<<< Προηγούμενη σελίδα

Η ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΖΩΗΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ
ΜΕ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΣΤΑΘΟΥΣ ΚΥΣΤΗΣ
ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΩΝ
ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Α. Σουρούβαλης, Δ. Αλ Νάκας, Φ. Αναστασιάδου, Ε. Διβανίδης, Ι. Ευθυμιάδης

ΠΕΡΙΛΗΨΗ:
Ως ακράτεια των ούρων ορίζεται η αντικειμενικά αποδεικνυόμενη ακούσια απώλεια ούρων η οποία εμφανίζεται όταν η πίεση μέσα στην κύστη, επί απουσίας πρόθεσης από μέρος του ατόμου, υπερβαίνει αυτήν μέσα στην ουρήθρα κατά την διάρκεια της φάσης πλήρωσης του κύκλου της ούρησης. Σκοπός της μελέτης υπήρξε η διερεύνηση της δυνατότητας βελτίωσης της ποιότητας ζωής ασθενών με ήπια ή μέτριας μορφής συμπτωματολογία ασταθούς κύστης μετά από χρήση αντιχολινεργικών φαρμάκων.
Υλικό και Μέθοδος: Κατά το χρονικό διάστημα 1999-2002, 45 άτομα με συμπτωματολογία ήπιας ή μέτριας μορφής ασταθούς κύστης, δηλαδή συχνουρία (8-12 επεισόδια/ 24ωρο), επιτακτική ούρηση και ακράτεια, ταξινομήθηκαν σε τρεις ομάδες των 15 ατόμων και έλαβαν από το στόμα: Ομάδα Α: δισκία τολτεροδίνης, 2 mg x 2 για 2 μήνες, στη συνέχεια 2 mg x 1 για 15 ημέρες και τέλος 2 mg ημέρα παρ' ημέρα για 15 ημέρες, Ομάδα Β: δισκία οξυβουτυνίνης, 5 mg x 3 για 2 μήνες, στη συνέχεια 5 mg x 2 για 15 ημέρες και τέλος 5 mg ημέρα παρ' ημέρα για 15 ημέρες και
Ομάδα Γ: δισκία εικονικού φαρμάκου, ενώ, ερευνήθηκαν στους δύο, τρεις και έξι μήνες οι εξής παράμετροι: α) ελάττωση της συχνότητας ούρησης/ 24ωρο, β) ελάττωση του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας/ 24ωρο και γ) αύξηση του όγκου που αποβάλλονταν κατά την πρώτη πρωινή ούρηση.
Αποτελέσματα: 1ον) παρατηρήθηκε βελτίωση σε όλες τις παραμέτρους ήδη από τις πρώτες ημέρες της θεραπείας και 2ον) η διαπίστωση του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος κατορθώθηκε στους 3 μήνες από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής.
Συζήτηση-Συμπέρασμα: Η χορήγηση των ανταγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων σε ήπιες ή μέσης βαρύτητας περιπτώσεις υπερδραστήριας κύστης βελτίωσε σε ικανοποιητικό βαθμό την ποιότητα της ζωής των ασθενών.
ΛΕΞΕΙΣ ΕΥΡΕΤΗΡΙΟΥ: ακράτεια ούρων, ανταγωνιστές μουσκαρινικών υποδοχέων, υπερδραστήρια κύστη.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ:
Σύμφωνα με τη Διεθνή Εταιρεία Εγκράτειας (International Continence Society-ICS), ως εγκράτεια νοείται η ικανότητα συγκράτησης των ούρων μέσα στην ουροδόχο κύστη μεταξύ των εκούσιων ουρήσεων, η οποία υφίσταται όταν η ενδοκυστική πίεση δεν υπερβαίνει τη μέγιστη ουρηθρική, ενώ, ως ακράτεια ορίζεται η κατάσταση κατά την οποία συμβαίνει ακούσια αποβολή ούρων και που είναι δυνατό να αναπαραχθεί και να καταδειχθεί αντικειμενικά1,2,9. Παρά το γεγονός ότι τόσο η λειτουργική ανατομική του αυχένα της κύστης, της ουρήθρας και του πυελικού εδάφους, όσο και ο μηχανισμός μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η εγκράτεια δεν είναι πλήρως γνωστά, σήμερα θεωρείται ότι τρεις είναι οι παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στη διατήρηση της εγκράτειας και συγκεκριμένα: 1) η σωστή υποστήριξη του αυχένα της κύστης και της ουρήθρας, 2) έξω σφιγκτήρας της ουρήθρας και 3) ο έσω σφιγκτήρας της ουρήθρας, ενώ, σπουδαίο ανατομικό στήριγμα αποτελεί το πρόσθιο τοίχωμα του κόλπου3,4.
