην επιφάνεια των μακροφάγων[43], οι οποίοι λειτουργούν ως δεύτερο σήμα μετά το αντιγόνο για την προσκόλληση και ενεργοποίηση των CD4+ Th1 λεμφοκυττάρων[38]. Φαίνεται τέλος, ότι τα περιφερικά Τ-λεμφοκύτταρα εμφανίζουν μειωμένη απάντηση στα μιτογόνα, πράγμα που πιθανόν σημαίνει ότι υπάρχει γενετική ανεπάρκεια των κυττάρων αυτών, ιδίως σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο[3,44]. Στους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin, και σε μικρότερο βαθμό με NHL, έχει καταγραφεί απώλεια της ικανότητας αντίδρασης υπερευαισθησίας τύπου VI, καθώς και απώλεια προηγούμενης ευαισθητοποίησης στο παθογόνο[3]. Πλήρης ανεργία εμφανίζεται στο 12-25% των μη θεραπευμένων ασθενών, ιδίως ΙΙΙ και IV σταδίου. Η ανεργία αυτή ευθύνεται για την αρνητική Mantoux που συχνά διαπιστώνεται σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο[36]. Γι' αυτό το αποτέλεσμα της φυματινικής αντίδρασης δεν μπορεί να χρησιμοποιείται ως προγνωστικό κριτήριο για την πορεία της φυματίωσης στους ασθενείς με λέμφωμα[5,36].
Στις ανοσολογικές αυτές βλάβες θα ήταν παράλειψη να μην αναφερθούν και οι επιδράσεις των εκάστοτε εφαρμοζόμενων θεραπευτικών μεθόδων. Αν και θα περίμενε κανείς με τη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία να αποκαθίσταται η ανοσολογική ανεπάρκεια, κάτι τέτοιο ισχύει σε περιορισμένο μόνο βαθμό για τους ασθενείς με HL. Έχει παρατηρηθεί μια σαφής επιμονή της κυτταρικής ανοσοανεπάρκειας έως και 10 έτη μετά την αποθεραπεία[45,46]. Αντίθετα, αυτή η επιμονή δε φαίνεται να χαρακτηρίζει τα NHL που αντιμετωπίζονται με παρόμοια θεραπευτικά σχήματα. Σε πολλές περιπτώσεις, μάλιστα, η σημειούμενη ουδετεροπενία είναι αποτέλεσμα της εφαρμοζόμενης χημειοθεραπείας[3]. Συγκεκριμένα, τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν τη δράση των κυκλοφορούντων λεμφοκινών, με αποκλεισμό των υποδοχέων τους στα κύτταρα-στόχους. Γι΄ αυτό και τα στεροειδή θεωρούνται ισχυρός προδιαθεσικός παράγοντας στη φυματίωση[11,47]. Τέλος, όσον αφορά τη μεταμόσχευση του μυελού των οστών, συνήθως αυτόλογη, η οποία εφαρμόζεται ως θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με υποτροπή της νόσου ή πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο[53-55,57], η καταστολή του μυελού που τη συνοδεύει55, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων, και ενδεχομένως φυματίωσης[56].

Διάγνωση (υποψία ΤΒ λοίμωξης σε ασθενή με λέμφωμα)

Πώς, όμως, σ' έναν ασθενή με λέμφωμα θα τεθεί η υποψία επιπλοκής της νόσου του με ΤΒ; Προφανώς τα μόνα μέσα που διαθέτει ο θεράπων ιατρός για την καθημερινή παρακολούθηση του αρρώστου είναι η κλινική παρατήρηση και ο τυπικός παρακλινικός έλεγχος. Ωστόσο, ο κεντρικός άξονας στον οποίο εστιάζεται μια πλειάδα δημοσιεύσεων σχετικών με αυτό το θέμα, αφορά τη δυσχέρεια που εμφανίζει στην καθ' ημέρα πράξη η διαφοροδιάγνωση μεταξύ λεμφώματος και φυματίωσης. Κι αυτό, γιατί τόσο η κλινική όσο και η εργαστηριακή εικόνα των δύο οντοτήτων παρουσιάζουν εντυπωσιακές ομοιότητες.

