Σκληροδερμία
και σκληρυντικές
καταστάσεις του δέρματος:
σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση
ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: Θ.
ΒΕΡΝΙΚOΣ, Π.Γ. ΣΤΑΥΡOΠOΥΛOΣ
Γ' Δερματολογική Κλινική, Νοσοκομείο Α. Συγγρός
Η παθογένεια της σκληροδερμίας,
καθώς επίσης και οι παθογενετικοί μηχανισμοί, ανοσολογικοί και μη, που προάγουν
την ίνωση, είναι γνωστοί, χωρίς όμως να επιτρέπουν την εξακρίβωση των αιτίων
της νόσου. Ως εκ τούτου, η θεραπεία παραμένει εμπειρική και σε πολλές περιπτώσεις
μη αποτελεσματική.
Oι βλάβες της εντοπισμένης σκληροδερμίας μπορεί να υφεθούν αυτόματα, μετά από
κάποιο χρονικό διάστημα, κάνοντας δύσκολη την αξιολόγηση της επιτυχίας της θεραπείας.
Η νόσος παρουσιάζει σημαντική ποικιλομορφία ως προς την εξέλιξή της. Προς το
παρόν, δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες που να αποδεικνύονται
αποτελεσματικοί. Αυτός είναι ο λόγος που οι περισσότερες θεραπείες, οι οποίες
χορηγούνται για τη δερματική ή συστηματική νόσο, δεν έχουν λάβει έγκριση. Oι
εγκεκριμένες θεραπευτικές προτάσεις (πενικιλλαμίνη, κορτικοστεροειδή, κυκλοσπορίνη,
κυκλοφωσφαμίδη) για τη νόσο Raynand και το φαινόμενο Raynand , καθώς και η προστακυκλίνη
και το ανάλογό της, έχουν εγκριθεί.
Νέες θεραπευτικές
αγωγές με χρήση εγκεκριμένων φαρμακευτικών παραγόντων
-
Iloprost
Η κύρια δυσχέρεια αφορά στην χορήγηση της ουσίας με ενδοφλέβιες (iv) εγχύσεις
6 ωρών καθημερινά (για 8-12 ημέρες, που επαναλαμβάνονται 3-4 φορές το χρόνο,
με βασικές επιπλοκές όπως τη θρόμβωση, λόγω της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων).
Μακροχρόνια αποτελέσματα επιτυγχάνονται με θεραπεία διάρκειας έως 3 έτη, χορηγώντας
αρχικά την ενοδοφλέβια ουσία σε 6 ώρες, με τη μέγιστη ανεκτή δόση για 5 ημέρες
και ως συντήρηση για 3 έτη, 1 ημέρα κάθε 3-4 εβδομάδες.
Πρόσφατα, μία πιο εύχρηστη ενδοδερμική συσκευή χορήγησης του φαρμάκου έχει εισαχθεί
και οι πρώτες μελέτες αναφέρουν ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Είναι
αναγκαίο όμως, να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά της μέσα από ελεγχόμενες ευρέος
φάσματος δοκιμασίες.
Σε περιπτώσεις πνευμονικής προσβολής, η εισπνεόμενη συσκευή κρίνεται επιτυχής.
Η δράση της όμως, χρονικά, είναι πολύ μικρή (90 min). Ως εκ τούτου, οι εισπνοές
πρέπει να επαναλαμβάνονται σε τακτά χρονικά διαστήματα.
-Ώσεις κυκλοφωσφαμίδης
Η θεραπεία κατά ώσεις, έχει αποδειχθεί
καλά ανεκτή και πιο ασφαλής από την καθημερινή χορήγηση. Oι ώσεις είναι αποτελεσματικές,
ειδικά στις περιπτώσεις της συστηματικής σκληροδερμίας, στη διάσπαρτη morphea
και στη γραμμική σκληροδερμία. Oι ώσεις των κορτικοστεροειδών (1.000 mg/ημέρα
για 3-5 ημέρες το μήνα), χορηγούνται στις περιπτώσεις πνευμονικής προσβολής
(παρεγχυματική πνευμονική νόσος).
Θεραπείες
που δεν έχουν λάβει έγκριση
- Πενικιλλίνη
Θεωρείται ότι η δράση της σχετίζεται
με τα προϊόντα αποδόμησής της. Μία μικρή ποσότητα πενικιλλίνης δεν είναι όμως
δραστική. Χορηγείται σε όλες τις περιπτώσεις morphea και συστηματικής σκληροδερμίας,
ως εξής: προκαϊνική πενικιλλίνη 1.200-2.400 U/ημέρα για 2 μήνες. Η προκαΐνη
φαίνεται ότι συμβάλλει στον ανασχηματισμό του συνδετικού ιστού, πιθανότατα λόγω
της δράσης της στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Τα αποτελέσματα όμως της θεραπείας
σχετίζονται περισσότερο με τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της.