Η ακράτεια των ούρων αποτελεί όχι μόνον πρόβλημα ατομικής υγιεινής αλλά και σοβαρό κοινωνικό πρόβλημα, το οποίο περιορίζει σημαντικά τις καθημερινές δραστηριότητες του ατόμου, αποτελώντας ανασχετικό παράγοντα πολλών εκδηλώσεων και μπορεί να προκύψει ως συνέπεια των ακόλουθων καταστάσεων5-8:
1) της ελάττωσης της ουρηθρικής πίεσης όταν αυτή συνδυάζεται με αύξηση της ενδοκυστικής πίεσης
2) της αύξησης της ενδοκυστικής πίεσης όταν αυτή συνδυάζεται με αύξηση της ενδοουρηθρικής πίεσης και που η ουρήθρα δεν είναι σε θέση να κρατήσει μια θετική πίεση σύγκλισης
3) της αύξησης της ενδοκυστικής πίεσης σε βαθμό μεγαλύτερο της ενδοουρηθρικής
4) της ελάττωσης ή απώλειας της ουρηθρικής πίεσης όταν αυτή δεν συνοδεύεται από μεταβολή της πίεσης της κύστης
5) νευρολογικών βλαβών πάνω από το επίπεδο της γέφυρας και τέλος
6) μιας ανώμαλης αύξησης της ενδοκυστικής πίεσης κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης.
Από τις πιο συχνά απαντώμενες μορφές ακράτειας, η επιτακτικού τύπου ακράτεια οφείλεται κατά κανόνα σε υπερδραστήρια/ ασταθή κύστη, διαταραχή νευρογενούς ή ιδιοπαθούς αιτιολογίας κατά την οποία η ασθενής δεν μπορεί να αναστείλει την ούρηση με συνέπεια την ακούσια απώλεια ούρων, ενώ η ακράτεια ούρων από προσπάθεια συμβαίνει όταν η ενδοκυστική πίεση υπερβεί την ουρηθρική αντίσταση, ως αποτέλεσμα της αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης και απουσία εξωστηριακών συσπάσεων10-13. Η συχνότητα με την οποία εμφανίζεται γενικά η ακράτεια των ούρων αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας, με τους ηλικιωμένους ασθενείς να παρουσιάζουν την υψηλότερη συχνότητα (40%), το ποσοστό δε αυτό αυξάνεται σε 90% όταν πρόκειται για ηλικιωμένες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές14-16.
Ένας από τους παράγοντες που δυσχεραίνουν την προσπάθεια επακριβούς εκτίμησης της συχνότητας με την οποία εμφανίζεται η υπερδραστήρια κύστη - καθόσον αυτή εκτιμάται σε 9% στις ηλικίες 15-60 χρόνια, σε 20% στις ηλικίες 61-65 χρόνια και πάνω από 40% για μετά τα 65 χρόνια- είναι ότι σε πολλές μελέτες συγκεντρώνονται πληροφορίες με βάση ένα μόνο κυστικό σύμπτωμα, δηλαδή την ακράτεια, ενώ, η συχνότητα εμφάνισης της συχνουρίας και της έπειξης για ούρηση δε λαμβάνονται υπόψη, οδηγώντας έτσι σε υποεκτίμηση της πραγματικής συχνότητας της υπερδραστήριας κύστης. Πέραν αυτού και οι μηχανισμοί που υιοθετούνται από τους ασθενείς για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της υπερδραστήριας κύστης, όπως η ούρηση είτε σε τακτά χρονικά διαστήματα είτε κατά την εμφάνιση της πρώτης επιθυμίας για ούρηση, μειώνουν τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των επεισοδίων ακράτειας, με επακόλουθο η πραγματική τελικά συχνότητα εμφάνισης της υπερδραστήριας κύστης και των συμπτωμάτων της (συχνουρία, έπειξη για ούρηση, επιτακτική ακράτεια) να θεωρείται πολύ υψηλότερη από την προαναφερθείσα.
Σκοπός της μελέτης υπήρξε: 1ον) ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας της δράσης των αντιχολινεργικών φαρμάκων -έναντι χορήγησης placebo- σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια μορφή ασταθούς κύστης και 2ον) η, λόγω αυτών, δυνατότητα βελτίωσης της ποιότητας ζωής τους.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ:
Κατά το χρονικό διάστημα 1999-2002, από τις ασθενείς που εξετάσθηκαν στα Εξωτερικά Ιατρεία της Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Καβάλας και που ανέφεραν ουρολογικά κυρίως προβλήματα, επιλέχθηκαν προς έλεγχο, μελέτη και αντιμετώπιση 45, οι οποίες παρουσίαζαν τα εξής χαρακτηριστικά: ηλικία: 50±8 έτη, δείκτη μάζας σώματος: <30 (72±9 κιλά), ενώ όλες εμφάνιζαν συμπτωματολογία ήπιας ή μέτριας μορφής ασταθούς κύστης, δηλαδή συχνουρία (8-12 επεισόδια/ 24ωρο), επιτακτική ούρηση και ακράτεια.
Προϋποθέσεις εισαγωγής στη μελέτη υπήρξαν οι ακόλουθες:
1ον) συμπτωματολογία αμιγούς (γνήσιας) υπερδραστήριας κύστης
2ον) ήπιες ή μέτριας βαρύτητας περιπτώσεις (>12 ουρήσεις και >3 επεισόδια ακράτειας στο 24ωρο) και
3ον) οι ασθενείς να μπορούν να ανταποκριθούν στις απαιτήσεις της μελέτης που ήταν η καταγραφή (προ, κατά τη διάρκεια και μετά τη μελέτη) της συχνότητας ούρησης, του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας και του όγκου των αποβαλλόμενων ούρων κάθε πρωί, ενώ, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη:
1ον) οι σοβαρές περιπτώσεις υπερδραστήριας κύστης (>12 ουρήσεις και >3 επεισόδια ακράτειας στο 24ωρο)
2ον) όσες ασθενείς κατά το παρελθόν, είτε είχαν υποστεί χειρουργική επέμβαση για ακράτεια, είτε είχαν λάβει φαρμακευτική αγωγή για την ακράτεια
3ον) οι ασθενείς που παρουσίαζαν μικτού τύπου ακράτεια
4ον) οι ασθενείς που παρουσίαζαν παθολογικά κλινικά ή εργαστηριακά σημεία από το ήπαρ, το γαστρεντερικό, το ουροποιητικό (ουρολοίμωξη) ή το καρδιοαγγειακό σύστημα και τέλος
5ον) οι ασθενείς με νευρολογικές παθήσεις (εγκεφαλικό επεισόδιο, Alzheimer, Parkinson).
Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τρεις ομάδες των 15 ατόμων η κάθε μια και έλαβαν από το στόμα:
Ομάδα Α: δισκία τολτεροδίνης, στην αρχή 2 mg x 2 για 2 μήνες, στη συνέχεια 2 mg x 1 για 15 ημέρες και τέλος 2 mg ημέρα παρ' ημέρα για 15 ημέρες
Ομάδα Β: δισκία οξυβουτυνίνης, στην αρχή 5 mg x 3 για 2 μήνες, στη συνέχεια 5 mg x 2 για 15 ημέρες και τέλος 5 mg ημέρα παρ' ημέρα για 15 ημέρες και
Ομάδα Γ: δισκία εικονικού φαρμάκου, κατά το προαναφερθέν σχήμα, ενώ, ερευνήθηκαν στους δύο, τρεις και έξι μήνες οι παράμετροι του ημερολόγιου ούρησης, δηλαδή η ελάττωση της συχνότητας ούρησης ανά 24ωρο, η ελάττωση του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας ανά 24ωρο και η αύξηση του όγκου που αποβάλλονταν κατά την πρώτη πρωινή ούρηση.
Το πρωτόκολλο προέβλεπε επίσης τη δυνατότητα παρακολούθησης των ασθενών τουλάχιστον για 15 ημέρες από το τέλος της θεραπείας και τη δυνατότητα εκτέλεσης ασκήσεων πυελικού εδάφους.
Τόσο ο στατιστικός έλεγχος της ομοιογένειας των ομάδων του δείγματος πριν από την ανάλυση της παραλλακτικότητας (One way-Test of Homogeneity of Variances], όσο και η στατιστική ανάλυση της παραλλακτικότητας του δείγματος [One way-ANOVA], έγιναν με τη βοήθεια του προγράμματος SPSS 10.0 for Windows και αφορούσαν στην εκτίμηση της στατιστικής σημαντικότητας, αφ΄ ενός των διαφορών, μετά από σύγκριση, μεταξύ των δεδομένων του δείγματος [ANOVA] και αφ΄ ετέρου όλων των Μέσων Όρων (Μ.Ο.) των δεδομένων και στη μεταξύ τους-ανά ζεύγη- σύγκριση, με το τεστ πολλαπλών ευρών του Duncan.
Ομοιογένεια των ομάδων του δείγματος θεωρήθηκε ότι υφίσταται όταν η τιμή του p-value βρίσκονταν μεγαλύτερη του 0,05, ενώ, στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεωρήθηκαν εκείνες στις οποίες η τιμή p βρέθηκε μικρότερη του 0,05 (5%).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
1ον) Οι ασθενείς παρουσίασαν ομοιογένεια ως προς τις παραμέτρους "ηλικία" (p: 0,874), "δείκτης μάζας σώματος" (p: 0,743), "συχνότητα ούρησης/ 24ωρο" (p: 0,0846), "αριθμός επεισοδίων ακράτειας/ 24ωρο" (p: 0,0688), ενώ δεν εμφάνισαν ομοιογένεια ως προς την παράμετρο "όγκος ούρων που αποβάλλεται κατά την πρώτη πρωινή ούρηση" (p: 0,0466).
2ον) Τα ποσοστά βελτίωσης των παραμέτρων του ημερολόγιου ούρησης στους 2 μήνες αναφέρονται στον πίνακα 1, που ακολουθεί.
3ον) Τα ποσοστά βελτίωσης των παραμέτρων του ημερολόγιου ούρησης στους 3 μήνες αναφέρονται στον πίνακα 2, που ακολουθεί.
4ον) Τα ποσοστά βελτίωσης των παραμέτρων του ημερολόγιου ούρησης στους 6 μήνες αναφέρονται στον πίνακα 3, που ακολουθεί.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ:
Ως ακράτεια των ούρων ορίζεται η αντικειμενικά αποδεικνυόμενη ακούσια απώλεια ούρων, η οποία εμφανίζεται όταν η πίεση μέσα στην κύστη -επί απουσίας πρόθεσης εκ μέρους του ατόμου- υπερβαίνει αυτήν μέσα στην ουρήθρα κατά την διάρκεια της φάσης πλήρωσης του κύκλου της ούρησης9.
Ως αιτίες της ακράτειας θεωρούνται18:
i) Η υπερδραστήρια κύστη
ii) Η ανεπάρκεια του σφιγκτήρα της ουρήθρας
iii) Η απόφραξη της εξόδου της κύστης
iv) Οι συγγενείς ανωμαλίες
v) Τα συρίγγια στην έξοδο της κύστης και τέλος
vi) Τα παροδικά αίτια (λοιμώξεις, συγχυτικές καταστάσεις κ.α.)