Στοιχεία από την κλινική εικόνα

- Η γενική συμπτωματολογία των δύο νόσων, όταν υπάρχει, είναι κοινή: πυρετός, κακουχία ανορεξία, απώλεια βάρους, νυχτερινές εφιδρώσεις.
Για τη μεν φυματίωση, τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται 4-6 εβδομάδες από τη μόλυνση και είναι δυνατόν να συνδυάζονται με βήχα, δύσπνοια, εντοπισμένο πλευριτικό άλγος ή σπανιότερα οπισθοστερνικό πόνο, εξ' αιτίας της πίεσης των βρόγχων από εντοπισμένη πυλαία ή μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια. Aιμόπτυση με κίνδυνο πνιγμονής συνοδεύει πιθανή ρήξη της πνευμονικής αρτηρίας[29,61-64]. Για το δε λέμφωμα, νυχτερινές εφιδρώσεις και απώλεια βάρους άνω του 10% του συνολικού εμφανίζονται σε λιγότερο από 25% των ασθενών, ενώ ειδικά για τα Hodgkin λεμφώματα βασανιστικό σύμπτωμα αποτελεί ο γενικευμένος κνησμός[68].
- Τόσο το λέμφωμα όσο και η εξωπνευμονική ΤΒ (που είναι συχνότερη σε ανοσοκατασταλμένους) έχουν ως συνηθέστερη εκδήλωση την ασυμπτωματική λεμφαδενοπάθεια. Έτσι, η συνηθέστερη αρχική εκδήλωση των HL και NHL είναι ετερόπλευρα διογκωμένοι τραχηλικοί ή υπερκλείδιοι λεμφαδένες, ανώδυνοι, ελαστικοί, ευκίνητοι, χωρίς συμφύσεις με το δέρμα ή μεταξύ τους, χωρίς ερυθρότητα του υπερκείμενου δέρματος, απουσία συστηματικών συμπτωμάτων66. Από την άλλη πλευρά, πρώτη σε συχνότητα εξωπνευμονική εντόπιση της φυματίωσης είναι οι λεμφαδένες, κεφαλής και τραχήλου σε πάνω από 90% των περιπτώσεων. Όχι σπάνια η νόσος εμφανίζεται χωρίς άλλες εκδηλώσεις, ως μεμονωμένη λεμφαδενική διόγκωση. Kατά τη φυσική εξέταση διαπιστώνονται ευμεγέθεις λεμφαδένες, συμφυόμενοι σε μάζα που κλυδάζει, χωρίς σημεία φλεγμονής του υπερκείμενου δέρματος[32,66,67].
- Εκτός αυτών, όμως, είναι δυνατή η εντόπιση και των δύο σε οποιοδήποτε όργανο, είτε πρωτοπαθώς, είτε μέσω διασποράς.
Έτσι, σ' ένα 25-40% των μη Hodgkin λεμφωμάτων, η νόσος αφορά στο λεμφικό ιστό που συνοδεύει τους βλεννογόνους, συχνότερα του γαστρεντερικού, και ιδίως του στομάχου. Σύνηθες είναι και το λέμφωμα του δέρματος, με δύο μορφές: το σύνδρομο Sezary και τη σπογγοειδή μυκητίαση, ενώ ο ασθενής μπορεί να εμφανίσει εκδηλώσεις από πνεύμονες (11%), ήπαρ (6%), οστά (6%), υπεζωκότα, μαλακά μόρια (2%)[14,69]. Ομοίως, η λεμφοαιματογενής διασπορά της φυματίωσης (20%) μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα από το βλεννογόνο του γαστρεντερικού[62,65].

Πίνακας 2. RO θώρακα

Πνευμονική ΤΒ
Αμοιβαία ή τμηματική πύκνωση με σύστοιχη λεμφαδενοπάθεια
(α΄παθή φυματίωση)


- Ανομοιογενής δικτυοοζώδης σκίαση με ασαφή παρυφή στο κορυφαίο ή οπίσθιο τμήμα του άνω λοβού (β΄παθής φυματιωση)
-
Χωρίς θεραπεία, πύκνωση σε ολόκληρο λοβό ή το σύστοιχο πνεύμονα

Δικτυοοζώδης σκίαση, διάχυτη, αμφοτερόπλευρη, (κεγχροειδής φυματίωση)

Πλευριτική συλλογή, συχνά καταλοίπουσα αποτιτανώσεις

Λέμφωμα πνευμόνων
Λεμφαδενική προσβολή εγγύς της τραχείας και των μεγάλων αγγειακών στελεχών, χωρίς πνευμονικές πυκνώσεις

Πυκνώσεις, καλά αφοριζόμενες μπορούν να καταλαμβάνουν
1ή 2 βρογχοπνευμονικά τμήματα ή και ολόκληρο λοβό (σπανιότερα)

