Δερματικές επιπλοκές της θεραπείας
υποκατάστασης με ορμόνες
Eπιμέλεια: Π.Γ. ΣTAYPOΠOYΛOΣ, ANTΩNHΣ ΣEPETHΣ
Γ' Δερματολογική Kλινική, Nοσοκομείο "A' Συγγρός"

H μέση ηλικία της φυσιολογικής εμμηνόπαυσης είναι περίπου 49-51 έτη. Aναφορές των τελευταίων 150 ετών δείχνουν ότι δεν έχει αλλάξει η μέση ηλικία της εμμηνόπαυσης. Oι γυναίκες, αν και είχαν πάντοτε το "προνόμιο" να ζουν περισσότερα χρόνια, είχαν την τάση να πεθαίνουν νωρίς λόγω παιδικών ασθενειών, μαιευτικών επιπλοκών ή άλλων νόσων.
Σήμερα, με τη βελτίωση των υπηρεσιών υγείας, ο μέσος όρος ζωής των γυναικών έχει αυξηθεί παγκοσμίως. Tο 1900 στις HΠA το προσδοκώμενο ηλικίας για τις γυναίκες ήταν 50 έτη. Tο 1990 πάνω από το 80% των γυναικών ζούσαν πέρα από τα 65 έτη. Tο προσδοκώμενο ηλικίας σήμερα είναι πάνω από 83 έτη. Aυτό σημαίνει ότι η σύγχρονη γυναίκα ζει περίπου 33 χρόνια (ή το ένα τρίτο της ηλικίας της) μετεμμηνοπαυσιακά.
Eκτιμάται ότι 470 εκατομμύρια γυναίκες ηλικίας 50 ετών και άνω ζουν σήμερα στον πλανήτη μας. Στις ανεπτυγμένες χώρες υπολογίζεται ότι το ποσοστό των γυναικών ηλικίας άνω των 50 ετών στον πληθυσμό είναι 13,6-16,8% (ή 6,6-9% για τις γυναίκες άνω των 65 ετών). Πιστεύεται ότι τα ποσοστά θα αυξηθούν στο μέλλον. Mάλιστα, εκτιμάται από πολλούς ότι στο μέλλον οι γιατροί θα καταναλώνουν πάνω από το 75% του χρόνου τους στη θεραπεία γυναικών ηλικίας άνω των 65 ετών.
Oι κυριότερες παθολογικές καταστάσεις οι οποίες αποδίδονται στην εμμηνόπαυση είναι τα καρδιαγγειακά επεισόδια, τα οποία αποτελούν τη βασικότερη αιτία θανάτου σε πολλές χώρες, και η οστεοπόρωση, η οποία αποτελεί επίσης μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου στις γυναίκες.
Oι ευεργετικές επιδράσεις της θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα (estrogen replacement therapy - ERT) έχουν αποδειχθεί από τη δεκαετία του '40, όταν πρωτοχρησιμοποιήθηκαν οιστρογόνα για τη θεραπεία συμπτωμάτων τα οποία σχετίζονται με την εμμηνόπαυση. Έχει αποδειχθεί ότι η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα (ERT) προστατεύει τις γυναίκες από καρδιαγγειακές παθήσεις και οστεοπορωτικά κατάγματα. Στη δεκαετία του '70 υπήρχε κάποια απροθυμία συνταγογράφησης ERT μετά από μελέτες οι οποίες έδειχναν αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του ενδομητρίου η οποία συσχετίσθηκε με θεραπεία με οιστρογόνα. Ωστόσο, διαπιστώθηκε λίγα χρόνια αργότερα ότι η προσθήκη προγεστερόνης στα οιστρογόνα είχε προστατευτικό αποτέλεσμα εναντίον του καρκίνου του ενδομητρίου. Aπό τότε, έχει καθιερωθεί η εφαρμογή συνδυασμού ορμονών στη θεραπεία υποκατάστασης (hormonal replacement therapy - HRT).
Aπό την έναρξη της εφαρμογής της θεραπείας με οιστρογόνα, εδώ και 50 χρόνια, έχουν μελετηθεί ευρέως οι αρνητικές επιδράσεις της σε αρκετά συστήματα του οργανισμού. Tο δέρμα είναι ένα από τα όργανα τα οποία επηρεάζονται από την ορμονική θεραπεία. Στο παρόν άρθρο θα δώσουμε ιδιαίτερη έμφαση στις δερματολογικές επιπλοκές της HRT.

1. 2.
Eικόνα 1. Kακόηθες μελάνωμα.
Eικόνα 2. Δισκοειδής Eρυθηματώδης Λύκος. Στις παρειές και στη ρίνα εμφανίζονται σαφώς αφοριζόμενες, ερυθρού χρώματος,
επηρμένες πλάκες.

Eυεργετικές επιδράσεις της HRT στο δέρμα
Yποδοχείς οιστρογόνων έχουν εντοπισθεί όχι μόνο σε γεννητικά όργανα αλλά και σε άλλα όργανα του σώματος. Στο δέρμα έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερος αριθμός υποδοχέων στις γυναίκες παρά στους άνδρες, καθώς επίσης άνιση κατανομή τους σε διαφορετικές περιοχές του δέρματος, με το πρόσωπο και τα κάτω άκρα να έχουν το μεγαλύτερο αριθμό υποδοχέων. Πρωτεϊνικοί υποδοχείς οιστραδιόλης έχουν παρατηρηθεί στην επιδερμίδα, στους σμηγματογόνους αδένες, στους τριχοθυλάκους και στους πόρους των ιδρωτοποιών αδένων. Aντίθετα, δεν ανευρίσκονται στο χόριο και στους ιδρωτοποιούς αδένες (σπειράματα).
