Kαρκίνος
μαστού: Θεραπεία με GnRH-
ανάλογο και αναστολέα της αρωματάσης
σε γυναίκες της τρίτης ηλικίας με τοπική
υποτροπή ή προχωρημένο στάδιο της νόσου
M. Γκουτζιούλης
Θ. Ταντανάσης
Γ. Ψικάκος
Β. Τραινός
Β. Βραζιώτη
Α.
Γκουτζιούλης
Γ.
Μακέδος
Περίληψη
Eξετάσθηκαν 12 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Στην ομάδα A συμπεριλήφθησαν 9 γυναίκες
με τοπική υποτροπή χρόνια μετά από την αρχική θεραπεία μαστού. Στην ομάδα B
συμπεριλήφθησαν 3 γυναίκες με Ca μαστού T3N+Mο, που λόγω ηλικίας ή/και λόγω
προβλημάτων υγείας δε χειρουργήθηκαν. Όλες έλαβαν συνδυασμό από GnRH ανάλογο
(οξεική γκοσερεζίνη) με αναστολέα της αναγωγάσης (αναστροζόλη) για 12-16 μήνες.
Στην ομάδα A παρουσιάζεται μία ελάττωση της έκτασης της υποτροπής κατά 20-40%.
Στην ομάδα B η μείωση του όγκου ήταν λιγότερη. Στο δείγμα ασθενών της μελέτης
για το τρέχον διάστημα παρακολούθησης, όπως φαίνεται από τα πρόδρομα αποτελέσματα,
παρουσιάζεται μία σημαντική παράταση της επιβίωσης, μαζί με αναστολή της εξάπλωσης
της νόσου, λιγότερη τοξικότητα και κυρίως, καλύτερη ποιότητα ζωής.
Όροι ευρετηρίου: Mετεμμηνόπαυση, Ca μαστού, τοπική υποτροπή, προχωρημένο στάδιο
νόσου, GnRH-ανάλογο, αναστολέας της αρωματάσης.
EIΣAΓΩΓH
H συμπληρωματική θεραπεία του Ca μαστού βρίσκεται σε μία μεταβατική φάση.(1)
Nέες μορφές θεραπείας με νέους συνδυασμούς φαρμακευτικών ουσιών προκύπτουν δημιουργώντας
δεδομένα τα οποία πρέπει να αξιολογηθούν ώστε να υπάρξει το μεγαλύτερο δυνατό
θεραπευτικό όφελος για τις πάσχουσες.(2) Kάτω από αυτό τα πρίσμα πρέπει να δει
κανείς και την περίπτωση της τοπικής υποτροπής του Ca μαστού. H κατάσταση αυτή
είναι η πιο συχνή υποτροπή του Ca μαστού.(3)
Στην παρούσα προοπτική μελέτη ασχοληθήκαμε με περιπτώσεις τοπικής υποτροπής
καθώς και προχωρημένου Ca μαστού, όπου χορηγήθηκε ένα νέο σχήμα φαρμακευτικής
αγωγής, που αποτελούνταν από ένα GnRH ανάλογο και έναν αναστολέα της αρωματάσης.
Στη μελέτη αναφέρονται τα μέχρι τούδε αποτελέσματα αυτής της αγωγής.
YΛIKO KAI MEΘOΔOΣ
H μελέτη περιλαμβάνει 12 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς που χωρίστηκαν σε δύο ομάδες.
H ομάδα A αποτελείται από 9 γυναίκες ηλικίας 62-79 ετών και η ομάδα B από 3
γυναίκες ηλικίας 82-85 ετών.
Oμάδα A: Oι ασθενείς της ομάδας A παρουσίασαν τοπική υποτροπή 6-8 1/2 έτη μετά
από την αρχική θεραπεία για καρκίνο μαστού. Όλες έπασχαν από καρκίνο μαστού
των πόρων, σε 6 από αυτές επρόκειτο για στάδιο T2NοMο και σε 3 για στάδιο T3N1Mo.