Δυνατή η εμφάνιση διάσπαρτων μικρών οζιδίων με ανισοκατανομή προς τις βάσεις

Πλευριτική συλλογή χωρίς αποτιτάνωση του υπεζωκότα


Εργαστηριακά ευρήματα
φυματίωσης - λεμφώματος

Είναι προφανές ότι η διάγνωση της φυματίωσης στον αιματολογικό ασθενή θα τεθεί με την απομόνωση και ταυτοποίηση του M. tuberculosis σε καλλιέργειες βιολογικών υγρών[5,29,82], οι οποίες θετικοποιούνται συνήθως τέσσερις έως έξι εβδομάδες από τη λήψη του υλικού5,86. Επειδή, όμως, δεν είναι ασφαλές να περιμένουμε τόσο πολύ για να τεθεί η σφραγίδα της διάγνωσης, όταν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις από την κλινική εικόνα, είναι επιβεβλημένο να αρχίζουμε αντιφυματική αγωγή αμέσως, αξιολογώντας παράλληλα το θεραπευτικό κριτήριο. Είναι γεγονός ότι ο παρακλινικός έλεγχος δε βοηθά ιδιαίτερα στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ φυματίωσης και λεμφώματος. Ωστόσο, μια αρχική υποψία φυματίωσης που έχει τεθεί από την κλινική εξέταση και το ιστορικό του αιματολογικού ασθενούς μπορεί να ενισχυθεί από τη γενική αίματος, τον ακτινολογικό έλεγχο και την αντίδραση Mantoux.
Αιματολογική εικόνα
Η φυματίωση ως χρόνια φλεγμονώδης νόσος παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία αιματολογικών διαταραχών, ενώ και η ίδια η αντιφυματική αγωγή μπορεί να αποτελέσει αιτία αλλαγής της αιματολογικής εικόνας[5]. Επομένως, μια επιδείνωση των ευρημάτων σε ασθενή που πάσχει από αιματολογική νόσο πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά προκειμένου να αποφασιστεί αν αυτή οφείλεται στην ίδια τη νόσο ή συνυπάρχει ΤΒ λοίμωξη.

Ακτινολογική εικόνα
Η απλή ακτινογραφία θώρακα θεωρείται, μαζί με τη φυματινοαντίδραση, η βασική μέθοδος ανίχνευσης της φυματίωσης, ενώ αποτελεί και την πλέον χρησιμοποιούμενη απεικονιστική μέθοδο για την παρακολούθησή της.
Αξίζει να σημειωθεί ότι η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της νόσου σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς μας υποχρεώνει σε διενέργεια α/α θώρακα κάθε φορά που η κλινική εικόνα ενός ασθενούς με λέμφωμα θέτει την υποψία πνευμονικής φυματίωσης. Βέβαια, η φυματίωση και το λέμφωμα μπορεί να υποδυθούν οποιαδήποτε ακτινολογική εικόνα. Κάποιες διαφορές ανάμεσα στις δύο νοσολογικές οντότητες ίσως είναι σημαντικές (πινακας 2).
Αλλαγές στην ακτινολογική εικόνα θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά, διότι μπορεί να υποδηλώνουν εμφάνιση ή αναζωπύρωση φυματιώδους εστίας λόγω της ανοσοκαταστολής. Ακόμα και στην περίπτωση που υπάρχει αποτιτάνωση σε παλαιά φυματιώδη εστία, οφείλουμε να υποπτευόμαστε τη συνύπαρξη ενεργού νόσου και να μην αποδίδονται άμεσα τα παθολογικά ευρήματα σε «παλαιά κοκκιωματώδη νόσο»29. Η αξία των υπόλοιπων απεικονιστικών μεθόδων στην επίλυση των διαφοροδιαγνωστικών προβλημάτων είναι αναμφισβήτητη, παρά το γεγονός ότι δεν αποτελούν εξετάσεις ρουτίνας για τη φυματίωση. Ειδικότερα, η χρήση αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας παρουσιάζει μεγαλύτερη ευαισθησία στην ανίχνευση υποκείμενης βλάβης (κοιλότητες, λεμφαδενοπάθεια, κεγχροειδής νόσος, βρογχεκτασία, βρογχική στένωση, πλευριτική συλλογή)[5,29,62] και μπορεί να είναι κατατοπιστική ακόμα και όταν τα ευρήματα απουσιάζουν πλήρως από την Rš θώρακα[29], ενώ συνεπικουρεί, επίσης, την εφαρμογή επεμβατικών μεθόδων, όπως η βρογχοσκόπηση[29] και η βιοψία δια λεπτής βελόνης)[5]. Η μαγνητική τομογραφία είναι η καταλληλότερη μέθοδος για τη διάγνωση εξωπνευμονικής νόσου στον αιματολογικό ασθενή, όπως η φυματίωση των οστών και των μηνίγγων[29].