- Έλαια φρούτων
Έλαια φρούτων, που περιέχουν αλυφατικές
αλκοόλες, τοκοφερόλη και φυτοστερόλες, κρίθηκαν ως επιτυχή στη morphea και στη
συστηματική σκληροδερμία, με δόση 600mg/ημέρα για 3-6 μήνες και εν συνεχεία
δόση συντήρησης 300mg/ημέρα. Παρουσιάζουν επιτυχή δράση στο δέρμα, στο μυοσκελετικό
σύστημα και στη γενική κατάσταση του ασθενούς (προσφάτως τεκμηριώθηκε η αποτελεσματικότητά
τους στην οστεοαρθρίτιδα). Δεν παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες.
- Madecazol
Φυτικής προέλευσης, καταστέλλει τη
βιοσύνθεση των κολλαγόνων ινών και των στοιχείων του στρώματος. Χορηγείται μόνο
σε δόσεις 300-600mg/ημέρα για αρκετούς μήνες, χωρίς σημαντικές παρενέργειες.
- Ιντερφερόνη-γ
Έχει ισχυρές κατασταλτικές ιδιότητες
στη σύνθεση κολλαγόνου από τους ινοβλάστες. Σε ελεγχόμενες μελέτες, καταδείχθη
ήπια βελτίωση, αλλά τα επίπεδα του πεπτιδίου προκολλαγόνου ΙΙΙ δεν διαφοροποιήθηκαν
σημαντικά, όπως επίσης δεν παρουσιάστηκε μείωση στην έκφραση του γονιδίου του
κολλαγόνου τύπου Ι. Το κύριο πρόβλημα αφορά στη δράση της στη νεφρική λειτουργία,
με βασική επιπλοκή τη νεφρική κρίση. Ενδείκνυται, επομένως, η χορήγησή της σε
σταθερές και χρόνιες μορφές της νόσου. Ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως τα
συμπτώματα τύπου γρίππης, μπορούν να ελεγχθούν είτε με μείωση, είτε με διακοπή
της θεραπείας. Επιπροσθέτως, η επαγωγή της έκφρασης του ICAM-1 στα ενδοθηλιακά
κύτταρα, μπορεί να οδηγήσει σε αγγειακές δυσλειτουργίες. Η χορήγησή της λοιπόν
πρέπει να γίνεται με επισταμένο έλεγχο (δόση 100μg ανασυνδυασμένης IFNγ υποδορίως,
3 φορές ανά εβδομάδα για 12 μήνες).
- Φωτοχημειοθεραπεία
Oι ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες της
PUVA παρατηρήθηκαν σε νόσους όπως η ψωρίαση και η ατοπική δερματίτιδα. Ενθαρρυντικά
αποτελέσματα επιτεύχθηκαν από την εφαρμογή της σε εντοπισμένη σκληροδερμία,
σε καθημερινές δόσεις 0,25-0,4 J/cm2, για 3-8 εβδομάδες, ή σταδιακά αυξανόμενες
δόσεις 4-18 J/cm2, 2-3 φορές εβδομαδιαίως. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει
η τοπική PUVA, 3-4 φορές εβδομαδιαίως, με μεθοξυ-ψωραλένια, η οποία χορηγείται
ως κρέμα ή gel. Επιτυχή αποτελέσματα έχουν επιτευχθεί με την εφαρμογή UVA χωρίς
ψωραλένια, δεν παρατηρήθηκε όμως πλήρης κάθαρση των βλαβών, πριν από την παρέλευση
αρκετών μηνών.
- Εξωσωματική φωτοφέρεση
Περιλαμβάνονται εξωσωματική έκθεση
των λευκοκυττάρων του ασθενούς σε ακτινοβολία UVA και, στη συνέχεια, επαναχορήγηση
στην κυκλοφορία. Εφαρμόζεται ανά 4 εβδομάδες για 2 ημέρες και ψωραλένια δίνονται
σε δόση 0,6mg/kg, ή προστίθενται στο πλάσμα πριν την έναρξη της διαδικασίας.
Το πλάσμα επαναχορηγείται μετά από 3 ώρες ακτινοβόλησης. Τα αποτελέσματα είναι
οριακά επιτυχή και, λόγω της ήπιας ύφεσης της νόσου μετά από θεραπείες 6-45
μηνών, δεν έχει εγκριθεί ως θεραπευτική πρόταση.
- Relaxin
Η ορμόνη αυτή προέρχεται από τις ωοθήκες
των εγκύων θηλαστικών και προκαλεί χαλάρωση του συνδέσμου της λεκάνης. Μερικά
σαφώς θεραπευτικά αποτελέσματα διαφάνηκαν με τη χορήγηση έως 20mg/ημέρα για
αρκετές εβδομάδες. Έχει παρουσιαστεί ανασυνδυασμένη ανθρώπινη relaxin, η οποία
εμπεριέχει παράγοντες που αναστέλλουν την ίνωση και προάγουν το ένζυμο κολλαγενάση
και επίσης αναστέλλουν τη σύνθεση κολλαγόνου. Τα πρώτα αποτελέσματα από την
υποδόρια χορήγηση για διάστημα 28 ημερών ήταν ενθαρρυντικά. Δυστυχώς όμως, οι
κλινικές μελέτες δεν απέδειξαν κάτι τέτοιο.