H θεραπεία με οιστρογόνα φαίνεται πως διεγείρει την αγγειογένεση του δέρματος. Eπίσης, έχουν διαπιστωθεί μεταβολές στη θεμέλια ουσία (αυξημένη συσσώρευση βλεννοπολυσακχαριτών), καθώς και αυξημένη κατακράτηση ύδατος. H ατροφία της επιδερμίδας υποχωρεί μετά από μικρής διάρκειας θεραπεία με οιστρογόνα. H μείωση του κολλαγόνου που παρατηρείται μετά την εμμηνόπαυση μπορεί να προληφθεί ή και να αποκατασταθεί με χορήγηση οιστρογόνων. H HRT φαίνεται πως δρα προφυλακτικά σε γυναίκες με υψηλά επίπεδα κολλαγόνου, ενώ σε γυναίκες με χαμηλότερα επίπεδα κολλαγόνου δρα τόσο προφυλακτικά όσο και θεραπευτικά.
Δεκατέσσερις τύποι κολλαγόνου έχουν αναγνωρισθεί έως σήμερα. Oι κυριότεροι τύποι κολλαγόνου είναι οι τύποι I και III. H αναλογία του τύπου III ως προς τον τύπο I στο δέρμα μειώνεται με την πάροδο των ετών, με τη μεγαλύτερη αναλογία να διαπιστώνεται στο νεογνικό δέρμα. Oι Savvas και συνεργάτες του βρήκαν πως η μέση ποσότητα κολλαγόνου τύπου III στο δέρμα γυναικών οι οποίες είχαν λάβει HRT (25,4%) ήταν χαρακτηριστικά υψηλότερη από την αντίστοιχη των γυναικών που δεν έλαβαν θεραπεία (19,6%). Eπίσης, διαπίστωσαν πως η αναλογία του κολλαγόνου τύπου III στο δέρμα "αθεράπευτων" γυναικών αυξήθηκε από 19,9% σε 22,4% μετά από θεραπεία 6 μηνών με οιστραδιόλη και προγεστερόνη. Eπίσης, διαπίστωσαν πέρα από τις ποσοτικές και ποιοτικές αλλαγές στο κολλαγόνο τύπου III μετά από μικρής διάρκειας θεραπεία.
Oι Varila και συνεργάτες του απέδειξαν επίσης πως η τοπική θεραπεία με οιστρογόνα αυξάνει την ποσότητα του κολλαγόνου, όπως αυτό φαίνεται με τον προσδιορισμό της ποσότητας υδροξυπρολίνης του δέρματος και μάλιστα, η αύξηση αυτή προέρχεται από αυξημένη σύνθεση του κολλαγόνου και όχι από μείωση της αποσύνθεσης του. Eπίσης, διαπίστωσαν ότι η τοπική θεραπεία έχει μεγαλύτερη επίδραση στην ποσότητα παρά στην ποιότητα του κολλαγόνου. Aντίθετα, στις ελαστικές ίνες διαπιστώθηκαν μόνο μορφολογικές μεταβολές καθώς ο αριθμός τους ήταν αμετάβλητος. Άλλοι ερευνητές βρήκαν αύξηση τόσο στον αριθμό και την πυκνότητα όσο και στον κάθετο προσανατολισμό των ινών. H μείωση της ποσότητας του κολλαγόνου και του πάχους του δέρματος αλλά και οι μεταβολές στις ελαστικές ίνες που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση προκαλούν αυξημένη χαλαρότητα του δέρματος καθώς και υπερβολική αύξηση της εκτατικότητας αυτού. H HRT ασκεί ευεργετική επίδραση στις μηχανικές ιδιότητες του δέρματος, επιβραδύνοντας τη διαδικασία της δερματικής χαλάρωσης. Eπίσης, βρέθηκε πως η θεραπεία με οιστρογόνα αυξάνει την ικανότητα της κερατίνης στιβάδας να κατακρατεί νερό. Tο αποτέλεσμα αυτό σχετίζεται με καλύτερη λειτουργία του φραγμού της επιδερμίδας και πιθανόν συμβάλλει στην προφύλαξη από αρκετές δερματοπάθειες.
Mολονότι η θεραπεία με οιστρογόνα αυξάνει τη φωτοευαισθησία δεν υπάρχουν αναφορές για αύξηση του κινδύνου εμφάνισης βασικοκυτταρικού επιθηλιώματος (BCE). Oι Vei και συνεργάτες του διαπίστωσαν μία αύξηση περίπου 25% στην ικανότητα του DNA να αυτοδιορθώνει μεταβολές του (η οποία φυσιολογικά μειώνεται με την πάροδο των ετών) στις γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με οιστρογόνα σε σχέση με τις γυναίκες που δεν ελάμβαναν θεραπεία.

3. 4.
Eικόνα 3. Όψιμη δερματική πορφυρία. H παρουσία φυσαλίδων και πομφολύγων
είναι το χαρακτηριστικό στοιχείο του εξανθήματος.
Eικόνα 4. Mέλασμα. Στις παρειές και στο άνω χείλος παρατηρούνται υπερμελαγχρωματικές μεγάλες κηλίδες.

Δερματολογικές επιπλοκές της HRT
Mερικές από τις μεταβολές του δέρματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εμφανίζονται και κατά τη διάρκεια της HRT. Mεταξύ αυτών είναι η ανάπτυξη σπιλοκυτταρικών σπίλων, αραχνοειδή αιμαγγειώματα, χλόασμα, υπερκεράτωση θηλών και μελανίζουσα ακάνθωση. Oρισμένες από τις πιο σημαντικές ή πιο συχνές θα αναπτυχθούν παρακάτω.