Φυματινοαντίδραση
Οι παρατηρήσεις αυτές οδηγούν το θεράποντα ιατρό στην ευρύτατα χρησιμοποιούμενη ενδοδερμική χορήγηση κεκαθαρμένης φυματίνης, ως screening τεστ για τον έλεγχο της λανθάνουσας λοίμωξης. Ωστόσο, και σ' αυτήν την περίπτωση τα αποτελέσματα θα πρέπει να αξιολογούνται με μεγάλη προσοχή.
Κι αυτό, γιατί:
- Δεδομένου ότι η απόκριση στην έγχυση του κεκαθαρμένου πρωτεϊνικού παραγώγου του μυκοβακτηριδίου βασίζεται σε αντίδραση καθυστερημένης υπερευαισθησίας τύπου IV, η εμφάνιση της σκληρίας μπορεί να καθυστερήσει μέχρι και 3 μήνες από την πρωτολοίμωξη.
- Από την άλλη πλευρά, η δερματική ανεργία που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με λέμφωμα ευθύνεται για το υψηλό ποσοστό ψευδώς αρνητικών ευρημάτων, τα οποία μειώνουν αισθητά την ευαισθησία της κλασικής διαγνωστικής μεθόδου[5,7].
Για το λόγο αυτό, καλό είναι να εφαρμόζεται το λεγόμενο «multi-test» -ενδοδερμική έγχυση πολλαπλών αντιγόνων- με στόχο να διαπιστωθεί ο βαθμός της ανοσιακής επάρκειας του ασθενούς, και κατόπιν η διενέργεια δεύτερης φυματινοαντίδρασης (booster phenomenon) 1-2 εβδομάδες μετά την πρώτη, με στόχο την ενίσχυση της κατασταλμένης του αντίδρασης. Πάντως, η διαδικασία αυτή θεωρείται προαιρετική στις οδηγίες των CPC (Centers for Disease Control and Prevention) που ισχύουν σήμερα[7].
- Βέβαια, δεν αποκλείεται και το ενδεχόμενο εκλεκτικής ανεργίας στη φυματίνη, οπότε η πιθανή ΤΒC λοίμωξη δεν μπορεί να ελεγθεί, παρά μόνο όταν υπάρξουν σαφή κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα[34].

Προβλήματα διαφορικής διάγνωσης
Το θέμα της διαφορικής διάγνωσης φυματίωσης και λεμφώματος είναι επίκαιρο, όχι μόνο λόγω της αυξανόμενης συχνότητας των δύο νόσων, αλλά και της συχνά άτυπης κλινικής τους εικόνας. Έτσι, είναι πολλές οι αναφορές όπου βάσει συμπτωματολογίας και φυσικής εξέτασης ως αρχική διάγνωση τέθηκε λέμφωμα, και η εργαστηριακή διερεύνηση απέδειξε ότι πρόκειται για φυματίωση[16,70]. Βέβαια υπάρχουν και αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία, όπου είτε λόγω εμμένουσας εργαστηριακής διερεύνησης, είτε λόγω επανεμφάνισης των συμπτωμάτων παρά τη χορηγηθείσα αντιφυματική αγωγή, διαπιστώθηκε συνύπαρξη φυματίωσης και λεμφώματος, ακόμα και σε ασυνήθεις θέσεις[33,73,74].

Φυματίωση και λέμφωμα
Περιπτώσεις με γενικότερο κλινικό ενδιαφέρον, με βάση τα γνωστά σε εμάς στοιχεία, αφορούν δύο περιγραφές φυματίωσης ως επακόλουθου αυτόλογης μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε ασθενείς με λέμφωμα, η πρώτη από myco-bacterium terrae[75] και η δεύτερη από mycobacterium tuberculosis[34]. Η διαφορική διάγνωση περιελάμβανε καρκίνο, τραυματικό έλκος και φυματίωση, η οποία και τελικά διαγνώσθηκε με μετατροπή σε θετική προηγουμένως αρνητικής φυματινοαντίδρασης, παρά την αρνητική καλλιέργεια και το αρνητικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Eνδιαφέρον ακόμη παρουσιάζει η περίπτωση ασθενούς με non-Hodgkin σε πλήρη ύφεση μετά από χημειοθεραπεία, η οποία ελάμβανε φλουδαραβίνη για εμμένουσα σπληνομεγαλία. Η ασθένης εμφάνισε αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο με παγκυτταροπενία, και αυχενική λεμφαδενοπάθεια στα πλαίσια κεχροειδούς φυματίωσης. Στο Μεξικό, απ' όπου προέρχεται το περιστατικό, λόγω της αυξημένης συχνότητας της κεχροειδούς φυματίωσης προτάθηκε και εφαρμόζεται χημειοπροφύλαξη σε όσους εμφανίζουν θετική φυματινοαντίδραση, η οποία ήταν αρνητική προ 2 ετών και πέρα, ή σ' όσους δεν είχε ξαναγίνει στο παρελθόν. Εδώ η ασθενής ήταν αρνητική είτε λόγω ανεργίας είτε λόγω κεραυνοβόλου προσβολής κι έτσι δεν χορηγήθηκε χημειοπροφύλαξη. Από τους συγγραφείς προτείνεται η πιθανή χορήγηση προφυλακτικής αγωγής σε όλους όσους λαμβάνουν φλουδαραβίνη, λόγω της βαριάς ανοσοκαταστολής που προκαλεί[76].