ενώ, οι διάφορες μορφές ακράτειας εμφανίζονται με την ακόλουθη συχνότητα19-21:
i) Ακράτεια ούρων από προσπάθεια: 25%
ii) Επιτακτικού τύπου ακράτεια: 20%
iii) Μικτού τύπου ακράτεια: 33%
iv) Νυκτερινή ακράτεια: 10% και
v) Άλλοι τύποι ακράτειας: 12%

Μηχανισμός ούρησης:
Από την παθοφυσιολογία γνωρίζουμε ότι τα μεν ούρα παράγονται με ρυθμό 0,5-5 ml/min, η δε εγκράτεια επιτυγχάνεται όταν η ενδοκυστική πίεση παραμένει σταθερή σε όλη τη διάρκεια της διαδικασίας πλήρωσης, ενώ η ενδοουρηθρική πίεση θα πρέπει πάντοτε να υπερβαίνει την ενδοκυστική1-4. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η επιθυμία για ούρηση εμφανίζεται όταν έχει συμπληρωθεί κατά το ήμισυ η φυσιολογική χωρητικότητα της κύστης, ενώ καταστέλλεται φυσιολογικά από τον εγκεφαλικό φλοιό μέχρι να επιλεγεί ο κατάλληλος χρόνος. Όταν η διαδικασία της ούρησης ξεκινήσει, η ενδοουρηθρική πίεση μειώνεται, οι μύες του πυελικού εδάφους χαλαρώνουν και ο αυχένας της κύστης λαμβάνει χαρακτήρα χωνιού. Η αυξημένη, στη συνέχεια, διέγερση του παρασυμπαθητικού προκαλεί τη σύσπαση του εξωστήρα καθ' όλη τη διάρκεια της ούρησης, με αποτέλεσμα τη διατήρηση της αυξημένης ενδοκυστικής πίεσης και συνεπώς την πλήρη κένωση της κύστης. Τέλος, όταν η ροή των ούρων τερματισθεί, το πυελικό έδαφος συσπάται ώστε να ανυψωθεί και να κλείσει ο αυχένας της κύστης, η ουρηθρική πίεση αυξάνεται και η πίεση μέσα στην κύστη ελαττώνεται22,23.
Αναλυτικότερα, ο έλεγχος του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος γίνεται από το νευρικό σύστημα ως ακολούθως:
Κεντρικός έλεγχος: Η λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος ελέγχεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω ενός περίπλοκου συστήματος αντανακλαστικών μηχανισμών οι οποίοι επεκτείνονται μεταξύ εγκεφαλικού φλοιού, εγκεφαλικού στελέχους και νωτιαίου μυελού (νευροτόμια Ι2-Ι4). Ο κύκλος της ούρησης θεωρείται πως ξεκινά από το εγκεφαλικό στέλεχος, και ειδικότερα από το γεφυρικό κέντρο της ούρησης, το οποίο με τη σειρά του ελέγχεται από τον εγκεφαλικό φλοιό, ο οποίος ασκεί ανασταλτική επίδραση στον εξωστήρα μυ κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης.
Περιφερικός έλεγχος: Τόσο το αυτόνομο παρασυμπαθητικό και συμπαθητικό σύστημα, όσο και το σωματικό ή εγκεφαλονωτιαίο νευρικό σύστημα, νευρώνουν το κατώτερο ουροποιητικό.
Η αυτόνομη νεύρωση περιλαμβάνει τα παρασυμπαθητικά ή πυελικά νεύρα που προέρχονται από τα Ι2-Ι4 νευροτόμια του νωτιαίου μυελού και τα συμπαθητικά ή υπογάστρια νεύρα από τα Θ10-Ο2 νευροτόμια. Το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα μεσολαβεί στη συστολή του εξωστήρα μυός, δηλαδή στην ούρηση, ενώ το συμπαθητικό νευρικό σύστημα συνεισφέρει στην διαδικασία αποθήκευσης των ούρων μέσω της χάλασης του εξωστήρα μυός και της σύσπασης της ουρήθρας. Στα μεν παρασυμπαθητικά νεύρα ο μεταγαγγλιακός νευρομεταβιβαστής είναι η ακετυλοχολίνη, ενώ στα μεταγαγγλιακά συμπαθητικά νεύρα η νοραδρεναλίνη.
Τα σωματικά ή εγκεφαλονωτιαία νεύρα ξεκινούν από τα Ι2-Ι4 νευροτόμια του νωτιαίου μυελού και πιστεύεται πως ευθύνονται αποκλειστικά για την απευθείας νεύρωση των γραμμωτών μυών του σφιγκτήρα της ουρήθρας και του πυελικού εδάφους, χρησιμοποιώντας ως νευρομεταβιβαστή την ακετυλοχολίνη. Ειδικότερα, στη συστολή του εξωστήρα μυός θεωρείται ότι κατά κύριο λόγο μεσολαβεί η διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων από την ακετυλοχολίνη και συγκεκριμένα έχει αποδειχθεί ότι από τις δυο κατηγορίες μουσκαρινικών υποδοχέων (Μ2/m2 και Μ3/m3) που συνυπάρχουν στην κύστη, και παρά το γεγονός ότι οι Μ2/m2 υποδοχείς κυριαρχούν στους λείους μύες όπου εντοπίζεται το 80% περίπου του συνολικού πληθυσμού των μουσκαρινικών υποδοχέων, στη συστολή του εξωστήρα μεσολαβεί ο μικρός πληθυσμός των Μ3/m3 υποδοχέων. Ως προς τους Μ2/m2 υποδοχείς, έχει βρεθεί από ορισμένους συγγραφείς ότι αυτοί ασκούν κάποιο λειτουργικό ρόλο στους λείους μύες26-30.
