Νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες
στην υπεραντανακλαστική κύστη
Κ. ΜΠOΥΡOΠOΥΛOΣ
Χειρουργός Oυρολόγος, Oυρολογική Κλινική, ΓΝ Άρτας
Η διέγερση των Μ3 μουσκαρινικών υποδοχέων από την ακετυλοχολίνη οδηγεί σε υδρόλυση της φωσφοϊνοσιτόλης, απελευθέρωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο και μυϊκή σύσπαση των λείων μυϊκών ινών της ουροδόχου κύστης.
Από τις πιο συνηθισμένες μορφές θεραπείας στην υπεραντανακλαστική κύστη είναι η λήψη υδροχλωρικής οξυβουτινίνης αμέσου αποδέσμευσης (IR), 15mgr ημερησίως. Αυτή βελτιώνει τα συμπτώματα στο 50% τουλάχιστον των ασθενών, ενώ η συχνότητα των παρενεργειών κυμαίνεται από 12,5-68%1. Τελευταία, η χρήση της οξυβουτινίνης βραδείας αποδέσμευσης (ΧL), ελάττωσε τη συχνότητα των παρενεργειών από 46,2 σε 24,5%2. Αυτό οφείλεται, όχι μόνο στο γεγονός ότι η συγκέντρωση του απελευθερούμενου φαρμάκου είναι σταθερή, αλλά και στο ότι επειδή η απορρόφηση συμβαίνει κυρίως στο παχύ έντερο, ο σχηματισμός του μεταβολίτη N-desethyloxybutinin που είναι υπεύθυνος για την ξηροστομία ελαττώνεται3. O μεταβολίτης αυτός σχηματίζεται κυρίως στο ανώτερο γαστρεντερικό από τη δράση του κυτοχρώματος P450. Η τολτεροδίνη είναι νεότερος ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων και είναι το ίδιο αποτελεσματική με την οξυβουτινίνη IR, αλλά είναι καλύτερα ανεκτή, αφού εμφανίζει 8 φορές μικρότερη ικανότητα δέσμευσης από τους μουσκαρινικούς υποδοχείς των σιελογόνων αδένων, σε σχέση με αυτή4. Η τολτεροδίνη βραδείας αποδέσμευσης (LA) φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική και με λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με την τολτεροδίνη IR5. Σύγκριση όμως μεταξύ της οξυβουτινίνης XL και της τολτεροδίνης IR δείχνει πλεονέκτημα της πρώτης σε ό,τι αφορά τη συμπτωματολογία και τη μείωση των επεισοδίων ακράτειας, ενώ οι παρενέργειες είναι περίπου οι ίδιες6. Από τα υπόλοιπα αντιχολινεργικά, το Trospium, που είναι παράγωγο του τεταρτοταγούς αμμωνίου, έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την οξυβουτινίνη IR, αλλά λιγότερες παρενέργειες7. Επίσης, η προπιβερίνη που είναι παράγωγο του βενζυλικού οξέος, έχει μικτή δράση, και σαν ανταγωνιστής ασβεστίου και σαν αντιμουσκαρινικό. Έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την οξυβουτινίνη IR, αλλά λιγότερες παρενέργειες8.
Εναλλακτικοί τρόποι χορήγησης των αντιχολινεργικών
Πολλές μελέτες έχουν γραφεί που αποδεικνύουν την επιτυχία της ενδοκυστικής αντιχολινεργικής θεραπείας στην περίπτωση υπεραντανακλαστικής κύστης. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς δε συμφωνούν με αυτόν τον τρόπο θεραπείας, με εξαίρεση αυτούς που κάνουν ήδη διαλείποντα καθετηριασμό. Τουλάχιστον 10 φορές υψηλότερη δόση οξυβουτινίνης είναι ανεκτή, σε σχέση με αυτή που χορηγείται από το στόμα. Συμπτωματική βελτίωση αναφέρεται στο 55-90%, ενώ η συχνότητα των παρενεργειών κυμαίνεται από 25-55%9. Η διαδερμική χορήγηση μία η δύο φορές εβδομαδιαία, προβάλλει σαν εναλλακτική λύση, αφού αναφέρεται ότι έχει λιγότερες παρενέργειες και την ίδια αποτελεσματικότητα από την οξυβουτινίνη αμέσου αποδέσμευσης10. Άλλος τρόπος χορήγησης είναι με τη μορφή αντλίας ουροδόχου κύστης, όπου ένα μικρό ρεζερβουάρ που περιέχει τη δραστική ουσία τοποθετείται στην ουροδόχο κύστη και μπορεί να αφαιρεθεί εύκολα με το εύκαμπτο κυστεοσκόπιο και να αντικατασταθεί μετά από ένα μήνα11.