Λέμφωμα και φυματίωση
Αξίζει, τέλος, να σημειωθεί ότι μια πρόσφατα ανακαλυφθείσα οντότητα με αυξανόμενο ενδιαφέρον είναι το λέμφωμα που συσχετίζεται με πυοθώρακα (pyothorax associated lymphoma, PAL).
Πρόκειται για πλευριτικό λέμφωμα επί ιστορικού χρόνιου πυοθώρακα που αναπτύσσεται 22-55 χρόνια (κατά μέσο όρο 33) μετά από τεχνητό πνευμοθώρακα, ο οποίος εφαρμοζόταν παλιά για τη θεραπεία φυματίωσης των πνευμόνων ή του υπεζωκότα[2,10]. Εμφανίζεται σε ποσοστό 2.2% των ασθενών με χρόνιο πυοθώρακα, όπως διαπιστώθηκε σε προοπτική μελέτη 134 ασθενών εξωτερικών ιατρείων από το 1971-85 στην Ιαπωνία[77]. Άλλες έρευνες, μια μεγάλη αναδρομική μελέτη στη Σουηδία[78] και μια πολυκεντρική στην Ιταλία[7] δείχνουν ότι ο κίνδυνος λεμφώματος είναι αυξημένος επί φυματίωσης. Όπως διαπιστώνεται σε μια ιαπωνική[79] μελέτη 37 περιπτώσεων πλευριτικού λεμφώματος, αλλά και από μεμονωμένες περιπτώσεις σε Ευρώπη[79-80] και Ιαπωνία[81] τα πιο συχνά συμπτώματα είναι ο πόνος στο θώρακα, στην πλάτη ή στον ώμο, ο παραγωγικός βήχας συχνά με αιμόπτυση, ο πυρετός και η δύσπνοια ή η μάζα του θωρακικού τοιχώματος κατά τη φυσική εξέταση. Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνεται το κακόηθες μεσοθηλίωμα και το καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων που επίσης αναπτύσσονται επί χρόνιου πυοθώρακα[10], και έτσι την τελική διάγνωση θέτουν οι απεικονιστικές εξετάσεις και η βιοψία. Το λέμφωμα επί χρόνιου πυοθώρακα, το οποίο ανήκει στη νοσολογική οντότητα που περιγράφεται ως «λέμφωμα των κοιλοτήτων», έχει παρατηρηθεί κυρίως στην Ιαπωνία και λιγότερο στην Ευρώπη, πιθανώς λόγω εθνολογικών διαφορών, πιο εκτεταμένης χρήσης του τεχνητού πνευμοθώρακα από τους Ιάπωνες ή απλά, λόγω εντατικότερης έρευνας του θέματος από τους τελευταίους[10].

Επίλογος
Σε κάθε περίπτωση, και μολονότι δεν υπάρχουν ως τώρα βιβλιογραφικές αναφορές θανάτων από φυματίωση σε ασθενείς με λεμφοϋπερπλαστικές εξεργασίες, ο ιατρός που θεραπεύει ασθενή με λέμφωμα, οφείλει να αναλογίζεται συχνά το ενδεχόμενο ΤΒ λοίμωξης. Σκόπιμο θεωρείται να αξιολογείται και να διερευνάται κάθε αλλαγή στην κλινική και εργαστηριακή εικόνα του αιματολογικού ασθενούς, καθώς η ταχεία έναρξη αντιφυματικής αγωγής είναι συχνά ζωτικής σημασίας.