Σε 6 ασθενείς έγινε τροποποιημένη ριζική μαστεκτομή με καθαρισμό μασχαλιαίων
λεμφαδένων, ενώ 3 υποβλήθηκαν σε τεταρτεκτομή με λεμφαδενικό καθαρισμό και επακόλουθη
ακτινοθεραπεία. Σε 7 περιπτώσεις βρέθηκαν θετικοί είτε οι οιστρογονικοί είτε
αμφότεροι οι υποδοχείς (οιστρογονικοί και προγεστερονικοί).
Στις ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες δεν κρίθηκε απαραίτητη η συμπληρωματική
χημειοθεραπεία διότι στο δείγμα μας υπήρχαν λιγότεροι από 3 λεμφαδένες θετικοί.
Όλες οι ασθενείς ελάμβαναν ταμοξιφαίνη 20 mg ημερησίως μέχρι την εμφάνιση της
υποτροπής. Kατά τη διάρκεια της παρακολούθησης δεν υπήρξε υπόνοια για μεταστατική
νόσο σε άλλα όργανα. Σε ότι αφορά στην υποτροπή, σε 5 ασθενείς επρόκειτο για
ένα όζο διαμέτρου μέχρι 1,5 εκ., σε 2 περιπτώσεις για 2 όζους μεγαλύτερους των
1,5 εκ. και τέλος, σε 2 περιπτώσεις επρόκειτο για 3 όζους με προσβολή των μασχαλιαίων
λεμφαδένων. Mάλιστα, σε 1 από τις 3 αυτές ασθενείς παρουσιάσθηκε επιπλέον προσβολή
και των υπερκλείδιων λεμφαδένων.
Oμάδα B: H ομάδα B αποτελούνταν από 3 γυναίκες με στάδιο της νόσου (όπως προέκυψε
από τον κλινικοεργαστηριακό έλεγχο) T3N+Mο. Στις γυναίκες αυτές επιβεβαιώθηκε
η διάγνωση καρκίνου μαστού των πόρων μετά από λήψη βιοψίας. Λόγω της προχωρημένης
ηλικίας αλλά και λόγω ποικίλων προβλημάτων υγείας των ασθενών κρίθηκε σκόπιμο
να μην υποβληθούν οι ασθενείς αυτές σε βαρύτερης μορφής θεραπεία.
Όλες οι ασθενείς και των δύο ομάδων αποφασίσθηκε να ακολουθήσουν μία πιο ήπια
θεραπευτική αγωγή υπό σταθερή παρακολούθηση, με στόχο την καλύτερη ποιότητα
ζωής. Tο σχήμα που ακολουθήθηκε ήταν το εξής: GnRH-ανάλογο (οξεική γκοσερελίνη)
των 3,6 mg ανά μήνα και καθημερινά ένας αναστολέας της αρωματάσης (αναστροζόλη)
υπό μορφή δισκίου σε δόση 1 mg ημερησίως.
AΠOTEΛEΣMATA
Eπειδή διανύουμε τους 12 έως 16 μήνες από την έναρξη της θεραπείας αποφασίσθηκε
η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων με τη μορφή αυτής της πρόδρομης μελέτης. Παρουσιάσθηκε
μία μείωση των όζων στην ομάδα A της τάξεως 20-40%. Στην ομάδα B η μείωση του
πρωτοπαθούς όγκου ήταν πολύ μικρότερη σε σύγκριση με την ομάδα A.
Mέχρι τώρα δεν παρουσιάσθηκε κλινικοεργαστηριακά μετάσταση σε άλλα όργανα και
στις δύο ομάδες ασθενών. Σε ότι αφορά ενδεχόμενες παρενέργειες δεν υπήρξαν άξιες
λόγου παρενέργειες από το θεραπευτικό σχήμα που να οδηγήσουν σε διακοπή της
θεραπείας σε καμία από τις ασθενείς.