- Αυτόλογος μεταμόσχευση
κλώνων κυττάρων
Η θεραπεία ενδείκνυται για τις σοβαρές
και ταχέως εξελισσόμενες μορφές της νόσου, που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στις
άλλες αγωγές. Μετά από περίοδο προετοιμασίας 4 ημερών, με τη χορήγηση μεγάλων
δόσεων κυκλοφωσφαμίδης, granulocyte - colony stimulating factor και 2ήμερη εφαρμογή
ανθρώπινου μονοκλωνικού αντισώματος antiCD4, η έγχυση πραγματοποιείται με επιλεγμένα
CD34 κύτταρα - κλώνους. Η θεραπεία αποδεικνύεται ασφαλής και οι ασθενείς παρουσιάζουν
βελτίωση, τόσο στις δερματικές, όσο και στις σπλαγχνικές εντοπίσεις της νόσου.
Πολλοί από αυτούς όμως, δεν παρουσιάζουν βελτίωση και στις πνευμονικές προσβολές.
Η βελτίωση παρουσιάζεται από τον 1ο μήνα της θεραπείας και μπορεί να διαρκέσει
έως και 2 χρόνια. Ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ήπια αλωπεκία και άλλες. Αξίζει
όμως να αναφερθεί ότι αντισώματα, όπως anti-Scl70 και ειδικά αντισώματα για
την σκληροδερμία παρέμεναν, κάτι που αποδεικνύει την ύπαρξη αυτοάνοσων κλώνων.
Αξιοσημείωτο είναι επίσης, ότι το φαινόμενο Raynard παρέμεινε αναλλοίωτο.
- Βιταμίνη D3 - καλσιποτριόλη
Ασκεί κατασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό,
στην αγγειογένεση και στην ίνωση. Έχει χορηγηθεί σε ομάδες ασθενών από παιδιά
και ενήλικες με δερματικές βλάβες. Σε μη ελεγχόμενες μελέτες, σημαντική βελτίωση
παρουσιάστηκε μετά από 6-10 μήνες.
- Καλσιποτριένη τοπικά
Συνθετικό ανάλογο της βιταμίνης D3, με παρόμοιες ιδιότητες με την καλσιποτριόλη,
είναι όμως 100-200 φορές ισχυρότερη στην απορρόφηση ασβεστίου. Τρεις μήνες θεραπεία
σε εντοπισμένη σκληροδερμία με αλοιφή 0,005%, παρείχε σημαντική βελτίωση, χωρίς
να επηρεάζει τα επίπεδα του ασβεστίου.
- Καλσιποτριόλη τοπικά
Αλοιφή 0,005%, σε συνδυασμό με UVA1 φωτοθεραπεία (σε δόση 20J/cm2, 3 φορές εβδομαδιαίως),
παρείχε αξιοσημείωτα αποτελέσματα μετά από περίοδο 10 εβδομάδων. Ιδιαίτερα επιτυχής
σε παιδιά.
- Κολχικίνη
Αναστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου και προάγει τη δράση της κολλαγενάσης. Σε ασθενείς
χορηγείται σε δόση 10mg/εβδομάδα για αρκετούς μήνες, με σημαντικά αποτελέσματα
στις δερματικές βλάβες, όχι όμως στις σπλαγχνικές. Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερικές
διαταραχές, αλωπεκία, καταστολή μυελού.
- Καλσιτονίνη
Προάγει την παραγωγή μίας προστακυκλίνης 6 - ketoprostaglandin F1α. Εγχύσεις
του φαρμάκου (100IU/ημέρα για 10 ημέρες) παρείχαν σημαντικά αποτελέσματα και
βελτίωση της μικροκυκλοφορίας, καθώς και βελτίωση στα συμπτώματα του φαινομένου
Raynand. Τα αποτελέσματά της όμως είναι οριακά στις δερματικές βλάβες, το κόστος
της υψηλό και η αποτελεσματικότητά της είναι παρόμοια με τους ανταγωνιστές ασβεστίου
(niledipine 5-10mg x 3 ημερησίως).
- Πεντοξυφυλλίνη
Αποτελεί ένα συνεργικό φάρμακο, χωρίς συγκεκριμένες ενδείξεις για τη σκληροδερμία,
ασκώντας μία ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και στη σύνθεση
κολλαγόνου.
- Tocoretinate
Το συνθετικό παράγωγο της τοκοφερόλης και του ρετινοϊκού οξέος, χορηγείται τοπικά
και παρουσιάζει μία δράση κατασταλτική στη σύνθεση κολλαγόνου, επιταχύνοντας
τη μετανάστευση των ινοβλαστών και αυξάνοντας την αιμάτωση του δέρματος. Έχει
χορηγηθεί σε δερματικά έλκη, έχει αποδειχθεί όμως αποτελεσματικό και σε υπερτροφικές
ουλές, καθώς και στη σκληροδερμία μετά από τρίμηνη τοπική εφαρμογή.
(Πηγές: JABLONSKA S, BLASZCYK M, Clinics in Dermatology, 2002)