Βιβλιογραφία
1. Fiona Graeme-Cook, D.Sean OΥ Briain, Peter A. Daly. Unusual breast masses. Cancer, 1988; 61:1457-1459.
2. Paolo Vineis, et al. Haematopoietic cancer and medical history: a multicentre case control study. J Epidemiol Community Health 2000; 54:431-436.
3. G. Richard Lee, Thomas C. Bithell, John Foester, John W. Athens, John N. Lukens. WintrobeΥ s Clinical Hematology. Ninth Edition. Copyright Lea & Febiger. Philadelphia. London 1993; 1794-1801, 2054-2142.
4. John H. Kersey, Ralph S. Shapiro, Alexandra H. Filipovich. Relationship of immunodeficiency to lymphoid malignancy. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:810-812.
5. Γ. Μαθιουδάκης, Α. Δαμιανός. Η διάγνωση της πνευμονικής φυματίωσης. Φυματίωση. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο 1997. Εκδόσεις Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρίας. Αθήνα 1997.
6. Jose Maria Αrguinano, Encarnation Perez Equisa, Ana Maria Gorosquieta. Pulmonary multinodular relapse of non-HodgkinΥs lymphoma. Scientific letters.
7. T. Kinoshita, K. Ishi. Y. Tiara, H. Naganuma. Malignant Lymphoma ariing from chronic tuberculus empyema. Acta Radiologica 1997; 38:833-835.
8. S. Ascani, et al. Pyothorax-associated lymphoma: description of the first two cases detected in Italy. Ann Oncol 1997 Nov; 8(11):1133-8.
9. Katsuyuki Aozasa. Pyothorax-associated lymphoma. International Journal of Hematology 1996, 65: 9-16.
10. J Αskling, A Ekbom. Risk of non-HodgkinΥ s lymphoma following tuberculosis. British Journal of Cancer 2001; 84(1):113-115.
11. Lewis B. Morrow, Robert E. Anderson. Active tuberculosis in leukemia. Arch Pathol 1965 May; 79:484-93.
12. Beverly J. Hunt, Vivienne Andrews, KW Pettingale. The significance of pancytopenia in milliary tuberculosis. Post graduate Medical Journal 1987; 63: 801-804.
13. Ozguroglu M, et al. Primary splenic tuberculosis in a patient with nasal angiocentric lymphoma: mimicking metastatic tumor on abdominal CT. J Clin Gastroenterol 1999 Jul; 29(1):96-8.
14. Koylu R, et al. Unusual milliary tuberculosis presenting with generalized lymphadenopathy and abdominal involvement. Int J Tuberc Lung Dis 1997 Oct; 1(5):474-6.
15. Miyake S, et al. Non-HodgkinΥ s lymphoma with pulmonary infiltrates mimicking milliary tuberculosis. Intern Med 1997 Jun; 36(6):420-3.
16. Mrad NA. Tuberculosis cervical lymphadenopathy: should antituberculous therapy be preceded by histological proof? Trop Doct 2000 Jan; 30(1):18-20.
17. Lam KY, Chan AC, Chu SM. Tuberculosis and lymphoma of the ilium: unusual association and challenge to diagnosis. Aust N Z J Surg 1999 Jul; 69(7):543-4.
18. Tan KL, et al. Chylothorax: case report and review of literature. Ann Acad Med Singapore 1997 Mar; 26(2):225-8.
19. Tavani A, et al. Medical history and risk of HodgkinΥ s and non-HodgkinΥ s lymphomas. Eur J Cancer Prev 2000 Feb; 9(1):59-64.
20. Peter M. Banks. The pathology of HodgkinΥ s disease. Seminars in Oncology 1990 Dec: 17(6):683-695.
21. Π. Δάβαρης & Μέλη ΔΕΠ Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών. Ειδική Παθολογική Ανατομική ΙΙ. Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης. Αθήνα 1994, 629-640.
22. Walter J. Urba, Dan L. Longo. HodgkinΥ s disease. The New England Journal of Medicine 1992 March 5; 326(10):678-87.
23. Paul P. Carbone et al. Report of the Committee on HodgkinΥ s disease staging classification. Cancer Research 1971 Nov; 31:1860-1861.
24. Jill A. Moormeier. The staging of non-HodgkinΥ s lymphomas. Seminars in Oncology 1990 Dec; 17(6):43-50.
25. Bertrand Coiffier, Eric Lapage. Prognosis of aggressive lymphoma. Blood 1989 Aug; 74(2):558-564.
26. Alan F. List, et al. Non-HodgkinΥ s lymphoma after treatment of HodgkinΥ s disease. Annals of Internal Medicine 1986; 105:668-673.
27. Donald Armstrong, Jonathan Cohen. Infectious Diseases. Volume 1. Copyright Harcourt Publishers Ltd 1999. Chapter 30.
28. Mario C. Raviglioni, Dixie E. Snider, Arata Kochi. Global epidemiology of tuberculosis. JAMA 1995 January 18; 3:273.
29. Gregory Martin, Angeline Lazarus. Epidemiology and diagnosis of tuberculosis. Postgraduate Medicine August 2000; 108(2):220-227.
30. Leich AG. Control of tuberculosis in low prevalence countries. Clinical tuberculosis, edited by P.D.O. Davies. Chapman and Hall Medical, London, 1994.