Μουσκαρινικοί υποδοχείς ανευρίσκονται επίσης στα αδρενεργικά και χολινεργικά νεύρα και εμπλέκονται στη διαδικασία απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Στην κύστη έχουν ταυτοποιηθεί προσυναπτικοί Μ2 και Μ1 υποδοχείς, η ενεργοποίηση των οποίων είτε αναστέλλει (Μ2), είτε ευοδώνει (Μ1,) την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης. Η ενεργοποίηση των Μ1 προσυναπτικών υποδοχέων ευοδώνει, κατά τις μελέτες, τη διαδικασία της ούρησης31-33.
Είναι γνωστό ότι η συμπαθητική νεύρωση του εξωστήρα μυός είναι μάλλον πτωχή. Η νοραδρεναλίνη ωστόσο, πιθανό να επιδρά ανασταλτικά στην κυστική λειτουργία αναστέλλοντας την παρασυμπαθητική γαγγλιακή νευρομεταβίβαση και προκαλώντας έτσι χάλαση του εξωστήρα μυός κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης, μέσω της ενεργοποίησης των β-αδρενεργικών υποδοχεών, ενώ αντίθετα στη βάση της κύστης και στην ουρήθρα υπάρχει πλούσια συμπαθητική νεύρωση που παίζει σημαντικό ρόλο στην εγκράτεια, μέσω της ενεργοποίησης των α-αδρενεργικών υποδοχέων34.
Συμπερασματικά λοιπόν μπορεί να λεχθεί ότι για τη συστολή του εξωστήρα μεσολαβεί κυρίως η διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων (Μ3/m3) από την ακετυλχολίνη, ενώ, η νοραδρεναλίνη -μέσω της ενεργοποίησης των β-αδρενεργικών υποδοχέων- αναστέλλει την παρασυμπαθητική γαγγλιακή νευρομεταβίβαση, προκαλώντας χάλαση του εξωστήρα μυός κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης.

Υπερδραστήρια κύστη:
Έτσι χαρακτηρίζονται οι μη ελεγχόμενες/ ακούσιες συσπάσεις του εξωστήρα μυός κατά την διάρκεια πλήρωσης της κύστης. Συγκεκριμένα, η κινητικού τύπου επιτακτικότητα χαρακτηρίζεται από μη ελεγχόμενες συσπάσεις του εξωστήρα μυός κατά την διάρκεια πλήρωσης της κύστης, ενώ, η αισθητικού τύπου επιτακτικότητα από συμπτώματα υπερδραστήριας κύστης χωρίς όμως να εμφανίζονται συσπάσεις (επιτακτική ούρηση) κατά τη διάρκεια της φάσης πλήρωσης.
Υπεραντανακλαστικότητα του εξωστήρα καλείται η υπερδραστήρια κύστη που οφείλεται σε νευρολογική διαταραχή (Alzheimer, Parkinson, εγκεφαλικό επεισόδιο), ενώ, ως αστάθεια του εξωστήρα χαρακτηρίζεται η κατάσταση εκείνη κατά την οποία η αιτιολογία των συμπτωμάτων της υπερδραστήριας κύστης παραμένει άγνωστη (ιδιοπαθής)35. Η διάγνωση της υπερδραστήριας κύστης τίθεται κυρίως με βάση τα χαρακτηριστικά συμπτώματα και δευτερευόντως με την κυστεομετρία που είναι:
α) η συχνουρία, δηλαδή η ούρηση περισσότερο από 8 φορές την ημέρα, ως αποτέλεσμα της μειωμένης λειτουργικής χωρητικότητας της κύστης
β) η επιτακτική ούρηση, δηλαδή η ισχυρή και αιφνίδια επιθυμία για ούρηση, ως αποτέλεσμα της μη ελεγχόμενης συσταλτικότητας του εξωστήρα και
γ) η επιτακτική ακράτεια, δηλαδή η απώλεια ούρων, ως αποτέλεσμα της μη καταστολής της σύσπασης (40%).
Η υπερδραστήρια κύστη είναι μια συχνή και ενοχλητική κατάσταση, αφορά στην πλειοψηφία τις μεγαλύτερες ηλικίες και έχει σοβαρό αντίκτυπο στην ποιότητα της ζωής των ασθενών, λόγω του απρόβλεπτου που τη χαρακτηρίζει, προκαλώντας κοινωνικά, ψυχολογικά, επαγγελματικά, οικογενειακά, σωματικά και σεξουαλικά προβλήματα που κατά κανόνα έχουν εντονότερη επίδραση στην ποιότητα ζωής από ότι αυτά της ακράτειας από προσπάθεια. Παρά ωστόσο την αναμφίβολα καθοριστική επίδραση που έχουν η υπερδραστήρια κύστη και η ακράτεια των ούρων στην ποιότητα ζωής των γυναικών, μόνο το 6-8% από αυτές που παρουσιάζουν μέτρια έως βαρείας μορφής συμπτωματολογία αναζητούν κάποια ιατρική συμβουλή και φροντίδα γεγονός που δείχνει ότι η ακράτεια των ούρων είναι τελικά μία ατελώς θεραπευόμενη κατάσταση36-39.