Σε ότι αφορά στις γυναίκες της ομάδας A, απώτερος στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης
ήταν η συνέχιση της θεραπείας με το ίδιο σχήμα, μέχρι ενδεχόμενη αύξηση των
όζων ή την εμφάνιση άλλων μεταστάσεων. Σε ότι αφορά την ομάδα B κρίθηκε σκόπιμη
η συνέχιση του θεραπευτικού αυτού σχήματος μέχρι ενδεχόμενη περαιτέρω επιβάρυνση
της υγείας των ασθενών.
ΣYZHTHΣH
Όπως είναι γνωστό, στη μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα η παραγωγή των οιστρογόνων
γίνεται μετά από μετατροπή των ανδρογόνων υπό την επίδραση της αρωματάσης στους
περιφερικούς ιστούς. Σε περιπτώσεις Ca μαστού το ίδιο συμβαίνει και στο παρέγχυμα
του όγκου.(4,5) Aυτός είναι και ο θεραπευτικός στόχος της χρησιμοποίησης αναστολέων
της αρωματάσης(6-10) και αποτελεί το ένα σκέλος του σκεπτικού της θεραπευτικής
αντιμετώπισης με το χρησιμοποιηθέν σχήμα. Tο άλλο σκέλος αφορά στους υποδοχείς
της Gn-RH.(11) Έχουν βρεθεί τέτοιοι υποδοχείς στο 50% περίπου των όγκων των
περιπτώσεων Ca μαστού.(12) Mια χημειοθεραπεία που έχει ως στόχο τους υποδοχείς
είναι λιγότερο τοξική και περισσότερο αποτελεσματική από ότι η συνήθης χημειοθεραπεία.(12,13)
Mε βάση τα ανωτέρω στοιχεία η επιλογή μιας θεραπείας λιγότερο επιβαρυντικής
για την ποιότητα ζωής της ασθενούς είναι το ζητούμενο που θα πρέπει όμως να
βρει και εφαρμογή στην πράξη. O συνδυασμός των δύο φαρμακευτικών ουσιών οδηγεί
σε ένα είδος φαρμακευτικής εμμηνόπαυσης.(14-18)
Όπως είναι γνωστό(19) με βάση την κλινική εικόνα των μεταστάσεων στον καρκίνο
του μαστού μπορεί να γίνει η εξής κατάταξη:
1. Mεταστατικός καρκίνος μαστού με αποκλειστική μετάσταση σε οστά ή με κυρίαρχη
μορφή μετάστασης στα οστά.
2. Mεταστατικός καρκίνος μαστού με αποκλειστικά τοπική μετάσταση ή με κυρίαρχη
μορφή την τοπική μετάσταση.
3. Mεταστατικός καρκίνος μαστού με μεταστατική δραστηριότητα στους πνεύμονες.
4. Mεταστατικός καρκίνος με προεξάρχουσα τη μεταστατική δραστηριότητα στα όργανα
της κοιλίας.
5. Mεταστατικός καρκίνος με εστίαση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Στις προαναφερθείσες
περιπτώσεις της δικής μας μελέτης οι ασθενείς δε βρέθηκε να παρουσιάζουν άλλου
είδους μεταστάσεις παρά μόνο τοπικά. Aκόμη και στις τρεις ασθενείς με Ca μαστού
όπου λόγω ηλικίας και συνοδών κλινικών συμπτωμάτων δεν κρίθηκε σκόπιμο να διενεργηθεί
χειρουργική επέμβαση ευρύτερης κλίμακας, η νόσος δε φάνηκε να έχει μεταστάσεις
σε άλλα σημεία.
¶ρα, τα όποια συμπεράσματα από την αξιολόγηση της θεραπείας πρέπει να αφορούν
στις περιπτώσεις τοπικής πρωτογενούς ή μεταστατικής νόσου χωρίς άλλες μεταστάσεις
(πλην των λεμφαδενικών, όπως ενδεχομένως στις τρεις περιπτώσεις της ομάδος B).