31. Joseph H. Bates, William W. Stead. The history of tuberculosis as a global epidemic. Med Clin of N America 1993 Nov; 6(77):1205-1232.
32. Maria Korzentewska-Kosela, et al. Tuberculosis in young adult and the elderly. Chest 1994 July; 106(1).
33. Guilermo Jose Ruiz-Arguelles, et al. Studies on lymphomata III. Lymphomata, granulomata and tuberculosis. Cancer 1983 Jul 15; 52: 258-262.
34. Guilermo J. Ruiz-Arguelles, et al. Tuberculosis-Associated Fatal Hemophagocytic syndrome in a patient with lymphoma treated with fludarabine. Leukemia and Lymphoma. Leuk Lymphoma 1998 Feb; 28(5-6):599-602.
35. Poppema S, Potters M et al. Immune reactions in classical HodgkinΥ s lymphoma. Semin Hematol 1999 Jul; 36(3):253-9.
36. David J. Slivnick, Thomas M. Ellis, John F. Nawrocki, Richard I. Fisher. The impact of HodgkinΥ s disease on the immune system. Seminars in Oncology 1990 Dec; 17(6):673-682.
37. Kumar RK, Penny R. Cell-mediated immune deficiency in HodgkinΥ s disease. Immunol Today 1982; 3:269-272.
38. Dearborn Edwards, Charles H. Kirkpatrick. The immunology of mycobacterial diseases. Am Rev Resp Dis 1986; 134:1062-1071.
39. Nancy E. Dunlap, David E. Briles. Immunology of tuberculosis. Medical Clinics of North America 1993 Nov; 77(6):1235-51.
40. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. American thoracic Society 1989 June; 725-735.
41. Vijay G. Kalaria, et al. Tuberculous Gumma with underlying lymphoma. Cutis 2000 Oct; 66(4):277-9.
42. Douglas S. Robinson, et al. Evidence for a Th-1 bronchoalveolar T-cell subset and predominance of interferon-gumma gene activation in pulmonary tuberculosis. Am J Resp Crit Care Med 1994; 149:989-99.
43. Zahra Toossi, Mary Ellen Kleinhenz, Jerrold J. Elliner. Defective interleukin 2 production and responsiveness in human pulmonary tuberculosis. J Experim Med 1986 May; 164:1162-1172.
44. Fisher RI, Bates SE, Bostick-Bruton F, et al. Neoplastic cells obtained from HodgkinΥ s disease function as accessory cells for mitogen-induced human T cell Proliferative responses. J Immunol 1984; 132:2672-2677.
45. Fisher RI, DeVita VT, Bostick-Bruton F, et al. Persistent immunologic abnormalities in long-term disease free survivors of advanced HodgkinΥs disease. Ann Intern Med 1980; 92:593-599.
46. King GW, Yanes B, Hurtubise PE, et al. Immune function of successfully treated lymphoma patents. J Clin Invest 1976; 57:1451-1460.
47. Kim HA, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clinical and Experimental Rheumatalogy 1998; 16:9-13.
48. Eli Glatstein, et al. The value of laparotomy and splenectomy in the staging of HodgkinΥs disease. Cancer 1969 October; 24(4):709-18.
49. B. Balfour Kraemer, Barbara M. Osborne, James J. Butler. Primary splenic Presentation of malignant lymphoma and related disorders. Cancer 1984; 54:1606-1619.
50. Nancy L. Harris, et al. Diffuse large cell (histiocytic) lyphoma of the spleen. Cancer 1984; 54:2460-2467.
51. Cynthia J. Rutherford, Jane F. Desforges, Byron Davies, Arnold I. Barnett. The decision to perform staging laparotomy in symptomatic HodgkinΥs disease. Br J of Haematol 1980; 44:347-358.
52. Srah S Donaldson, Eli Glatstein, Kenneth L Vosti. Bacterial infections in pediatric HodgkinΥs disease. Cancer 1978; 41:1949-1958.
53. T. Philip, et al. High-dose therapy and autologus bone marrow transplantation in partial remission after first-lone induction therapy for diffuse non-HodgkinΥs lymphoma. J Clin Oncol 1988; 6:1118-1124.
54. Gordon L Phillips, et al. The tratment of prograssive non-HodgkinΥs lymphoma with intensive chemoradiotherapy and autologous marrow tranplantation. Blood 1990 February; 75(2):831-838.
55. JG Gribben, et al. Successful treatment of refractory HodgkinΥs disease by high-dose combination chemotherapy and autologus bone marrow transplantation. Blood 1989 January; 73(1):340-344.
56. Edward J. Peters, Rodolfo Morice. Milliary pulmonary infection caused by mycobacterium terrae in an autologus bone marrow transplant patient. Chest 1991; 100:1449-50.
57. James O Armitage. Bone marrow transplantation in the treatment of patients with lymphoma. Blood 1989 May; 73(7):1749-1758.
58. Bryan J Marsh. Infectious complications of Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus Type I infection. Clin Infect Dis 1996; 23:138-45.