Οι στρατηγικές για την αντιμετώπιση της υπερδραστήριας κύστης, περιγράφονται συνοπτικά στον πίνακα που ακολουθεί:
Στρατηγικές αντιμετώπισης υπερδραστήριας κύστης
Μη φαρμακολογική αντιμετώπιση:
Απορροφητικές πάνες ακράτειας
Εκγύμναση της κύστης
Περιοδικός αυτοκαθετηριασμός
Ηλεκτρική διέγερση
Φαρμακευτική θεραπεία:
Αντιμουσκαρινικά φάρμακα
Φάρμακα με "άμεση" δράση
Φάρμακα με μικτή δράση
Χειρουργική επέμβαση:

Η, κατά κανόνα, φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπερδραστήριας κύστης περιλαμβάνει τα αντιχολινεργικά/ αντιμουσκαρινικά φάρμακα , που σκοπό έχουν να καταστείλουν τις ακούσιες συσπάσεις της κύστης κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης. Πράγματι, επειδή στις μη ελεγχόμενες συσπάσεις του εξωστήρα κατά τη διάρκεια πλήρωσης της κύστης, όπως άλλωστε συμβαίνει και στη φυσιολογική διαδικασία ούρησης, μεσολαβεί, κυρίως, η διέγερση των μουσκαρινικών υποδοχέων, τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα τα οποία δεσμεύουν αυτούς τους υποδοχείς, έχουν πλέον καθιερωθεί στη θεραπεία της υπερδραστήριας κύστης40. Τόσο η τολτεροδίνη, όσο και η οξυβουτυνίνη είναι ισχυροί ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων και αναστέλλουν πλήρως τις συσπάσεις τόσο της φυσιολογικής όσο και της υπερδραστήριας κύστης, αλλά η τολτεροδίνη εμφανίζει ασθενέστερη δράση στην αναστολή της έκκρισης σιέλου41-47. Τα αποτελέσματά τους κρίνονται ιδιαίτερα ικανοποιητικά στις περιπτώσεις ιδιοπαθούς ασταθούς κύστης και λιγότερα αποτελεσματικά σε περιπτώσεις νευρογενούς ακράτειας.

Σε ότι αφορά τη μελέτη μας, από τα αποτελέσματά της προέκυψαν τα εξής συμπεράσματα:
Α. Στις ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκαν ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων και σε σύγκριση με τη χορήγηση Placebo παρατηρήθηκε βελτίωση στις παραμέτρους του ημερολογίου ούρησης ήδη από τις πρώτες ημέρες της θεραπείας (p< 0,001) και
Β. Η διαπίστωση του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος κατορθώθηκε στους 3 μήνες από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, τότε δηλαδή που οι ασθενείς εμπιστεύθηκαν πλέον απόλυτα τον αυξημένο έλεγχο πάνω στην κύστη τους, οπότε και επιτεύχθηκε: ελάττωση του αριθμού ουρήσεων ανά 24ωρο κατά 41,5% στην ομάδα Α και κατά 33,2% στην ομάδα Β (p: 0,035), ελάττωση του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας ανά 24ωρο κατά 70,7% στην ομάδα Α και κατά 57,4% στην ομάδα Β (p: 0,026) και αύξηση του όγκου που αποβάλλεται στην πρώτη πρωινή ούρηση κατά 36% στην ομάδα Α και κατά 34,50% στην ομάδα Β (p: 0,062).
Η επιλογή των ασθενών με συμπτωματολογία ήπιας ή μέτριας μορφής ασταθούς κύστης έγινε επειδή είχαμε ως βασική επιδίωξη, χορηγώντας τους ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων, να πετύχουμε σχετικά μικρές μειώσεις, ως προς τον απόλυτο αριθμό, τόσο της συχνότητας ούρησης ανά 24ωρο, όσο και του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας/ 24ωρο, ικανές όμως να προκαλέσουν σταθεροποίηση των ακούσιων συστολών της κύστης χωρίς να επηρεασθεί η ομαλή της λειτουργία, με σκοπό να βελτιωθεί αρκετά ο τρόπος με τον οποίο οι ασθενείς αυτές θα αντιλαμβάνονταν στο εξής τα συμπτώματα της κύστης τους, καθόσον είναι γνωστό ότι σε ασθενείς με έντονη συμπτωματολογία (>12 ουρήσεις και >3 επεισόδια ακράτειας στο 24ωρο) εμφανίζεται μεν πολύ μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας των προαναφερθέντων παραμέτρων, αλλά το ποσοστό που επιτυγχάνει την πλήρη ομαλοποίηση των συμπτωμάτων είναι σημαντικά μικρότερο.