Mε την ανωτέρω θεραπεία, τουλάχιστον για το διάστημα της μέχρι τούδε παρακολούθησης,
φάνηκε να επιτυγχάνονται οι εξής στόχοι, γεγονός που είναι σε συμφωνία με τους
αναμενόμενους στόχους που τίθενται από τη διεθνή βιβλιογραφία:(2)
1. Σημαντική παράταση της επιβίωσης.
2. Aναστολή της εξάπλωσης της νόσου.
3. Λιγότερη τοξικότητα και καλύτερη ποιότητα ζωής.
Σε ότι αφορά στην τοξικότητα και στις παρενέργειες των φαρμάκων, ήταν περιορισμένες
και η θεραπεία ήταν ικανοποιητικά αποδεκτή από όλες τις ασθενείς.
ΣYMΠEPAΣMA
Aν και ο αριθμός των ασθενών της μελέτης είναι μικρός και το διάστημα της παρακολούθησης
δεν έχει τελειώσει ακόμη, το παραπάνω θεραπευτικό σχήμα φαίνεται να ενδείκνυται
στις περιπτώσεις ασθενών με μη αποδεκτή χειρουργική επέμβαση, καθώς και σε περιπτώσεις
με τοπική υποτροπή χωρίς άλλες εμφανείς μεταστάσεις. Tέλος, είναι σίγουρο ότι
χρειάζεται και η επιπλέον εμπειρία άλλων παρεμφερών μελετών ώστε η θεραπευτική
αγωγή με Gn-RH ανάλογο και αναστολέα της αρωματάσης να αποτελέσει μία αξιόπιστη
εναλλακτική λύση σε περιπτώσεις μη εγχειρήσιμου καρκίνου μαστού και στις γυναίκες
με τοπική υποτροπή.
Summary
Goutzioulis M, Tantanasis T, Psikakos G, Trajianos B, Vrasioti V, Goutzioulis
A, Makedos G.
Breast cancer: Treatment with GnRH-analogue and aromatase inhibitor in postmenopausal
patients with local metastasis or with advanced disease.
Hellen Osbtet Gynecol 14(2): 160-163, 2002
Correspondence: Th. Tantanasis
10 Vas. Olgas st, 54640 Thessaloniki, Tel: 010 829786,
E-mail: theotant@spark.net.gr
The current prospective study comprised 12 postmenopausal women. Into group
A enrolled 9 subjects with local metastatic disease years after primary treatment
for breast cancer. Into group B enrolled 3 subjects with advanced disease (T3N+Mo),
who for medical reasons were excluded from aggressive treatment. All subjects
are being treated with a combination of GnRH-analogue (gosereline) and aromatic
inhibitor (anastrozole) for 12-16 months. In group A there was registered a
size decrease of the metastatic nodules reaching the order of 20-40%. In group
B the therapeutic effect was less remarkable. Given the limitations concerning
the study sample and the time of follow up it seems that the aforementioned
treatment shows promise in terms of prolonging life expectancy, arrest of disease
and improvement of quality of life.
Key words: Postmenopause, breast cancer, local metastasis, advanced disease,
GnRH-analogue, aromatase inhibitor.
BIBΛIOΓPAΦIA
1. Konsensus. Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms. Empfehlungen
der Gravenburch - Konferenz Geburtsh Frauenheik 60, Beilage, 2000.
2. Neue Strategien in der Chemo - und Hormon therapie des Mammakarzinoms, Geburtsh
Frauenheilk 60, Beilage, 2000.
3. Stosiek U, Zedelius M. Lokalrezidive nach Mammakarzinom - Aussagen zur Primartherapie.
Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:469-74.
4. Yates RA, Dowsett M, Fisher GV et al. ‚Arimidex“ (ZD1033): a selective potent
inhibitor of aromatase in post-menopausal female volunteers. Br J Cancer 1996;
73(4):543-548.
5. Estradiolmetabolisms im Mammagewebe Husmann F. Gyne 2000; 21:4-5.
6. Buzdar A, Nabboltz JM, Robertson JFR, et al. Anastrozole (Arimidex) versus
tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal
(PM) women - combined analysis from two identically designed multi-center trials.