59. Seaton RA. Tuberculosis and Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus Type I infection. Clin Infect Dis 1997; 24:1026.
60. Παπαδάκη Θ. Βιολογία της νόσου του Hodgkin. Νοσοκομειακά Χρονικά 1999; 61(2):92-111.
61. Κωσμίδης Ι. Φυματίωση. Εσωτερική Παθολογία. Σωτηρίου Α. Ράπτη. Αθήνα 1998. 1591-1594.
62. Friedland JS. Tuberculosis. The Respiratory system. Section 2, Chapter 30.
63. Barnes PF, Verdegem TD Vachom LA, Leedone JM, Overturf GD. Chest roedgenogram in pulmonary tubercolosis. New data on an old test. Chest 1998; 94:316-320.
64. Μουντοκαλάκης Θ. Λεμφαδενική διόγκωση. Διαφορική Διάγνωση. Γ΄ Εκδοση. Αθήνα 1999: 577-578.
65. Μπόφος Δ. Κλινική εικόνα πνευμονικής φυματίωσης. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο. Αθήνα 1997: 180-182.
66. Δαιμονάκου-Βατοπούλου Μ. Παθολογοανατομική εικόνα εξωπνευμονικής φυματίωσης. Φυματίωση. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο. Αθήνα 1997: 170.
67. Kaplan HS. Contiguity and progression in HodgkinΥs disease. Cancer 1971; 31:1811.
68. Musshoff K. Prognostic and therapeutic implications of staging in extranodal HodgkinΥs disease. Canser Res 1971; 31:1814.
69. John P. Greer, William R Macon, Alan F. List, Thomas L. Mc Curley. Non HodgkinΥs disease. G. Richard Lee, Thomas C. Bithell, John Foester. WintrobeΥs Clinical Hematology. Ninth Edition. Copyright Lea & Febiger. Philadelphia. London. 1993: 2105-2106, 2125-2126.
70. Perdomo JA, Naomo Y, Haisa M, Yamatsuji T, Kamikawa Y, Tanaka N. Tuberculosis of the esophagus. Dis Esophagus 1998 Jan; 11(1):72-4.
71. A. Rajuaswanski, D. Gupta, S. Kapoor, R. Kochar, S. Gupta, S. Varma. Fine needle aspiration biopsy of the spleen in pyrexia of unknown origin. Cytopathology 1999; 10:195-200.
72. Takagawa S, Marnyama R, Schwartz RA, Yokozeki H, Nishioka K, Kobayashi Y, Numaro F. Skin invasion of HodgkinΥs disease mimicking scrofuloderma. Dermatology 1999; 199(3):268-70.
73. Toren A, Ackerstein A, Gait D, Oz R, Raveh D, ViKupolovicz V, Engelhard D, Negler A. Oral tuberculosis following bone marrow transplantation, 1996; 18:209-210.
74. Nagasawa M, Maeda H, Okawa H, Yata J. Pulmonary miliary tuberculosis and T-cell abnormalities in a severe combined immunodeficient patient reconstituded with haploidentical bone marrow transplantation. Int J Haematol 1994; 59:303-309.
75. Navari RM, Sullivan KM, Springmeyer SC, et al. Mycobacterial infection in marrow transplant patients. Tranplantation 1983; 36:509-513.
76. Iuchi K, Ichimiya A, Akashi A, et al. Non-HodgkinΥs lymphoma of the pleural cavity developing from long-standing pyothorax. Cancer 1987; 60:1771-1775.
77. Martin A, Capon F, Lingory-Brunaud MD, et al. Ebstein-Barr virus associated primary malignant lymphomas of the pleural cavity occurring in long-standing pleural chronic inflammation. Hum Pathol 1994; 25:1314-8.
78. Molinie V, Pouchot J, Navratil E, et al. Primary Ebstein-Barr virus related non-HodgkinΥs lymphoma of the pleural cavity following long-standing tuberculous empyema. Arch Pathol Lab Med 1996; 120:288-91.
79. Mori N, Yatabe Y, Narita M, Kobayashi T, Asai J. Pyothorax-associted lymphoma. An unusual case with biphenotypic character of T and B cells. Am J Surg Pathol 1996; 20:760-66.
80. American Thoracic Society. Centers for disease control and prevention-targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Journal of respiratory and critical care medicine 2000; 161: S221-43.
81. Φακίρη Ε. Ερμηνεία της φυματινοαντίδρασης. Φυματίωση. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο. Αθήνα 1997: 153-156.
82. Anthony F. Jerant MD, Michelle Bannon, Stephen Rittenhouse. Identification and Management of Tuberculosis. American Family Physician. May 1, 2000. http: //www.aafp.org/afp/200000501/ 2667.html
83. Guide to Clinical Services, Second Edition Infectious Diseases: Screening for Tuberculosis Infection - Including Bacille Calmette-Guerin Immunization. http://cpmcnet .columbia.edu/texts/gcps/gcps0035.html
84. Lymphoma. http://www.idsonline.com/gem/ etehespt.htm
85. Βλάχος Λ. Λέμφωμα των πνευμόνων. Σύγχρονη Διαγνωστική Απεικόνιση. 1ος Τόμος, 361-362.
86. Shinnick TM, Good RC. Diagnostic mycobacteriology laboratory practices. Clin Infect Dis 1995; 21:299-9.



ΗΟΜΕPAGE