Η σπουδαιότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που ανέφεραν οι ασθενείς, η οποία όμως δεν αποτέλεσε λόγο ώστε να εγκαταλείψουν την αγωγή, ήταν η ξηροστομία [7% στην ομάδα Α και 13,3% στην ομάδα Β (p: 0,022)], ενώ, αύξηση του όγκου υπολειπόμενων ούρων ή επίσχεση ούρων, δεν παρατηρήθηκαν.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:
Η χορήγηση των ανταγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων σε ήπιες ή μέσης βαρύτητας περιπτώσεις υπερδραστήριας κύστης προκάλεσε μια τέτοιου βαθμού ελάττωση της συχνότητας ούρησης ανά 24ωρο και του αριθμού των επεισοδίων ακράτειας ανά 24ωρο, η οποία αποδείχθηκε ικανή να βελτιώσει αρκετά την ποιότητα της ζωής τους.

ABSTRACT:
The purpose of the study was to evaluate the possibility of improving the quality of life, in patients with genuine female mild or moderate urgency urinary incontinence, after the administration of anticholinergic drugs.
Material and Methods: During the period 1999-2002, 45 women with symptoms of mild or moderate urgency urinary incontinence, such as, unconscious incontinence, urgency, thamuria (8-12 episodes of urination/ 24h) were divided into 3 groups. Each group consisted of 15 patients who received medication per os as follows: Group-A received tolterodine tb. 2 mg x 2 for 2 months at the beginning of the study, later, we lowered the dosage in 2 mg x 1 for 15 days, and at last they received 2 mg day after day for 15 days. Group-B received oxybutinin tb 5 mg x 3 for 2 months at the beginning, then 5 mg x 2 for 15 days, and at last 5 mg day after day for 15 days. Group-C received placebo tb.
At the same time studied after periods of 2, 3, and 6 months the following parameters: (a) the decrease in the frequency of urination/ 24 h, (b) the decrease in the number of episodes of unconscious urination/ 24h, and (c) the increase in the volume of urine in the first morning urination.
Results: We inspected: (a) improvement in all the above parameters even at the beginning of therapy, and (b) achievement of maximum therapeutic results after the first 3 months of therapy.
Conclusions: Treatment of patients, who experience genuine female mild or moderate urgency urinary incontinence with antagonists of muscarinic receptors, resulted in an improved quality of life.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Lenderking WR, Nackley JF, Anderson RB. A review of the quality-of-life aspects of urinary urge incontinence. Pharmaco Economics 1996, 9: 11-23.
2. Annual Meeting of the International Continece Society 1997, Sept 23-26, Yokohama. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997, 50 Suppl. 6A: 90-6.
3. Johannesson M, O' Conor RM, Kobelt-Nguyen G. Willingness to pay for reduced incontinence problems. Br J Urol 1997, 80: 557-562.
4. Kelleher CJ, Cardoso LD, Khukkar V. A medium term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. Br J Obstet Gynaecol 1997, 104: 988-993.
5. Van Arsdalen K, Wein AJ. Physiology of micturition and continence. Clinical Neurourology, 2nd edition. Little, Brown & Co 1991, 10: 25.
6. Elbadawi A, Schenk EA. A new theory of the innervation of bladder musculature. Part 4. Innervation of the vesicourethral Junction and external urethral sphincter J Urol 1974, 111:613-15.
7. Thomas TM, Plymatt KR, Blannin J. Prevalence of urinary incontinence. BMJ 1980, 81: 1242-5.
8. Smith JP. The problem of promoting continence. Royal College of the United Kingdom/Squibb Surgicare Ltd Report. London: Squibb, 1982.
9. The International Continence Society Committee on Standardisation of Terminology. The standardisation of terminology of lower urinary tract function. Br J Obstet Gynaecol 1990, 97 Suppl. 6: 1-16.
10. Cardozo LD, Stanton SL. Genuine stress incontinence and detrusor instability. A review of 200 patients. Br J Obstet Gynaecol 1980, 87:184.
11. Feneley RCL, Sheperd AM, Powell PH. Urinary incontinence: prevalence and needs. Br J Urol 1979, 51: 493-6.
12. Brocklehurst JC. Urinary incontinence in the community: analysis of a MORI poll. BMJ 1993, 306: 832-4.
13. Cardozo L, CutnerA, Wise B. Basic urogynaecology. Oxford: Oxford University Press, 1993.
14. Norton P, MacDonald L, Sedgwick P. Distress and delay associated with urinary incontinence, frequency and urgency in women. BMJ 1988, 297:1187-9.
15. Lenderking WR, Nackley JF, Anderson RB. A review of the quality-of-life aspects of urinary urge incontinence. PharmacoEconomics 1996, 9:11-23.
16. Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH. Health status in patients with chronic fatigue syndrome and in general population and disease comparison groups. Am J Med 1996, 101: 281-90.
17. Wehnert J, Dorschner W. Clinical and urodynamic effects of propiverine in patients suffering from urgency and urge incontinence. Scand J Urol Nephrol 1995, 29: 289-94.
18. Kelleher CJ, Cardozo LD, Khukkar V. A medium term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. Br J Obstet Gynaecol 1997, 104: 988-93.
19. Cardozo LD, Stanton SL. An objective comparison of the effects of parenterally administered drug in patients suffering from detrusor instability. J Urol 1979, 122: 58-9.
20. Nilvebrant L, Andersson K-E, Gillberg P-G. Tolterodine-a new bladder selective antimuscarinic agent. Eur J Pharmacol 1997, 327: 195-207.
21. Nilvebrant L, Hallen B, Larsson G. Tolterodine-a new bladder selective muscarinic receptor antagonist: preclinical pharmacological and clinical data. Life Sci 1997, 60: 1129-36.
22. Wyman JF, Harkins S, Chol S. Psychological impact of urinary incontinence in women. Obstet Gynecol 1987, 70: 378-80.
23. Andersson KE. Current concepts in the treatment of disorders of micturition. Drugs 1988, 35: 477-94.
24. Harrison SCW, In: Sant GR (Ed.) Pathophysiologic principles of urology. Oxford: Blackwell 1994, 93-121.
25. Schulman CC, et al. The uretervesical innervation. A new concept based on a histochemical study. Br J Urol 1972, 44: 698-712.
26. Somogyi GT, et al. M3 muscarinic-receptor mediated facilitation of acetylcholine release in the rat urinary bladder. J Physiol 1994, 480: 81-89.
27. Hulme EC, Birdsall NJM, Buckley NJ. Muscarinic receptor subtypes. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990, 30: 633-73.
28. Caulfield MP. Muscarinic receptor-characterization, coupling and function. Pharmacol Ther 1993, 58: 319-79.
29. Wang P, Luthin GR, Ruggieri MR. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes mediating urinary bladder contractility and coupling to GTP binding proteins. J Pharmacol Exp Ther 1995, 273: 959-66.
30. Eglen RM, Reddy H, Watson N. Muscarinic acetylcholine receptors in smooth muscle. Trends Pharmacol Sci 1994, 15: 114-19.
31. Tobin G, Sjogren C. In vivo and in vitro effects of muscarinic receptor antagonists on contractions and release of [3H] acetylcholine in the rabbit urinary bladder. Eur J Pharmacol 1995, 281: 1 -8.
32. Somogyi GT, de Groat WC. Evidence for inhibitory nicotinic and facilatory muscarinic receptors in cholinergic nerve terminals of the rat urinary bladder. J Auton Nerv Syst 1992, 37: 89-98.
33. Postlind H, Lindgren A, Andersson SHG. Tolterodine, a novel muscarinic receptor antagonist, is metabolized by cytochromes P450 2D6 and 3A in human liver microsomes [abstract]. 6th European Meeting of the Society for the Study of Xenobiotics, 1997 Jun 30-Jul 3, Gothenburg.
34. Khanna OP, Barbieri EJ, McMichael RF. The effects of adrenergic agonists and antagonists on vesicourethral smooth muscle of rabbits. J Pharmacol Exp Ther 1981, 216: 95-100.
35. Jonas U. Efficacy and safety of two doses of tolterodine versus placebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency: urodynamic evaluation. World J Urol 1997, 15: 144-51.
36. Kelleher CJ, Cardozo LD, Toozs-Hobson PM. Quality of life and urinary incontinence. Curr Opin Obstet Gynecol 1995, 7: 404-8.
37. Ashworth PD, Hagan M. The meaning of incontinence: a qualitative study of non- geriatric urinary incontinence sufferers. J Adv Nurs 1993, 18: 1415-23.
38. Fonda D, Woodward M, D'Astoli M. Sustained improvement of subjective quality of life in older community dwelling people after treatment of urinary incontinence. Age Ageing 1995, 24: 283-6.
39. Kobelt-Nguyen G, Johanesson M, Mattiasson A. Correlations between symptoms of urge incontinence and scores of a generic quality of life instrument and health status measurements and between changes in symptoms and scores [abstract]. 27th Annual Meeting of the International Continence Society; 1997, Sept 23-26, Yokohama.
40. Nilvebrant L, Gillberg P-G, Sparf B. Antimuscarinic potency and bladder selectivity of PNU-200577, a major metabolite of tolterodine. Pharmacol Toxicol 1997, 81: 169-72.
41. Yarker YE, Goa KL, Fitton A. Oxybutynin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use in detrusor instability. Drugs Aging 1995, 6: 243-6.
42. Naerger H, Fry CH, Nilvebrant L. Effect of tolterodine on electrically induced contractions of isolated human detrusor muscle from stable and unstable bladders. Neurourol Urodyn 1995, 14: 524-6.
43. Nilvebrant L. Tolterodine. Summary of non-clinical pharmacology. Updated version of documen 9400515. Pharmacia & Upjohn document 9600402, 1996.
44. Ekvarn S. Tolterodine. Summary and evaluation of non-clinical toxicological data. Updated version of document 21851 S. Pharmacia & Upjohn document 9610818, 1996.
45. Olsson B, Arnberg H, Pettersson R. Dose proportionality of tolterodine. An open, randomized, single-dose cross-over study in healthy volunteers. Pharmacia & Upjohn document 9600247, 1996.
46. Lonnebo A, Brynne N, Holgersson M. Pharmacokinetic report. Tolerability and pharmacokinetic effects of Kabi 2234 (tolterodine L-tartrate) in elderly: a randomized double-blind study in healthy volunteers. Pharmacia & Upjohn document 9400315, 1994.
47. Olsson B. Analysis of sex differences in the pharmacokinetics of tolterodine. An analysis of data from three single-dose studies in fasting healthy volunteers. Pharmacia & Upjohn document 9600485, 1996.

ΗΟΜΕPAGE