Oι μελλοντικές κατευθύνσεις στα αντιχολινεργικά αφορούν στη δημιουργία φαρμάκων εκλεκτικών για το Μ3 υπότυπο των μουσκαρινικών υποδοχέων, καθώς και στη δημιουργία φαρμάκων εκλεκτικών για το όργανο, αφού Μ3 υποδοχείς υπάρχουν και στους σιελογόνους αδένες, καθώς και σε άλλους ιστούς. Ήδη στις Ηνωμένες Πολιτείες βρίσκονται στη φάση ΙΙΙ τέτοια φάρμακα και είναι η Darifenacin και Vamicamide12.
Αδρενεργικοί μηχανισμοί
Διάφοροι τύποι α και β αδρενεργικών υποδοχέων έχουν βρεθεί στο ουροποιητικό. Χάλαση της ουροδόχου κύστης προκαλείται από την ενεργοποίηση των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι στην κύστη, ο β3 είναι ο κυρίαρχος τύπος υποδοχέα13. Έτσι, φάρμακα αγωνιστές των β3 υποδοχέων μπορεί να είναι χρήσιμα στη θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστης. Επίσης, και οι α1D υποδοχείς φαίνεται να παίζουν κάποιο ρόλο, αφού όπως είναι γνωστό, φάρμακα ανταγωνιστές τους που προκαλούν βελτίωση στο υποκυστικό κώλυμα που προκαλείται από την BPH, ταυτόχρονα βελτιώνουν τα ερεθιστικά συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή.
Πουρινεργικοί μηχανισμοί
Έχει προταθεί ότι σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις όπως απονεύρωση, υποκυστικό κώλυμα κ.ά., στη μυϊκή σύσπαση συμμετέχουν μη χολινεργικοί, μη αδρενεργικοί μηχανισμοί που προκαλούνται από αύξηση του ATP. Το ATP δρα σε δύο οικογένειες πουρινεργικών υποδοχέων, που βρίσκονται στις υποεπιθηλιακές κεντρομόλες νευρικές απολήξεις, Ρ2x και Ρ2ψ, για τις οποίες έχουν βρεθεί 7 και 8 υπότυποι αντίστοιχα14. Έτσι, οι πουρινεργικοί μηχανισμοί είναι ένας άλλος πιθανός φαρμακευτικός στόχος για τη θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστης και κυρίως αν κατασκευαστούν φάρμακα ειδικά για τον κάθε υπότυπο.
Πεπτίδια που βρίσκονται στις κεντρομόλες αισθητικές οδούς
Το ουροθήλιο δεν είναι απλά ένας φραγμός για τα ούρα, αλλά αποτελεί έναν ενεργά μεταβολικό ιστό, αφού εκκρίνει διάφορες ουσίες, όπως: VIP, Substance P, εγκεφαλίνες, οπιοειδή πεπτίδια, προσταγλαδίνες, ταχυκινίνες κ.ά. Πολλά από αυτά περιέχονται και στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες της ουροδόχου κύστης και εκκρίνονται από αυτές μετά από κάποιο βλαπτικό ερέθισμα, συνεισφέροντας στη φλεγμονώδη αντίδραση με πρόκληση αγγειοδιαστολής, εξαγγείωσης πλάσματος, αλλαγών στη δραστηριότητα των λείων μυϊκών ινών του εξωστήρα, ή δρώντας ως νευρομεταβιβαστές. Έτσι, ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος είναι η δημιουργία φαρμάκων που δρουν ως ανταγωνιστές των υποδοχέων αυτών των πεπτιδίων15.
Φάρμακα με μυοχαλαρωτική δράση στην ουροδόχο κύστη
Η ιμιπραμίνη είναι γνωστό ότι αυξάνει τις αντιστάσεις εξόδου και ελαττώνει τη συσταλτικότητα της ουροδόχου κύστης. Όταν συνδυάζεται με τα αντιμουσκαρινικά, εμφανίζει συνεργική δράση, αλλά το μειονέκτημά της είναι οι παρενέργειες από το καρδιαγγειακό στους ηλικιωμένους ασθενείς. Oυσίες που ανοίγουν τα ευαίσθητα στο ATP κανάλια των ιόντων του καλίου, έχει βρεθεί ότι προκαλούν υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, ελάττωση της διαπερατότητάς της για το ασβέστιο και καταστολή των δυναμικών ενέργειας. Τέτοιες ουσίες είναι η Cromakalim και η Pinacidil16.