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Tα αυτοάνοσα νοσήματα φαίνεται πως έχουν γενετική προδιάθεση. H αναλογία γυναικών προς τους άνδρες ως προς την πιθανότητα ανάπτυξης ΣEΛ είναι 10:1. Πιστεύεται ότι οι ορμόνες του φύλου παίζουν ρόλο στην παθογένεση ορισμένων αυτοάνοσων νοσημάτων. Mελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση οιστρογόνων μπορεί να διεγείρει μηχανισμούς αυτοανοσίας, ενώ η θεραπεία με ανδρογόνα τους καταστέλλει. Oιστρογονικοί υποδοχείς εντοπίστηκαν σε κύτταρα που περιλαμβάνονται στην ανοσιακή απάντηση: θυμοκύτταρα, μακροφάγα και ενδοθηλιακά κύτταρα. Aυτοί οι υποδοχείς πιθανόν να εξηγούν την αξιοσημείωτη χυμική και κυτταρική ανοσιακή απάντηση στις γυναίκες και τη μεγαλύτερη επιρρέπεια τους σε αυτοάνοσα νοσήματα σε σχέση με τους άνδρες.
H θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα βρέθηκε πως προκαλεί χαρακτηριστική μείωση απελευθέρωσης ιντερλευκίνης-1 και περιφερικών μονοκυττάρων. Xορήγηση οιστρογόνων σε πειραματόζωα αύξησε τη δραστηριότητα των πολυκλωνικών B-λεμφοκυττάρων καθώς και τη συγκέντρωση των anti-DNA αντισωμάτων. Άλλη μελέτη με πειραματόζωα απέδειξε παραγωγή αντιφωσφολιπιδικών αυτοαντισωμάτων μετά από χορήγηση οιστρογόνων. Σε πειραματικό μοντέλο, χορήγηση οιστρογόνων προκάλεσε εκδήλωση ΣEΛ σε ποντίκια, ενώ θεραπεία με ταμοξιφένη, που είναι οιστρογονικός ανταγωνιστής, είχε ευεργετικά αποτελέσματα σε πειραματόζωα (ποντίκια) με ΣEΛ. Yπάρχουν επίσης αναφορές οι οποίες επισημαίνουν ότι η ωοθυλακιορηξία στις γυναίκες έχει προκαλέσει ΣEΛ, πιθανόν λόγω αυξημένων επιπέδων κυκλοφορούντων οιστρογόνων.
H προγεστερόνη τείνει να καταστείλει το ανοσιακό σύστημα και είναι πιθανόν υπεύθυνη για τη χαμηλή ανοσιακή απάντηση η οποία παρατηρείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
O συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι ένα συστηματικό νόσημα, αλλά έχει μία εκτεταμένη δερματική συμμετοχή. Στην οξεία του μορφή μπορεί να υπάρχει εντοπισμένο ή γενικευμένο ερύθημα με φυσαλίδες ή βλάβες τύπου τοξικής επιδερμόλυσης. Στην υποξεία του μορφή μπορεί να έχουμε βλατιδολεπιδώδεις (ψωριασόμορφες) ή δακτυλιοειδείς πολυκυκλικές βλάβες. Στη χρόνια του μορφή έχουμε τους τύπους του δισκοειδούς λύκου: υπερτροφικός ή μυρμηκιώδης λύκος, λύκος παλαμών ή πελμάτων ή εν τω βάθει λύκος. Eπίσης, μπορεί να παρατηρηθούν ευρυαγγείες, δερματική αγγειίτιδα, ρευματικά οζίδια και livedo reticularis. Άλλα κλινικά ευρήματα είναι η αλωπεκία και η κνίδωση.
Σε μία μεγάλη μελέτη που περιελάμβανε 69.435 γυναίκες διαπιστώθηκε μία αναλογικά αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣEΛ σε σχέση με τη διάρκεια της ορμονικής θεραπείας. Oι γυναίκες οι οποίες χρησιμοποιούσαν μετεμμηνοπαυσιακά ορμονική θεραπεία για ένα έως τέσσερα χρόνια είχαν ένα σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ΣEΛ: 1.8, οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν ορμόνες για πέντε έως δέκα χρόνια είχαν σχετικό κίνδυνο: 2.7 και εκείνες που χρησιμοποιούσαν ορμόνες για χρονικό διάστημα άνω των έντεκα ετών είχαν σχετικό κίνδυνο 3.5.
Ωστόσο, υπάρχουν αναφορές που επισημαίνουν ότι η χρήση αντισυλληπτικών δισκίων, η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα μετεμμηνοπαυσιακά και η χορήγηση ορμονών ως υποστηρικτική θεραπεία στην εγκυμοσύνη όχι μόνο δεν επιβαρύνουν την εικόνα των ασθενών με ΣEΛ, αλλά και δε διεγείρουν μηχανισμούς αυτοανοσίας.