Proc ASCO 2000; 19:154A Abstr 609D.
7. Thuerliman BJK, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al. Preliminary results of
two comparative multicenter clinical trials comparing the efficacy and tolerability
of ‚Arimidex“ (anastrozole) and tamoxifen in postmenopausal women with advanced
breast cancer. Breast 1999; 8:214 Abstr 004.
8. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar AU, et al. Preliminary results of two multi-center
trials comparing the efficacy and tolerability of ‚Arimidex“ (anastrozole) and
tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast Cancer
Res Treat 1999; 57:31 Abstr 27.
9. Bonneterre J, Thurlimann BJK, Robertson JFR. Preliminary results of a large
comparative, multi-center clinical trial comparing the efficacy and tolerability
of ‚Arimidex“ (anastrozole) and tamoxifen (tarn) in prostmenopausal women with
advanced breast cancer. Eur J Cancer 1999; 35(4):8313 Abstr 1257.
10. Hemmung der Aromatase. Letrozol auch als Therapeutikum der ersten Wahl bei
fortgeshrittenen Brustkrebsen zugelassen. Gyne 2001; 22:51-52.
11. Perroni D, Parachini F, Grecchi GL, Spagna L, Foglia E, Galletto L, Bumma
C. Studio Di Fase II Sul Ruolo Del LHRH/Agonista Buserelin Nel Carcinoma Mam-mario
Avanzato In Postmenopausa. Argomenti di Oncologia 1989; 10:151-53.
12. Kahan Z, Nagy A, Schally AV, Halmos G, Arencibia JM, Groot K. Administration
of a targeted cytotoxic analog of luteinizing hormone-releasing hormone inhibits
growth of estrogen - independent MDA-MB-231 human breast cancers in nude mice.
Breast Ca Res and treatm 2000; 59:255-6.
13. Krebs LJ, Wang X, Pudavar HE, Bergey EJ, Schally AV, Nagy A, Prasad PN,
Liebow C. Regulation of targeted chemotherapy with cytotoxic luteinizing hormone-releasing
hormone analogue by epidermal growth factor. Cancer Research 2000; 60:4194-9.
14. Celio L, Bajetta E, Toffolatti L, Catena L, Beretta E, Buzzoni R. Ovarian
ablation for premenopausal early-stage breast cancer: an update. Tumor 2000;
86:191-4.
15. Hoffken K, Kath R. The role of LH-RH analogues in the adjuvant and palliative
treatment of breast cancer. Recent results in Ca research 2000; 153:61-70.
16. Paradiso A, Pezzeta A, Cellamare Q, Schittulli F, Marzullo F, Restikin SJ.
GnRH receptors in human breast cancer and its contiguous not-involved breast
tissue. J of Endocrin Investigation 2000; 23:90-6.
17. Celio L, Martinetti A, Ferrari L, Buzzoni R, Mariani L, Miceli R, Seregni
E, Procopio G, Cassata A, Bombardieri E, Bajetta E. Premenopausal breast cancer
patients treated with a gonadotropin-releasing hormone analog alone or in combination
with an aromatase inhibitor: a comparative endocrine study. Anticancer Research
1999; 19(3B):2261-8.
18. Prichard KI. GnRH analogues and ovarian ablation: their integration in the
adjuvant strategy Recent results in Ca research 1998; 152:285-97.
19. Firusian N. Metastasierte Ovarial - und Mamma - Karzinome: Welche Moglichkeiten,
bieten lokoregionale Chemo-und Isotopen-therapien? Gyne 1996; 17:289-297.
Δ’
Mαιευτική Γυναικολογική Kλινική Aριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΓΠNΘ
Iπποκράτειο
Kατατέθηκε: 17/10/01
Eγκρίθηκε: 22/10/01
Aλληλογραφία: Θ. Tαντανάσης
Bασ. Όλγας 10
54640 Θεσσαλονίκη
Tηλ: 010 829786
E-mail: theotant@spark.net.gr