Φάρμακα με δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικά αποδεκτές φαρμακοθεραπείες για την υπεραντανακλαστική κύστη με δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Oι κύριοι φαρμακευτικοί στόχοι είναι οι νευρομεταβιβαστές σεροτονίνη και γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA)17. Σε ό,τι αφορά τη σεροτονίνη, πιστεύεται γενικά ότι οι σεροτονινεργικοί μηχανισμοί αυξάνουν τη δράση του συμπαθητικού στην ουροδόχο κύστη. Η Duloxetine, που είναι εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης, έχει εγκριθεί από το FDA για τη θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστης17. Το GABA είναι γνωστός ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής, ενώ έχει βρεθεί σε πειραματόζωα ότι ουσίες που δρουν ως αγωνιστές του GABA, όπως η βακλοφαίνη και η Muscimol, μπορεί να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικά στην υπεραντανακλαστική κύστη17. Σχετικά με τους αδρενεργικούς υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα, παρΥ όλη τη συνεχιζόμενη έρευνα, ο ρόλος τους στην ούρηση είναι ασαφής. Ίσως οι αναστολείς των α1 κεντρικών αδρενεργικών υποδοχέων να είναι πιθανός μελλοντικός στόχος, αφού έχει βρεθεί ότι το γνωστό αντιυπερτασιακό doxazocin, που είναι α1 αναστολέας, καταστέλλει τις αυτόματες συστολές του εξωστήρα μετά από υποσκληρίδιο έγχυση17.
Φάρμακα με δράση στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες
Oι κεντρομόλες αισθητικές ίνες είναι δύο ειδών: α) οι αδ εμμύελες ίνες, που έχουν υποδοχείς τάσης και β) οι C αμμύελες ίνες, που δε συμμετέχουν υπό φυσιολογικές συνθήκες στη διαδικασία της ούρησης, αλλά ενεργοποιούνται μόνο σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως περιπτώσεις απονεύρωσης, φλεγμονής, ή χρόνιου ερεθισμού. Στις προσαγωγές C ίνες βρίσκονται οι βανιλλοειδικοί υποδοχείς, που είναι μη ειδικά κανάλια κατιόντων, κυρίως Ca++ και Na+, τα οποία ενεργοποιούνται από τη θερμοκρασία και τα πρωτόνια, λειτουργούν δηλαδή σαν αισθητήρες επώδυνων ερεθισμάτων και οξύτητας in vivo18. Σε αυτούς τους υποδοχείς δρουν οι ουσίες καψαισίνη και ρεσινιφερατοξίνη19. Αυτές αρχικά διεγείρουν τους υποδοχείς, προκαλώντας εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης. Στη συνέχεια ακολουθεί μεγάλη ανερέθιστη περίοδος και τέλος επέρχεται ο θάνατος του νευρώνα από κυτταρικό οίδημα, που συμβαίνει λόγω της μαζικής εισόδου νατρίου και νερού και από την παρέμβαση των ιόντων ασβεστίου σε καθοριστικούς μεταβολικούς δρόμους του νευρώνα. Αν και δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών, εν τούτοις έχει βρεθεί ότι προκαλούν αύξηση της χωρητικότητας της ουροδόχου κύστης, εγκράτεια ή βελτίωση των συμπτωμάτων στην πλειοψηφία τους, ενώ η διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος είναι περίπου ένα έτος19. Oι ουσίες αυτές χορηγούνται σαν ενδοκυστική έκχυση σε αλκοολούχο διάλυμα, επειδή είναι λιποδιαλυτές, το οποίο και παραμένει στην κύστη για 30 λεπτά. Επειδή προκαλούν αρχικά έντονο πόνο και επίταση των ερεθιστικών συμπτωμάτων, μερικοί τις χορηγούν υπό αναισθησία, ή μετά από ενδοκυστική έκχυση λιδοκαΐνης.
Η τοξίνη του κλωστηριδίου της αλλαντίασης (Botulinum toxin) προκαλεί αναστολή της έκλυσης της ακετυλοχολίνης σε προσυναπτικό επίπεδο, ελαττώνει τη μυϊκή συσταλτικότητα και προκαλεί μυϊκή ατροφία. Είναι γνωστό ότι προκαλεί αναστρέψιμη χημική σφιγκτηροτομή σε ασθενείς με δυσυνέργεια, αλλά αναφέρεται ότι αν χορηγηθεί με μορφή ενδοκυστικών ενέσεων, προκαλεί αύξηση της χωρητικότητας, εγκράτεια και ελάττωση των ενδοκυστικών πιέσεων20. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα διαρκεί τουλάχιστον 6 μήνες.
Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να έχει και εδώ θεραπευτική εφαρμογή21. Αναφέρεται η χορήγηση οπιοειδών πεπτιδίων, με όχημα μεταφοράς (vector) ερπητοϊό, τα οποία δρουν ως ανασταλτικοί νευρομεταβιβαστές στις προσαγωγές ίνες. Επίσης, περιγράφεται η χορήγηση του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη υποδοχέα για τα κανάλια του καλίου.
Η εμβιομηχανική και η μηχανική ιστών (tissue engineering) μπορούν επίσης να έχουν εφαρμογές. Αναφέρεται η χορήγηση πολυδύναμων κυττάρων (stem cells), που πάρθηκαν από αδιαφοροποίητα μεσεγχυματικά κύτταρα των σκελετικών μυών, τα οποία μπορούν να διαφοροποιηθούν σε μυϊκές ίνες22. Αφού χορηγήθηκαν με τη μορφή ενδοκυστικών ενέσεων, παρατηρήθηκε αποκατάσταση της λειτουργίας του εξωστήρα.
Συμπεραίνοντας, διαπιστώνουμε ότι ο ρόλος των παραδοσιακών αντιχολινεργικών φαρμάκων τείνει να περιορισθεί. Oι μελλοντικές θεραπείες αφορούν σε φάρμακα που δρουν στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες, στους νευρομεταβιβαστές του κεντρικού νευρικού συστήματος, στους β3 αδρενεργικούς υποδοχείς, στους αγωνιστές των ιόντων καλίου και στη γονιδιακή θεραπεία.
Βιβλιογραφία
1. Yarker Y, Goa K, Fitton A. Oxybutinin. A review of it pharmacodynamic and pharmakokinetic properties, and its therapeutic use in detrusor instability. Drugs Aging 1995; 6:243.
2. Anderson R, et al. Once daily controlled versus immediate release oxybutinin chloride for urge urinary incontinence. J Urol 1999; 161:1809.
3. Comer A, Coa K. Extended-release oxybutinin. Drugs Aging 2000; 16:149.
4. Wefer J, Truss M, Jonas U. Tolterodine: an overview. World J Urol 2001; 19:312-318.
5. Van Kerrebroeck, et al. Urology 2001; 57:414.
6. Apell R, et al. Prospective randomized controlled trial of extended-release oxybutinin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT study. Mayo Clin Proc 2001; 76:358.
7. Hfner K, et al. Trospium chloride-an effective drug in the treatment of overactive bladder and detrusor hyperreflexia. World J Urol 2001; 19:336-343.
8. Madersbacher H, Mrtz G. Efficacy, tolerability and safety profile of propiverine in the treatment of the overactive bladder (non-neurogenic and neurogenic). World J Urol 2001; 19:324-335.
9. Palmer l, et al. Complications of intravesical oxybutinin chloride therapy in the pediatric myelomeningocele population. J Urol 1997; 157:638.
10. Davila GW, et al. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutinin treatment of patients with urge incontinence. J Urol 2001; 166:140.
11. Boone TB, et al. Pharmakokinetic evaluation of intravesical oxybutinin: bolus and continuos delivery. J Urol 2001; 165:252.
12. Rosario DJ, Cutinha PE, Chapple CR: The effects of single-dose darifenacin on cystometric parameters and salivary flow in patients with urge incontinence secondary to detrusor instability. Eur Urol 1996; 30:240.
13. Yamaguchi O. B3-adrenoceptors in human detrusor muscle. Urology 2002; 59(5),Supp1:25-29.
14. OΥReilly BA, et al. P2X receptors and their role in female idiopathic detrusor instability. J Urol 2002; 167(1):157-164.
15. De Groat WC, et al. Basic neurophysiology and neuropharmacology. In: Incontinence. Edited by P. Abrams, S. Khaury and A. Wein. Plymouth, United Kingdom: Health Publication 1999; 105-154.
16. Andersson KE: Clinical pharmakolgy of potassium channel openers. Pharmacol Toxicol 1992; 70:244.
17. Andersson KE. Treatment of the overactive bladder: possible central nervous system drug targets. Urology 2002; 70:244.
18. Cruz F. Vanilloid receptor and detrusor instability. Urology 2002; 59(5):51-60.
19. Chancellor MB, De Groat WC. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat the overactive bladder. J Urol 1999; 162(1):3-11.
20. Smith GP, et al. Botulinum toxin A: physiologic and clinical effects on the lower urinary tract. J Urol 2001; 165:249.
21. Franks ME, et al. Inhibitory effects of preproenkephalin (PPE) gene therapy mediated by herpes simplex virus (HSV) vectors on bladder hyperactivity induced by intravesical capsaicin. J Urol 2001; 165:249.
22. Yokoyama T. Muscle-derived cell transplantation and differentiation into lower tract smooth muscle. Urology 2001; 57(4):826-831.