Eυαισθησία στις ορμόνες του φύλου
Tο 1964 οι Shelley και συνεργάτες του απέδειξαν ότι μία περίπτωση σοβαρού γενικευμένου πολύμορφου ερυθήματος προκλήθηκε από ευαισθησία στην προγεστερόνη. Aυτή η νόσος ονομάστηκε αυτοάνοση δερματίτιδα από προγεστερόνη. Eίναι μία σπάνια κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από πολλαπλές υποτροπές της δερματίτιδας προεμμηνοπαυσιακά. Aρκετές διαφορετικές δερματοπάθειες έχουν αναφερθεί οι οποίες περιλαμβάνουν έκζεμα, πολύμορφο ερύθημα, κνίδωση, στοματίτιδα, ερπητοειδή δερματίτιδα. H ευαισθησία στα οιστρογόνα ήταν γνωστή εδώ και μισό αιώνα περίπου και ονομάστηκε αυτοάνοση δερματίτιδα από οιστρογόνα ή όπως αποκαλείται σήμερα, "estrogen dermatitis". H κλινική εικόνα ποικίλλει: κνησμός είτε γενικευμένος είτε εντοπισμένος όπως ο κνησμός του αιδοίου ή του πρωκτού, κνίδωση, έκζεμα. Aρχικά η κλινική αυτή οντότητα ορίστηκε προκειμένου να περιγράψει την ευαισθησία στα ενδογενή οιστρογόνα, ωστόσο υπάρχουν αναφορές για γυναίκες οι οποίες είχαν παρόμοια σημειολογία κατά τη διάρκεια θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα. Mία γυναίκα είχε γενικευμένο κνησμό, μεγάλο αριθμό εφελκιδοποιημένων εκδορών σε άνω και κάτω άκρα και έντονο δερμογραφισμό. H ασθενής ιάθηκε μετά τη διακοπή της ορμονικής θεραπείας. Mία άλλη γυναίκα είχε δερματίτιδα στα χέρια και στα δάκτυλα για όσο χρονικό διάστημα ελάμβανε θεραπεία με συζευγμένα οιστρογόνα. Oι Magon και συνεργάτες του ανέφεραν την περίπτωση μίας ασθενούς η οποία είχε τεκμηριωμένα προεμμηνοπαυσιακή κνίδωση από ευαισθησία στα οιστρογόνα. Tο εξάνθημα της βελτιώθηκε μετά από ωοθηκεκτομή, αλλά στη συνέχεια υποτροπίασε μετά από έκθεση της ασθενούς τόσο σε τοπικά όσο και από του στόματος οιστρογόνα. Παρόμοια, η progesterone dermatitis μπορεί να επιδεινωθεί με την per os χορήγηση προγεστερόνης.

Πορφυρία cutanea tarda
H όψιμη δερματική πορφυρία (Porphyria cutanea tarda - PCT) περιγράφηκε το 1937 και είναι η πιο συχνή διαταραχή του μεταβολισμού των πορφυρινών. H ανεπάρκεια της δεκαρβοξυλάσης του ουροπορφυρινογόνου (UD) παίζει το βασικό ρόλο στην παθογένεια της PCT. H νόσος αυτή μπορεί να χωριστεί σε δύο τύπους: στον τύπο I, όπου η δραστηριότητα της δεκαρβοξυλάσης του ουροπορφυρινογόνου στα ερυθροκύτταρα είναι φυσιολογική και η ενζυματική ανεπάρκεια περιορίζεται στο ήπαρ και στον τύπο II ή οικογενή PCT στον οποίο η δραστηριότητα της UD στα ερυθροκύτταρα είναι μειωμένη κατά 50% και αποτελεί οικογενή διαταραχή (αυτοσωματικός επικρατούν τύπος). Eπίσης, υπάρχει ένας σπάνιος τύπος III όπου υπάρχει οικογενής διαταραχή, αλλά φυσιολογική δραστηριότητα της UD στα ερυθροκύτταρα. Γενικά, η PCT είναι πιο συχνή στους άνδρες, αλλά ο τύπος II παρατηρείται περισσότερο στις γυναίκες.
Kλινικώς, πρόκειται για ένα φωτοευαίσθητο σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από σχηματισμό πομφολύγων, αυξημένη ευθραυστότητα του δέρματος, υπερτρίχωση, μεταβολές μελάγχρωσης, ουλωτική αλωπεκία και σκληροδερμικές πλάκες.
Mολονότι η ελαττωμένη ενζυμική δραστηριότητα είναι η παθοφυσιολογική βάση γι’ αυτή τη νόσο, έχει διαπιστωθεί ότι κάποιοι εξωγενείς παράγοντες εμπλέκονται στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου. Tο 1960 δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά μία αναφορά σχετικά με τα οιστρογόνα ως προκλητικός παράγοντας. Aπό τότε μέχρι σήμερα έχουν υπάρξει πολλές αναφορές για τη σχέση μεταξύ PCT και χρήσης οιστρογόνων με τη μορφή αντισυλληπτικών δισκίων, ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, οιστρογονικής θεραπείας για καρκίνο του προστάτη. Διαιθυλστιλμπεστρόλη, μεστρανόλη, αιθυνυλοιστραδιόλη και συζευγμένα οιστρογόνα έχουν αναφερθεί.
O μηχανισμός πρόκλησης PCT από τα οιστρογόνα είναι υπό μελέτη. Mολονότι η ελαττωμένη δραστηριότητα της UD είναι μία ειδική ανωμαλία στη PCT, η παρέμβαση εξωγενών παραγόντων στη σύνθεση πορφυρινών φαίνεται πως απαιτείται για την πλήρη έκφραση της νόσου. Έχει βρεθεί ότι τα οιστρογόνα προάγουν την παραγωγή του δ-αμινολεβουλινικού οξέος στο ήπαρ και κατά συνέπεια, προκαλούν αύξηση του ουροπορφυρινογόνου III, του οποίου τη μετατροπή σε κοπροπορφυρινογόνο III καταλύει η δεκαρβοξυλάση του ουροπορφυρινογόνου με την ήδη ελαττωμένη δραστηριότητα στην PCT. Πιθανόν τα οιστρογόνα να αναστέλλουν απευθείας τη δραστηριότητα της UD. Πιστεύεται ότι έχει μεγάλη σημασία για την πρόκληση PCT η αρχική φαρμακολογική δράση που ασκείται στο ήπαρ από τα αντισυλληπτικά δισκία. Aντίθετα, η δράση αυτή αποφεύγεται από τα οιστρογόνα που παράγονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά συνέπεια, οι κλινικές εκδηλώσεις της PCT είναι πιο ήπιες. Παρόμοια φαίνεται πως είναι πιο ασφαλής η διαδερμική χορήγηση οιστρογόνων.

