Κρυοθεραπεία και προστατικός καρκίνος
Χ. ΔΑOΥΑΧΕΡ
Χειρουργός Oυρολόγος, Oυρολογική Κλινική, ΓΝ Άρτας
Μηχανισμοί πρόκλησης της ιστικής βλάβης
Η κρυοθεραπεία εφαρμόστηκε για πρώτη φορά από τους Gonder et al το 1966, με ανοιχτή διαπερινεϊκή προσπέλαση, αλλά οι πρώτες σειρές με υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη διαδερμική κρυοθεραπεία -με τρόπο ανάλογο της τοποθέτησης των εμφυτευμάτων στη βραχυθεραπεία- ξεκίνησαν το 19931,2. O μηχανισμός, με τον οποίο προκαλείται η ιστική βλάβη από την ψύξη, είναι η κρυστάλλωση του εξωκυττάριου υγρού, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τη μετατόπιση -λόγω ώσμωσης- του ενδοκυττάριου υγρού στον εξωκυττάριο χώρο, με αποτέλεσμα την κυτταρική αφυδάτωση3. Επίσης, δημιουργούνται και ποικίλλες άλλες ενδοκυττάριες βλάβες, όπως υπεροξείδωση των λιπιδίων, αλλαγές στο pΗ, αύξηση της δραστικότητας των πρωτεασών και ρήξη της κυτταρικής μεμβράνης. Κατά την ανάστροφη διαδικασία της απόψυξης, γίνεται μετατόπιση νερού προς τον ενδοκυττάριο χώρο με αποτέλεσμα κυτταρικό οίδημα. Τέλος, ρόλο παίζει και ο μηχανισμός της αγγειακής κάκωσης, αφού λόγω της βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενεργοποιούνται οι μηχανισμοί της θρόμβωσης. Έτσι, βλέπουμε ότι για την πρόκληση του βιολογικού αποτελέσματος, είναι απαραίτητος ο κύκλος ψύξης-απόψυξης.
Τεχνολογικός εξοπλισμός και διαδικασία της κρυοθεραπείας
O παλαιάς τεχνολογίας εξοπλισμός, που βασιζόταν στο υγρό άζωτο, έχει σήμερα αντικατασταθεί με το σύστημα των αδρανών αερίων αργού / ηλίου, τα οποία διοχετεύονται μέσα από καθετήρες ψύξης (cryoprobes) και το σύστημα παρακολούθησης της θερμοκρασίας από θερμοαισθητήρες4. Το σύστημα βασίζεται στην κυκλοφορία αυτών των αδρανών αερίων, όπου το μεν αργό προκαλεί ψύξη, το δε ήλιο απόψυξη. Με διορθικό υπερηχογράφημα δύο επιπέδων, τοποθετούνται οι καθετήρες ψύξης και οι θερμοαισθητήρες. Επίσης, τοποθετείται κι ένας ουρηθρικός καθετήρας, που επιτρέπει την κυκλοφορία θερμού νερού για την προστασία του έξω σφικτήρα και του βλεννογόνου της ουρήθρας. Με το κατάλληλο λογισμικό καταγράφονται οι θερμοκρασίες και παρακολουθείται η διαδικασία μέσω ηλεκτρονικού υπολογιστή. Για τους μικρούς προστάτες 6 καθετήρες ψύξης είναι συνήθως αρκετοί, ενώ για τους μεγαλύτερους χρειάζονται 8. O στόχος είναι να εκτεθεί όλος ο προστατικός αδένας σε θερμοκρασίες κάτω από τις οποίες συμβαίνει ιστική νέκρωση. Η έρευνα έχει δείξει ότι αυτές οι θερμοκρασίες πρέπει να είναι περίπου -35 με -40οC. Στην περιοχή του έξω σφικτήρα όμως, για την αποφυγή βλάβης του, η θερμοκρασία προσπαθούμε να μην κατεβαίνει κάτω από +15οC. Oι καθετήρες ψύξης τοποθετούνται σε καθορισμένα σημεία, όπως καθόρισαν οι Donnelly και Saliken5. Δύο στην οπίσθια και έξω επιφάνεια του αδένα, δύο στην οπίσθια και έσω και δύο πρόσθια και έσω. Για να αποφευχθεί η ψύξη της ουρήθρας, τοποθετούνται σε απόσταση 8mm από αυτή. Oι θερμοαισθητήρες είναι συνήθως 5 σε αριθμό. Τοποθετούνται από ένας σε κάθε νευραγγειώδες δεμάτιο για να εξασφαλιστεί η ψύξη του, ένας στην κορυφή του αδένα (apex), ένας στον έξω σφικτήρα κι ένας στην περιτονία του DenonvilliersΥ.
Η διαδικασία της ψύξης ξεκινάει από την ενεργοποίηση πάντα των προσθίων καθετήρων ψύξης, με τη ροή του αερίου αργού και αυτή συνεχίζεται μέχρι να αρχίσουν οι υπερηχογραφικά εμφανιζόμενες ζώνες ψύξης να συγκλίνουν. Μετά ενεργοποιούνται οι οπισθοπλάγιοι και τέλος οι υπόλοιποι καθετήρες ψύξης. Η ενεργοποίηση των καθετήρων γίνεται από εμπρός προς τα πίσω προκειμένου να αποφευχθεί η ασάφεια στην εικόνα, η οποία γίνεται από την ακουστική σκιά που δημιουργούν προς τα εμπρός οι ζώνες ψύξης, που αναπτύσσονται στο άκρο των καθετήρων. O κάθε κύκλος ψύξης διαρκεί περίπου 10 λεπτά. Θεωρείται επιτυχημένος όταν οι ζώνες ψύξης έχουν επεκταθεί υπερηχογραφικά σε όλον τον αδένα και η θερμοκρασία των Π40οC έχει επιτευχθεί στα νευραγγειώδη δεμάτια και στην κορυφή του αδένα.
Η υπερηβική κυστεοστομία αφαιρείται συνήθως δύο εβδομάδες μετά και όταν το υπόλειμμα των ούρων είναι μικρότερο από 100ml. O έλεγχος του PSA γίνεται στις 6 εβδομάδες, μετά κάθε 3 μήνες για τον 1ο χρόνο και κατόπιν κάθε 6 μήνες. Βιοψίες λαμβάνονται στον 1ο και 5ο χρόνο, ή νωρίτερα αν το PSA αυξάνει.
Επιλογή ασθενών και αποτελέσματα
Όπως συμβαίνει και με τη ριζική προστατεκτομή ή την ακτινοθεραπεία, έτσι και τα αποτελέσματα της κρυοθεραπείας εξαρτώνται από το στάδιο και το grade της νόσου. Ασθενείς χαμηλού κινδύνου (στάδιο μέχρι T2a, Gleason score <6, PSA <10ngr/ml) έχουν καλύτερη πρόγνωση, ενώ οι υπόλοιποι έχουν περισσότερες πιθανότητες για εξωκαψική ή μεταστατική νόσο. Το πλεονέκτημα της κρυοθεραπείας είναι ότι μπορεί να εφαρμοσθεί σε ασθενείς χαμηλού ή υψηλού σχετικού κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου, καθώς και σε ασθενείς όπου η εξωτερική ακτινοθεραπεία έχει αποτύχει. Oι ασθενείς αυτοί είναι ακόμα θεωρητικά ιάσιμοι, εφόσον δεν έχουν στοιχεία μεταστατικής νόσου. Όπως είναι γνωστό, η ακτινοθεραπεία καταστρέφει τα ιστικά χειρουργικά πεδία για μία επιπλέον διασωστική (salvage) ριζική προστατεκτομή. Διασωστική ριζική προστατεκτομή σε αυτούς τους ασθενείς έχει συσχετισθεί με αυξημένο ποσοστό θετικών χειρουργικών ορίων, ακράτειας και κάκωσης του ορθού6. Έτσι, συνήθως αυτοί οι ασθενείς μπαίνουν σε ολικό ανδρογονικό αποκλεισμό και στη δύσκολη θεραπευτικά αυτή κατηγορία, η κρυοθεραπεία προβάλλει ως εναλλακτική λύση. Επίσης, μπορεί να εφαρμοσθεί και μετά από ριζική προστατεκτομή σε ασθενείς με θετικά χειρουργικά όρια ή σε ασθενείς με τοπικά εκτεταμένη νόσο7,8. Πιστεύεται ότι η ψύξη του περιπροστατικού ιστού και της κάψας μπορεί να έχει θεραπευτικά αποτελέσματα.
Το μέγεθος του αδένα παίζει ρόλο στην έκβαση της θεραπείας και η χορήγηση νεοεπικουρικού ανδρογονικού αποκλεισμού, προκειμένου να υποχωρήσει, αναφέρεται στη βιβλιογραφία9. Το μεγάλο πλεονέκτημα της κρυοθεραπείας είναι η δυνατότητα να επαναλαμβάνεται σε περίπτωση αποτυχίας, δηλαδή αν βρεθεί μεταγενέστερα θετική βιοψία. Γενικά όμως, πολυκεντρικές μελέτες και με μεγάλο χρόνο παρακολούθησης είναι απαραίτητες για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της με τη ριζική προστατεκτομή.
Η τιμή του PSA μετά την κρυοθεραπεία αρχικά αυξάνει λόγω ιστικής νέκρωσης και η ελαχίστη τιμή του συνήθως επιτυγχάνεται στους 3 μήνες. Το ποσοστό θετικής βιοψίας στους 6 ή 12 μήνες μετά, για ασθενείς με Τ1 ή Τ2 νόσο είναι περίπου 8% και τουλάχιστο 21% γιΥ αυτούς με Τ3 νόσο7. Τα ποσοστά θετικής βιοψίας είναι γενικά χαμηλότερα στους ασθενείς όπου έγιναν 2 κύκλοι ψύξης - απόψυξης, σε σχέση με αυτούς στους οποίους έγινε ένας. Επίσης, όσο περισσότεροι είναι οι καθετήρες ψύξης, τόσο καλύτερα είναι και τα αποτελέσματα. Τί σημαίνει θεραπευτικό επίπεδο PSA μετά την κρυοθεραπεία δεν έχει ακόμα αποδειχθεί, αφού με τα ανιχνεύσιμα επίπεδα PSA δεν μπορούμε να ξεχωρίσουμε αν πρόκειται για καλοήθη ή κακοήθη ιστό. Σταθερά χαμηλές τιμές δε σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου. Γενικά PSA <0,5ngr/ml θα πρέπει να επιτευχθεί, αφού μεγαλύτερες τιμές σχετίζονται με αυξημένο σχετικό κίνδυνο για την εξέλιξη της νόσου και αυξημένες πιθανότητες ανεύρεσης θετικής βιοψίας10.
Επιπλοκές
Η στυτική δυσλειτουργία είναι πολύ συχνή με το ποσοστό της να φθάνει 80 ή και 100% και οφείλεται σε βλάβη του νευραγγειώδους δεματίου11. Αυτό είναι και το μεγάλο της μειονέκτημα έναντι της ακτινοθεραπείας, της βραχυθεραπείας και της ριζικής προστατεκτομής. Στους ασθενείς όμως υψηλού κινδύνου για αμφοτερόπλευρη εξωκαψική επέκταση, η στυτική δυσλειτουργία είναι αναμενόμενη και ενδεικτική του καλού θεραπευτικού αποτελέσματος. Η στυτική δυσλειτουργία είναι μη αναστρέψιμη, αφού δεν υπάρχουν ως τώρα ενδείξεις ότι τα περιφερικά αυτά νεύρα που νεκρώνονται μπορούν να αναγεννηθούν. Μπορεί ωστόσο η κρυοθεραπεία να εφαρμοσθεί και με διατήρηση του νευραγγειώδους δεματίου (nerve sparing) -όπως και στη ριζική προστατεκτομή- και να προλάβουμε την ψύξη του στην αντίθετη από τον όγκο πλευρά με καλά αποτελέσματα όσον αφορά τη διατήρηση της στυτικής λειτουργίας.
Ακράτεια αναφέρεται έως και 4%, λόγω νέκρωσης του έξω σφικτήρα12. Ωστόσο, μπορεί νΥ αποφευχθεί αν τοποθετηθεί κατάλληλα ο θερμοαισθητήρας στη θέση αυτή. Η ανάπτυξη ουρηθροορθικού συριγγίου έχει αναφερθεί σε ποσοστό από 0 έως και 3% και είναι πιο συχνή σε ασθενείς που έχουν κάνει εξωτερική ακτινοθεραπεία13. Τελευταία όμως, έχει εφαρμοσθεί η τεχνική της έκχυσης φυσιολογικού ορού στην περιτονία του DenonvilliersΥ, προκειμένου να αυξηθεί ο ανατομικός χώρος μεταξύ ορθού και προστατικής κάψας και να μειωθούν οι πιθανότητες νέκρωσης του επιθηλίου του ορθού14. Επίσης, με αυτόν τον τρόπο η ψύξη μπορεί να επεκταθεί αρκετά έξω από τον προστάτη, βελτιώνοντας την τοπική υποτροπή της νόσου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Άλλες επιπλοκές είναι το χρόνιο άλγος στο ορθό ή στην ελάσσονα πύελο, ανάπτυξη υδρονέφρωσης από βλάβη του στομίου και αιμωδίες στο πέος από βλάβη στο ραχιαίο νεύρο. Μετά την κρυοθεραπεία, ο ιστός του προστάτη που νεκρώνεται προοδευτικά, απορροφάται κι αντικαθίσταται από ινώδη ιστό. Ωστόσο, αν συμβεί και νέκρωση του βλεννογόνου της ουρήθρας, ο νεκρωμένος προστατικός ιστός μπορεί να εκτεθεί στα ούρα, νΥ αναπτυχθεί λοίμωξη κι ο ασθενής να έχει σοβαρά κυστικά αποφρακτικά κι ερεθιστικά ενοχλήματα. Η χορήγηση αντιβιοτικών και η παροχέτευση των ούρων συνήθως αρκούν, όμως μερικές φορές μπορεί να χρειασθεί συμπληρωματική TURP.
Συμπερασματικά, η κρυοθεραπεία κρίνεται ως ελκυστική εναλλακτική λύση στη θεραπεία του προστατικού καρκίνου. Τα κύρια πλεονεκτήματά της είναι ότι αποτελεί ελάχιστα επεμβατική μέθοδο, η θεραπεία επιτυγχάνεται σε μερικά λεπτά, δεν υπάρχει ουδός δόσης και μπορεί να επαναληφθεί. Επίσης, συμπληρωματικές θεραπείεςν όπως ακτινοθεραπεία ή ριζική προστατεκτομή, μπορούν να εφαρμοσθούν, αφού τα χειρουργικά ιστικά πεδία παραμένουν άθικτα. Για τους ασθενείς με εντοπισμένη νόσο και χαμηλό Gleason score αποτελεί καλή θεραπευτική λύση, αν λάβουμε υπόψιν τα κριτήρια ποιότητας ζωής του ασθενούς. Σχετικά με το μέλλον της, οι περαιτέρω τεχνικές πρόοδοι θα της δώσουν μεγαλύτερη ώθηση, όπως η δημιουργία πιο προηγμένων λογισμικών για την τοποθέτηση των καθετήρων ψύξης, ανάλογα με το μέγεθος του αδένα και τις νεοπλασματικές εστίες. Επίσης, η ανάπτυξη του επεμβατικού MRI θα δίνει καλύτερες διατομές από το TRUS, βοηθώντας έτσι περισσότερο στο σχεδιασμό των θεραπευτικών πεδίων.
Βιβλιογραφία
1. Gonder MJ, Soanes WH, Schulmann S: Cryosurgical treatment of the prostate. Invest Urol 1966; 3:372-378.
2. Onik GM, et al: Transrectal ultrasound - guided percutaneous radical cryosurgical ablation of the prostate. Cancer 1993; 72:1291-1299.
3. Hoffmann NE, Bischof JC: The cryobiology of cryosurgical injury. Urology 2002; 60(2Suppl1):40-49.
4. Chinn DO, et al: Targeted cryoablation of the prostate using a new argon gas - based cryosurgical system: multicenter results. Endocare, Inc, Irvine, CA 1998.
5. Donnelly BJ, Saliken JG: Salvage cryosurgery: how I do it. Rev Urol 2002; 4suppl 2P:24-29.
6. Bonney WW, et al: Cryosurgery in prostatic cancer: survival. Urology 1982; 19:37-42.
7. Conolly JA, et al: Cryosurgery for locally advanced (T3) prostate cancer. Semin Urol Oncol 1997; 15:244-249.
8. Miller RJ, et al: Percutaneous transperineal cryosurgical ablation of the prostate for the primary treatment of clinical stage C adenocarcinoma of the prostate: Urology 1994; 44:170-174.
9. Shinohara K, Carrel PR: Cryoablation of prostate cancer. In Vaughan ED Jr, Pelmutter AP (eds): Atlas of Clinical Urology, vol 2. Philadelphia, Current Medicine, 1999; 14.1-14.13.
10. Greene G, et al: Predictive value of prostate specific antigen nadir following salvage cryotherapy. J Urol 1997; 157:419A.
11. Shinohara K, et al: Cryosurgical treatment of localized prostate cancer (stages T1 to T4): preliminary results. J Urol 1996; 156:115-120.
12. Cohen JK, et al: Cryosurgical ablation of the prostate: Two-year prostate - specific antigen and biopsy results. Urology 1996; 47:395-401.
13. Long JP, et al: Preliminary outcomes following cryosurgical ablation of the prostate in patients with clinically localized prostate carcinoma. J Urol 1998; 159:477-484.
14. Onik G, et al: Saline injection into DenonvilliersΥ fascia during prostate cryosurgery. J Min Ther Rel Tech 2000; 9:423-427.