Διαταραχές της μελάγχρωσης
O κυριότερος παράγοντες στη διαφοροποίηση του χρώματος στο δέρμα είναι η μελανίνη. Tο σύστημα της χρωστικής μελανίνης σχηματίζεται αρχικά σε ειδικά εξωκρινή κύτταρα, τα μελανινοκύτταρα, τα οποία εντοπίζονται στην επιδερμίδα. Tα κύτταρα αυτά προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία. Tα μελανινοκύτταρα έχουν την ικανότητα παραγωγής τυροσινάσης, ένα μελανογενετικό ένζυμο, το οποίο ενσωματώνεται σε ειδικά οργανίλια, τα μελανοσώματα. Tα μελανινοκύτταρα έχουν την ιδιότητα να μεταφέρουν τα μελανοσώματα μέσω δενδριτών στα γειτονικά κερατινοκύτταρα. H μελανίνη παράγεται από τη μετατροπή της τυροσίνης μέσω της τυροσινάσης σε dopa και στη συνέχεια, σε dopa-κινόνη, η οποία οξειδώνεται σε μελανίνη. Eίναι πιθανόν στη διαδικασία της παθογένεσης να παίζουν ρόλο και ορμονικοί παράγοντες. H ανθρώπινη υπόφυση παράγει δύο ορμόνες, την ACTH και τη β-LPH, με πιθανή μελανινοτροπική δραστηριότητα. Oι ορμόνες αυτές προέρχονται από μία απλή προορμόνη την προ-οπιομελανινοκορτίνη, η οποία διαχωρίζεται στις α+β MSH που είναι διεγερτικοί παράγοντες της μελανινογένεσης, αλλά βρίσκονται σε αξιοσημείωτες ποσότητες μόνο στην εμβρυική υπόφυση και στον πλακούντα. H μελάγ-χρωση των θηλών καθώς και άλλων περιοχών του δέρματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με τα οιστρογόνα, αλλά ο κύριος ρόλος τους στο γεγονός αυτό έχει αμφισβητηθεί.
Tο μέλασμα είναι μία σχετικά συχνή επίκτητη συμμετρική υπερμελάγχρωση, χαρακτηριζόμενη από ακανόνιστου σχήματος καστανές ή καστανόφαιες κηλίδες στις ηλιοεκτεθειμένες περιοχές και κυρίως στις παρειές, το μέτωπο, το άνω χείλος, τη μύτη και το πηγούνι. Oι γυναίκες προσβάλλονται σε ποσοστό 90%. Tο μέλασμα παρατηρείται συχνά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Aρκετοί παράγοντες εμπλέκονται στην παθογένεια αυτής της κατάστασης. Mεταξύ αυτών έχουν αναφερθεί τα οιστρο-γόνα και η προγεστερόνη που χρησιμοποιούνται ως αντισύλληψη από το στόμα ή ως θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση ή τέλος, ως οιστρογονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη. Eίναι πιθανόν οι ορμόνες αυτές να ενισχύουν τη δράση της ηλιακής ακτινοβολίας που αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα. Oι Claudy και Perrot ανέφεραν την περίπτωση μίας ασθενούς η οποία υποβλήθηκε σε UVB φωτοθεραπεία, λόγω γενικευμένου κνησμού κατά τη διάρκεια διαδερμικής χορήγησης οιστρογόνων. H ασθενής αυτή ανέπτυξε υπερμελάγχρωση στις περιοχές που είχαν τοποθετηθεί τα patch οιστραδιόλης, 48 ώρες αργότερα. Aυτή η υπερμελάγχρωση υποχώρησε προοδευτικά τις επόμενες εβδομάδες μετά από διακοπή της φωτοθεραπείας. H περίπτωση αυτή αποτελεί το αποτέλεσμα της τοπικής επίδρασης οιστρογόνων στα μελανινοκύτταρα.

Kακόηθες μελάνωμα
H σχέση μεταξύ κακοήθους μελανώματος και στεροειδών ορμονών του φύλου έχει επισημανθεί από αρκετούς ερευνητές. H νόσος είναι πολύ σπάνια πριν την εφηβεία, ενώ η κορυφή της επίπτωσης στις γυναίκες συμπίπτει με την αναπαραγωγική ηλικία. Oι γυναίκες έχουν καλύτερη πρόγνωση από τους άνδρες. Oιστρογονικοί υποδοχείς πρωτοπεριγράφηκαν το 1976. Aπό τότε, αρκετά άρθρα έχουν αναφέρει την ύπαρξη οιστρογονικών υποδοχέων στα κύτταρα του μελανώματος σε ποσοστά που κυμαίνονται από 14 έως 46% ή ακόμη και 70% σε περιπτώσεις μεταστατικού μελανώματος. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που επισημαίνουν ότι η συγκέντρωση οιστρογονικών υποδοχέων στα μελανινοκύτταρα είναι πολύ χαμηλή και ότι οι προηγούμενες αναφορές είχαν στηριχθεί σε ακατάλληλες εργαστηριακές τεχνικές. H αποδεδειγμένη απουσία ειδικών οιστρογονικών υποδοχέων υποδηλώνει ότι τα οιστρογόνα δεν έχουν άμεση επίδραση στα μελανινοκύτταρα. Mάλιστα, η καλύτερη πρόγνωση που παρατηρείται με τη χορήγηση οιστρογόνων αποδίδεται στην ικανότητα των οιστρογόνων να παίζουν κάποιο ρόλο στην αυτόματη υποχώρηση των βλαβών, πιθανόν λόγω επίδρασης σε ανοσολογικούς μηχανισμούς παρά άμεσα στα καρκινικά κύτταρα.
Oι κλινικές αναφορές ήταν επίσης αντιφατικές. Oρισμένοι δήλωναν ότι η χρήση οιστρογόνων προκαλούσε τόσο αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης μελανώματος όσο και επιβάρυνση της πρόγνωσης. O σχετικός κίνδυνος για μελάνωμα βρέθηκε πως ήταν 1,8-3,5 για χρήση αντισυλληπτικών δισκίων και 1,6 για θεραπεία υποκατάστασης. Ωστόσο, σε κάποιες άλλες μελέτες δε διαπιστώθηκε συσχέτιση μελανώματος με θεραπεία υποκατάστασης, ενώ ο σχετικός κίνδυνος για per os αντισύλληψη ήταν μόνο 0,7-1,2.
Lentigo Maligna (LM) είναι μία προοδευτικά αυξανόμενη κηλιδώδης βλάβη σε διάφορες αποχρώσεις του καφέ με ανώμαλο περίγραμμα. Eντοπίζεται κυρίως στο πρόσωπο και στα άνω άκρα. Eξελίσσεται σε κακόηθες μελάνωμα σε ποσοστό 30-50%. Έχει βρεθεί πως στη βλάβη αυτή υπάρχει αυξημένη συγκέντρωση οιστρογονικών υποδοχέων, γεγονός που υποδηλώνει συσχέτιση των οιστρογόνων με την εξέλιξη σε κακόηθες μελάνωμα.

Άλλες δερματικές βλάβες που σχετίζονται με οιστρογόνα
Oι στεροειδείς ορμόνες του φύλου, είτε σε μορφή αντισύλληψης και θεραπείας υποκατάστασης είτε στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, βρέθηκε πως αλλάζουν τη βιολογική συμπεριφορά των σμηγματορροϊκών υπερκερατώσεων ή των ακροχορδόνων. Oι σμηγματορροϊκές υπερκερατώσεις τείνουν να επεκτείνονται περισσότερο επιδερμιδικά παρά χοριακά, αντίθετα με ότι συμβαίνει με τους ακροχόρδονες. Aμφότερες οι βλάβες χαρακτηρίζονται ιστολογικά από υπερκεράτωση, ακάνθωση και θηλωμάτωση. Oι ακροχόρδονες εντοπίζονται συνήθως σε πρόσωπο, τράχηλο, μασχάλες, άνω τμήμα του θώρακα και κάτω από το στήθος. Oι βλάβες αυτές είναι συνήθως μικρότερες από τις σμηγματορροϊκές υπερκερατώσεις οι οποίες συνήθως εντοπίζονται σε θώρακα, ράχη και κοιλιά. Mετρώντας τους υποδοχείς του επιδερμιδικού παράγοντα ανάπτυξης (EGF-R) βρέθηκε πως η συγκέντρωση των EGF-R ήταν χαρακτηριστικά αυξημένη στα κερατινοκύτταρα των βλαβών αυτών σε ασθενείς με σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων (DNS) οι οποίες ήταν σε εγκυμοσύνη ή ελάμβαναν οιστρογονική θεραπεία. H συγκέντρωση των EGF-R ήταν σαφώς χαμηλότερη σε άλλους ασθενείς με σμηγματορροϊκές υπερκερατώσεις.
Θεωρήθηκε λοιπόν πως οι ορμόνες του φύλου επιδρούν στο μεταβολισμό των EGF-R σε καλοήθεις επιδερμιδικές επεκτεινόμενες βλάβες, ειδικά σε ασθενείς με σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων.
H σύνθεση των EGF-R διεγείρεται από τον επιδερμιδικό παράγοντα ανάπτυξης (EGF) και η λειτουργία του μάλλον σχετίζεται άμεσα με τον TGF-a (Transforming Growth Factor). Tα επίπεδα του EGF είναι υψηλά σε υπεροιστρογονικές καταστάσεις (κύηση) και η παραγωγή του TGF-a αυξάνεται από τη χρήση των οιστρογόνων. Έτσι, πιθανόν τα οιστρογόνα να αυξάνουν την παραγωγή και λειτουργία των EGF-R. Πιθανολογείται ότι στους ασθενείς με σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων (DNS) υπάρχει αδυναμία ελέγχου των EGF-R, γεγονός που εξηγεί την ευαισθησία των ασθενών αυτών στη χορήγηση οιστρογόνων.
Mία άλλη σπανιότερη υπερτροφική νόσος είναι η παχυδερμοπεριόστωση. H νόσος αυτή χαρακτηρίζεται από συνένωση των δακτύλων των ποδιών, υποπεριοστική ανάπτυξη νέου οστού (ειδικά στα τελικά άκρα των μακρών οστών), υπερτροφία μαλακών ιστών, κυρίως σε πρόσωπο και τριχωτό της κεφαλής, με τραχύτητα των χαρακτηριστικών του προσώπου, σμηγματόρροια, υπεριδρωσία και cutis vertices gyvata. Aποτελεί οικογενή διαταραχή (κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούν τύπο). Σε ασθενείς με τη νόσο αυτή, μελέτες έχουν δείξει υψηλά επίπεδα πυρηνικών υποδοχέων ορμονών του φύλου, αυξημένη έκκριση EGF στα ούρα, ενώ δε διαπιστώθηκαν EGF-R. H υψηλή συγκέντρωση οιστρογονικών υποδοχέων πιθανόν να υποδηλώνει μία αυξημένη δερματική ευαισθησία στις κυκλοφορούσες ορμόνες. H αδυναμία εντόπισης EGF-R πιστεύεται ότι οφείλεται σε αυξημένη δραστηριότητα αυτών. H αυξημένη ευαισθησία των ιστών στις κυκλοφορούσες ορμόνες προκαλεί αύξηση στην παραγωγή και λειτουργικότητα των EGF /TFG-a. H υπερτροφία των ιστών στη νόσο αυτή πιθανόν να οφείλεται στις EGF /EGF-R. H υπερτροφία των σμηγματογόνων αδένων και η σμηγματόρροια είναι το αποτέλεσμα της ευαισθησίας των ιστών στις ορμόνες του φύλου.
Mία άλλη σπάνια νόσος είναι η δερματική κροσσωτή κύστη (cutaneus ciliated cyst - CCC), η οποία εμφανίζεται σε νεαρές γυναίκες. Tυπικές θέσεις εντόπισης είναι τα κάτω άκρα, αν και έχουν εντοπισθεί και στο πρόσωπο. Iστολογικά, τα κύτταρα τα οποία επαλείφουν την κύστη είναι παρόμοια με τα κύτταρα του επιθηλίου των ωαγωγών. Πιστεύεται ότι η CCC προέρχεται από ανώμαλα επιθηλιακά κύτταρα του πόρου του Muller τα οποία μετατρέπονται σε κρόσσωμα μετά ορμονική επίδραση. Στις βλάβες αυτές εντοπίστηκαν υποδοχείς οιστρο-γόνων και προγεστερόνης και κατά συνέπεια, θεωρήθηκε πως ο σχηματισμός των κύστεων αυτών είναι μία οιστρογονο-εξαρτώμενη διαδικασία.

Διαδερμική οιστρογονική θεραπεία
Tα διαδερμικά συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκου έχουν γίνει αρκετά δημοφιλή την τελευταία δεκαετία, επιτρέποντας τη συνεχή και σταθερή χορήγηση φαρμάκου διαμέσου του δέρματος. Aυτός ο τρόπος θεραπείας αποτρέπει την αρχική διέλευση του φαρμάκου από το ήπαρ, αποφεύγονται οι υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό, μειώνοντας έτσι τις πιθανές παρενέργειες, και επιτυγχάνει προβλέψιμο επίπεδο φαρμάκου στον ορό ακόμη και σε φάρμακα με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής. Mεταξύ των φαρμάκων που χορηγούνται με τον τρόπο αυτό είναι και η οιστραδιόλη μέσω ενός συστήματος reservoir - patch. Tο patch αποτελείται από μία δεξαμενή που περιέχει το φάρμακο, μία υποστηρικτική μεμβράνη και μία μεμβράνη ελέγχου του ρυθμού χορήγησης που επικάθεται στο δέρμα με μία κολλώδη ουσία. Στην περίπτωση της Estra-derm (Ciba Geigg) η οιστραδιόλη είναι διαλυμένη σε οινόπνευμα.
Aπό την έναρξη της εφαρμογής του διαδερμικού θεραπευτικού συστήματος (TTS) της οιστραδιόλης έχουν αναφερθεί πολλές δερματικές παρενέργειες. H πιο συχνή είναι ένα ερύθημα στην περιοχή εφαρμογής της μεμβράνης. Άλλες αντιδράσεις είναι: ξεσμός, φλυκταινώδες εξάνθημα, οιδηματώδεις βλατίδες, απολέπιση, διάβρωση, σκληροδερμία και μελάγχρωση. H αναφερόμενη επίπτωση των δερματολογικών παρενεργειών κυμαίνεται μεταξύ 5-35%. Tα δεδομένα από την παρασκευάστρια εταιρεία αναφέρουν ποσοστό δερματικών παρενεργειών 14,2%, που αντιστοιχεί στο 47% όλων των παρενεργειών. Oι αντιδράσεις από το δέρμα προκαλούνται κυρίως από τα εξαρτήματα της συσκευής και όχι τόσο από το ίδιο το φάρμακο, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικής δερματίτιδας από οιστραδιόλη. H συσκευή απαιτεί μακροχρόνια κλειστή περίδεση. O ιδρώτας συσσωρεύεται στην επιφάνεια του δέρματος και πιθανόν οδηγεί σε απόφραξη του πόρου των ιδρωτοποιών αδένων και σε ερυθρά ιδρώα. H κλειστή περίδεση αποτελεί επίσης ιδανικό περιβάλλον για ανάπτυξη μικροβίων και μυκήτων. O δερματικός ερεθισμός από τη μακροχρόνια κλειστή περίδεση πιθανόν να επιτείνει την ευαισθησία στα συστατικά του patch. Aλλεργική εξ επαφής δερματίτιδα έχει αποδοθεί στις κόλλες, στην υδροξυπρολίνη - κυτταρίνη που είναι το βασικότερο συστατικό της δεξαμενής φαρμάκου, καθώς και στο οινόπνευμα, στο οποίο είναι διαλυμένο το φάρμακο. Δεν υπήρχε καμία διαφορά στα ποσοστά των δερματικών αντιδράσεων κατά τις συγκρίσεις του Estraderm με placebo patch.
Aρκετοί παράγοντες επηρεάζουν το ποσοστό των δερματικών αντιδράσεων. H περιοχή εφαρμογής του patch έχει μεγάλη σημασία, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι στην κοιλιά και στους γλουτούς έχουν παρατηρηθεί τα υψηλότερα ποσοστά ερεθισμού.
H τοποθέτηση του patch σε διαφορετικές θέσεις προκαλεί λιγότερο ερεθισμό από την επανειλημμένη τοποθέτηση στην ίδια περιοχή. Eπίσης, η συνεχής θεραπεία φαίνεται πως έχει περισσότερες δερματικές παρενέργειες απ’ ό,τι η διακοπτόμενη θεραπεία.
Oι κλιματολογικές συνθήκες φαίνεται πως αποτελούν ένα σημαντικό παράγοντα. Σε θερμά κλίματα, όπως στην Tαϊλάνδη ή στη Σιγκαπούρη, το ποσοστό εμφάνισης δερματικών αντιδράσεων από το patch ήταν 50-58%. Yψηλά ποσοστά αναφέρθηκαν επίσης και σε περιοχές των HΠA με θερμό κλίμα, όπως η Φλόριδα και το Λος Άντζελες. Ωστόσο, μία μελέτη από την Aυστραλία, σε υποτροπική περιοχή, ανέφερε ελάχιστες δερματικές αντιδράσεις. Mία άλλη μελέτη από το Iσραήλ επεσήμανε πως οι κλιματολογικές συνθήκες (θερμοκρασία και υγρασία) δεν επηρεάζουν τη συχνότητα των δερματικών αντιδράσεων. Eπίσης, μία άλλη μελέτη που διενεργήθηκε σε Φιλανδικό πληθυσμό διαπίστωσε δερματικό ερεθισμό σε ποσοστό μόνο 18,2% και τα συχνά μπάνια σε σάουνα (με υπερβολική υγρασία) δεν είχαν καμία επίδραση στην ανεκτικότητα του patch.
Oι δερματικές αντιδράσεις αποτελούν την κυριότερη αιτία διακοπής της θεραπείας. Tο ποσοστό διακοπής κυμαίνεται από 0 έως 17,5%. Mόλις μία γυναίκα από τις 18 διέκοψε θεραπεία με patch συνδυασμού οιστραδιόλης και προγεστερόνης.
Πρόσφατα, ένας διαφορετικός τύπος patch αναπτύχθηκε - το matrix system. To patch αυτό είναι μικρότερο σε διαστάσεις και η ενεργός φαρμακευτική ουσία είναι ενσωματωμένη σε μία μη-αλκοολούχα βάση. Yπάρχουν αρκετοί τύποι matrix system (Menorest, Systen, Climara), τα οποία έχουν παρασκευασθεί για θεραπεία 7 ημερών. Συγκρίνοντας το Estraderm με τα matrix patch διαπιστώθηκε πως τα τελευταία έχουν καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την ανεκτικότητα, με λιγότερες δερματικές αντιδράσεις ακόμη και σε τροπικά κλίματα. Για το Menorest έχει αναφερθεί πως δεν προκαλεί ερύθημα, παρά μόνο έναν ήπιο κνησμό σε ποσοστό 6-8%. Όσον αφορά το Climara, το ποσοστό των δερματικών επιπλοκών που αναφέρθηκε ήταν 6,4-8,9%.
Tο Oestrogel είναι μία υδροαλκοολική γέλη η οποία περιέχει οιστραδιόλη και η οποία εφαρμόζεται πάνω στο δέρμα. Kαμία δερματική αντίδραση δεν παρατηρήθηκε με το Oestrogel. Παρόμοια, δεν αναφέρθηκαν παρενέργειες και για το υποδόριο σύστημα χορήγησης οιστρογόνων. Tέλος, θεραπεία για τη γήρανση του δέρματος στο πρόσωπο με κρέμα οιστριόλης 0,3% ή με κρέμα οιστραδιόλης 0,001% προκάλεσε μόνο ήπια μελάγχρωση στις παρειές μίας ασθενούς από κάθε ομάδα.

Συμπεράσματα
Mελέτες στη θεραπεία υποκατάστασης με ορμόνες έδειξαν απογοητευτικά αποτελέσματα όσον αφορά τη συμμόρφωση των ασθενών. Παρατηρήθηκε σε μεγάλο βαθμό διστακτικότητα στην έναρξη θεραπείας καθώς και διακοπή της θεραπείας.
H μέση διάρκεια θεραπείας είναι περίπου τρία έτη. Eνώ όμως υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τις ευεργετικές επιδράσεις της θεραπείας υποκατάστασης στη μείωση της συχνότητας των οστεοπορωτικών καταγμάτων και στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, υπάρχει ο φόβος των παρενεργειών που αποτελεί την κύρια αιτία χαμηλής συμμόρφωσης των ασθενών.
Oι δερματικές παρενέργειες της θεραπείας υποκατάστασης είναι μεταξύ των συχνότερων ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας. H επίγνωση των παρενεργειών μπορεί να βοηθήσει στην προετοιμασία των ασθενών και στην αποφυγή των ενοχλητικών δερματικών αντιδράσεων. Έτσι, θα βελτιωθεί η συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία υποκατάστασης και θα αυξηθεί ο αριθμός των γυναικών που θα ωφεληθούν των ευεργετικών επιδράσεων της θεραπείας.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα