Φαινότυπος σε άνδρες που ανήκουν
σε οικογένειες στις οποίες
εμφ
ανίζεται το σύνδρομο των
πολυκυστικών ωοθηκών

Δ. Ρούσσος
Η. Κατσίκης
Α. Κούρτης
Δ. Πανίδης

Μονάδα Ενδοκρινολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής,
Β΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ.
Αλληλογραφία:
Δ. Ρούσσος
Μητροπόλεως 46-48
54623 Θεσσαλονίκη
Τηλ: 2310 285040
Κατατέθηκε: 6/9/2003
Εγκρίθηκε: 11/10/2003


Περίληψη
Ο φαινότυπος σε άνδρες που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί. Έχουν προταθεί αρκετοί πιθανοί φαινότυποι, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου και μεταβολικές ανωμαλίες, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αναγνώριση ενός άρρενος φαινοτύπου θα οδηγούσε στην αύξηση του μεγέθους του δείγματος για γενετική ανάλυση, όσον αφορά στην ανεύρεση του γονιδίου που ευθύνεται για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Επιπλέον, θα βελτίωνε τη δυνατότητα καθορισμού του φαινοτύπου στα θήλεα μέλη της οικογένειας, με την αναγνώριση οικογενειακά κληρονομούμενων χαρακτηριστικών, τα οποία είναι ανεξάρτητα από το φύλο.

Όροι ευρετηρίου: Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υπερανδρογοναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη, αλωπεκία ανδρικού τύπου, φαινότυποι.

EΙΣΑΓΩΓΗ
Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί εδώ και πολλά χρόνια την πλέον αντικρουόμενη οντότητα της γυναικολογικής ενδοκρινολογίας.(1-4) Από την αρχική ανακοίνωση του συνδρόμου μέχρι σήμερα,(5) οι γνώσεις σχετικά με τους ενδοκρινικούς μηχανισμούς που το προκαλούν δεν είναι πλήρεις, είναι αποσπασματικές και συχνά συγκεχυμένες.(6,7)
Δεν υπάρχει ομοφωνία για τον κλινικό ορισμό του PCOS, δεδομένου ότι δεν υφίσταται κάποιος σταθερός κλινικός δείκτης ή φαινότυπος που να παρατηρείται μόνο στο σύνδρομο αυτό, ο οποίος να το διακρίνει από τις άλλες μορφές υπερανδρογοναιμίας. Οι περισσότεροι συγγραφείς για τον ορισμό του PCOS χρησιμοποιούν τα κριτήρια που τέθηκαν από το National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) το 1990,(8) τα οποία ισχύουν μέχρι σήμερα. Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, το PCOS χαρακτηρίζεται από χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιμία, αφού αποκλεισθούν άλλα γνωστά αίτια της υπερανδρογοναιμίας. Στα γνωστά αίτια της υπερανδρογοναιμίας υπάγονται η μη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, η υπερπρολακτιναιμία, η θυρεοειδική δυσλειτουργία και οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων.
Η πρώτη περιγραφή του συνδρόμου έγινε από τους Stein και Leventhal το 1935.(5) Το 1950 διαπιστώθηκε η ύπαρξη βιοχημικών διαταραχών, με την ανεύρεση υψηλών επιπέδων LH στα ούρα. Το 1970 παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά διαταραχές στην έκκριση της LH και της FSH. Τέλος, το 1980 τεκμηριώθηκε ότι υψηλό ποσοστό γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζει αντίσταση στην ινσουλίνη.(9) Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά τα τελευταία 40 χρόνια έχουν δημοσιευθεί για το PCOS 90.000 σχετικά άρθρα και 500.000, περίπου, σελίδες.(7)

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟ PCOS
H παθογένεια του PCOS παραμένει αδιευκρίνιστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι στην αιτιολογία του συνδρόμου ενέχονται γενετικοί παράγοντες, καθώς η επίπτωσή του είναι συνήθως οικογενής, και ενδέχεται να υπάρχει ένα συγκεκριμένο γονίδιο που καθιστά τις ωοθήκες δεκτικές στην κατάσταση αυτή.(10,11) Κλινικές γενετικές μελέτες ενισχύουν την άποψη, ότι η νόσος μεταδίδεται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, μολονότι φαίνονται πιθανότερα σύνθετα κληρονομικά χαρακτηριστικά με ολιγογονιδιακή βάση.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Τρεις μείζονες παθοφυσιολογικές υποθέσεις έχουν προταθεί για την ερμηνεία των κλινικών ευρημάτων του PCOS, οι οποίες σχετίζονται με τρία μείζονα εργαστηριακά ευρήματα. Οι τρεις συνδεόμενες και όχι απαραίτητα αλληλοαναιρούμενες υποθέσεις είναι:(12)
- Η υπόθεση της LH
- Η υπόθεση της ινσουλίνης
- Η υπόθεση της ωοθήκης
Σημειώνεται ότι το PCOS ενδέχεται να αποδειχθεί σημαντικό "μοντέλο" για την κατανόηση της αλληλεπίδρασης των γενετικών και των περιβαλλοντικών παραγόντων στην αιτιολογία των ενδοκρινικών και των μεταβολικών διαταραχών του συνδρόμου.

ΑΝΔΡΙΚΟΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΣΤΟ PCOS
Η εμφάνιση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας στηρίζει την άποψη της γενετικής αιτιολογίας του συνδρόμου και, επιπλέον, εγείρει την πιθανότητα ύπαρξης ενός ανδρικού φαινοτύπου.(13-19) Η καθιέρωση ενός ανδρικού φαινοτύπου θα επιτρέψει την πιο αποτελεσματική αξιολόγηση των οικογενειών με PCOS για γενετική ανάλυση. Για παράδειγμα, όταν στη γενετική μελέτη δύο κοριτσιών αδερφών, από τις οποίες η μία έχει το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, προστεθεί ένας αδερφός της ίδιας οικογένειας, δίδεται η δυνατότητα ανάλυσης τριών ζευγαριών αντί του ενός. Επιπλέον, η αναγνώριση ενός ανδρικού φαινοτύπου θα διαλύσει το νέφος που υπάρχει γύρω από τον ορισμό του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Σημειώνεται, πάντως, ότι δεν είναι δυνατό να αποδοθεί σε άνδρα μια προφανής παθολογική κατάσταση, στη βάση είτε της χρόνιας ανωοθυλακιορρηξίας, είτε της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, τα οποία είναι δύο κοινά χαρακτηριστικά των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η καταγραφή ενός ανδρικού φαινοτύπου θα συμβάλλει αποφασιστικά στη διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών στις γυναίκες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η αντίληψη για τον ανδρικό φαινότυπο έχει βελτιωθεί, από τη στιγμή που η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του PCOS έχει γίνει καλύτερη. Η πλειονότητα των τελευταίων αναφορών έχει επικεντρωθεί στις διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος στους άνδρες. Ο όρος "διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος" χρησιμοποιείται ελεύθερα για να περιγράψει τις παθολογικές παρεκκλίσεις των στεροειδών του φύλου ή και των γοναδοτροπινών, και τις εκτροπές στην κατανομή των τριχών, οι οποίες μιμούνται την κατανομή που παρατηρείται σε γυναίκες με PCOS. Δεν υπάρχουν επαρκή βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα των ανδρών που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το PCOS.(14) H υπερανδρογοναιμία στις γυναίκες σχετίζεται τόσο με τις μεταβολές στο φαινότυπο, όπως η ακμή, η υπερτρίχωση και η αλωπεκία ανδρικού τύπου, όσο και με την αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων ανδρογόνων. Πρόσφατα, ανακοινώθηκε ότι η υπερανδρογοναιμία, με ή χωρίς διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, μπορεί να είναι ένα γενετικό χαρακτηριστικό γνώρισμα στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που έχουν συγγενείς εξ αίματος με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(20) Έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) είναι σημαντικά υψηλότερα στις υπερανδρογοναιμικές γυναίκες, οι οποίες είναι συγγενείς εξ αίματος γυναικών με PCOS. Τα επίπεδα αυτά ήταν ανάλογα με εκείνα που βρέθηκαν σε αγόρια, αδέρφια κοριτσιών με PCOS.(21) Οι τιμές της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης ήταν επίσης αυξημένες στις προσβεβλημένες αδερφές.
Πώς θα εκδηλωνόταν, λοιπόν, η υπερανδρογοναιμία στους άνδρες, εάν τα υψηλά ανδρογόνα ήταν πράγματι ο ανδρικός φαινότυπος; Τα όρια των φυσιολογικών τιμών της τεστοστερόνης είναι πολύ ευρύτερα στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες. Σε γυναίκες με PCOS και σε μάρτυρες ενδέχεται να διαπιστωθεί τόσο σχετική (2-3 φορές) όσο και απόλυτη αύξηση (50-100ng/dl) των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού. Ανάλογη αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στους άνδρες εμπίπτει μέσα στα φυσιολογικά όρια των τιμών της ορμόνης αυτής (300-1000ng/dl). Επομένως, η διακύμανση που υπάρχει σε κάθε ανάλυση των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού στους άνδρες μπορεί να επισκιάσει οποιαδήποτε απόδειξη "υπερανδρογοναιμίας", τουλάχιστον όπως αυτή ορίζεται από τα επίπεδα της τεστοστερόνης του ορού. Επιπλέον, φαίνεται ότι υπάρχει πολύ μικρή διαφορά στον ανδρικό φαινότυπο ανάμεσα σε άτομα με επίπεδα τεστοστερόνης ορού στα κατώτερα ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια.
Με αυτές τις σκέψεις, οι συγγραφείς των πρώτων μελετών προσπάθησαν να προσαρμόσουν το παράδειγμα της υπερανδρογοναιμίας των γυναικών με PCOS σε ένα ανδρικό "μοντέλο". Έτσι, ένας ανδρικός φαινότυπος που προτάθηκε, ήταν οι διαταραχές στην κατανομή των τριχών, δηλαδή αύξηση των τριχών του σώματος και πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι σε ελάχιστες μελέτες ελέγχθηκαν συστηματικά άνδρες συγγενείς γυναικών με PCOS, και σε καμία μελέτη δεν συμπεριλήφθηκε ταυτόχρονα και συγκρίσιμη ομάδα μαρτύρων. Σε πρόσφατες μελέτες, ο ανδρικός φαινότυπος εκτιμήθηκε σε οικογένειες, στις οποίες η διάγνωση του PCOS του προσβεβλημένου μέλους στηρίχθηκε στην πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, όπως διαπιστώθηκε υπερηχογραφικά.(17,19) Στις μελέτες αυτές, ο ανδρικός φαινότυπος ορίσθηκε ως η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου (μετωποβρεγματική απώλεια των τριχών πριν από την ηλικία των 30 ετών). Η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου βρέθηκε, επίσης, σε μια μεγάλη σειρά ανδρών, που ήταν συγγενείς γυναικών με PCOS (10 από 50 άνδρες με πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου), όταν συγκρίθηκαν με ομάδα μαρτύρων 20 ανδρών (1 στους 20 άνδρες).(19) Τα αγόρια με πρώιμη αλωπεκία ανδρικού τύπου, που ήταν αδέρφια γυναικών με PCOS, παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης ορού από ό,τι τα αγόρια μη προσβεβλημένων οικογενειών.(19) Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι τα αγόρια που ανήκουν σε οικογένειες με PCOS μπορεί, πράγματι, να παρουσιάζουν υπερανδρογοναιμία. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι οι παθολογικές τιμές της τεστοστερόνης ορού σε άνδρες με αλωπεκία δεν αποτελούν συχνό εύρημα.
Ο Richard Legro(21) υποστήριξε την υπόθεση ότι οι διαταραχές της δράση της ινσουλίνης στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι εγγενείς και τα πρώτα αποτελέσματά του σε οικογένειες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι συμβατά με τη θέση, ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί το φαινότυπο σε άνδρες, που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το PCOS. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα που στήριξαν την παραπάνω υπόθεση σε άνδρες είναι ελάχιστα, σε σχέση με εκείνα που εκτίμησαν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε γυναίκες με PCOS. Έχει αναφερθεί αντίσταση στην ινσουλίνη και παρατηρείται υπερινσουλιναιμία σε αρκετούς άνδρες συγγενείς πρώτου βαθμού οικογενειών με PCOS.(18) Η εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη έγινε με τα βασικά επίπεδα της ινσουλίνης ορού και με υπολογισμό της σχέσης γλυκόζης προς ινσουλίνη. Σημειώνεται ότι και οι δύο αυτές παράμετροι σχετίζονται σημαντικά με τις περισσότερο πολύπλοκες εκτιμήσεις της ευαισθησίας στην ινσουλίνη γυναικών με PCOS.(22) Μελέτες διδύμων, με ή χωρίς σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, έχουν τεκμηριώσει ότι υπάρχει ισχυρό γενετικό στοιχείο στα επίπεδα της ινσουλίνης νηστείας.(23) Κατά συνέπεια, οι διαταραχές στα επίπεδα της ινσουλίνης ορού αποτελούν σημαντική πρόκληση, υπό την έννοια ότι θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως δείκτες του γονότυπου του PCOS σε άνδρες συγγενείς γυναικών με το σύνδρομο αυτό.

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΕΡΕΥΝΑΣ
Για να καθιερωθεί, λοιπόν, ο φαινότυπος σε άνδρες που ανήκουν σε οικογένειες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, πρέπει να γίνουν προοπτικές, μελέτες ελεγχόμενες με μάρτυρες, οι οποίες να περιλαμβάνουν μεγάλο αριθμό ατόμων. Οι μελέτες αυτές θα είναι σημαντικές για την περαιτέρω κατανόηση μιας ουσιαστικής διαταραχής της υγείας της γυναίκας. Η ουσιαστική αυτή διαταραχή είναι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς τη γονιμότητα και αυξάνει τον κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακή νόσο και καρκίνο του ενδομητρίου. Η καθιέρωση του ανδρικού φαινοτύπου στο PCOS θα μπορούσε να βοηθήσει στη διερεύνηση των ανδρικών φαινοτύπων και σε άλλες διαταραχές της υγείας της γυναίκας. Τέλος, τέτοιες μελέτες σε άνδρες μπορούν να οδηγήσουν στην καλύτερη κατανόηση των διαταραχών αυτών στις γυναίκες.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Οι διαταραχές στην κατανομή της τρίχωσης, ιδιαίτερα η πρώιμη αλωπεκία, αποτελούν σταθερό εύρημα των μελετών που περιλαμβάνουν άνδρες, συγγενείς οικογενειών στις οποίες παρατηρείται το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη παρουσιάζεται σε υψηλό ποσοστό συγγενών πρώτου βαθμού ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, εύρημα που στηρίζει τη θέση της γενετικής βάσης αυτής της διαταραχής. Στους συγγενείς των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη εμφανίζονται, επιπλέον, εκδηλώσεις του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη (σύνδρομο Χ). Απαιτείται, όμως, περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί κατά πόσον η αντίσταση στην ινσουλίνη και οι εκδηλώσεις του συνδρόμου Χ παρατηρούνται στα μέλη οικογενειών με PCOS, ιδιαίτερα στους άνδρες συγγενείς, και κατά πόσον οι διαταραχές αυτές υποδηλώνουν σχετικές γενετικές βλάβες.

Summary
Roussos D, Katsikis I, Kourtis A, Panidis D.
Male phenotype in polycystic ovary syndrome families.
Hellen Obstet Gynecol 16(1):35-38, 2004
The male phenotype in PCOS is still uncertain. Multiple possible phenotypes have been proposed including premature balding and metabolic abnormalities such as insulin resistance. Identifying a male phenotype would increase the sample size for genetic analyses of the causative gene. It may also improve the phenotyping of female family members by identifying familial traits that are gender independent.

Key words: Polycystic ovary syndrome, hyperandro-genemia, insulin resistance, male pattern balding, phenotypes.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Azziz R. Androgen excess is the key element in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80:252-254.
2. Goodarzi M, Korenman S. The importance of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80:255-258.
3. Lobo R. What are the key features of importance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 2003; 80:259-261.
4. Dunaif A. Hyperandrogenemia is necessary but not sufficient for polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80:262-263.
5. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181-186.
6. Πανίδης Δ. Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Μέλισσα, Ασπροβάλτα, 1991.
7. Hacihanefioglu B. Polycystic ovary syndrome nomenclature: chaos? Fertil Steril 2000; 73:1261-1262.
8. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine F, Merriam GR, eds. Polycystic ovary syndrome Boston: Blackwell, 1992:377-384.
9. Dunaif A. Preface. Endocrinol Metab Clin of North Am 1999; 28:9.
10. Franks S, Gharani N, Waterworth D, Batty S, White D, Williamson R, et al. Current Developments in the molecular genetics of the polycystic ovary syndrome. Trends Endocrin Metab 1998; 9:51-55.
11. Ben-Rafael Z, Orvieto R. Polycystic ovary syndrome: a single gene mutation or an envolving set of symptoms. Cur Op Obst Gynecol 2000; 12:169-173.
12. Marshall J. Regulation of gonadotropin secretion in PCOS. Proceedings of the international conference on the polycystic ovary syndrome, Athens 1998; p.21
13. Cooper H, Spellacy W, Prem K, Cohen W. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol 1968; 100:371-387.
14. Givens J. Familial polycystic ovarian disease. Endocrinol Clin North Am 1988; 17:771-783.
15. Ferriman D, Purdie A. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding. Clin Endocrinol 1979; 11:291-300.
16. Lunde O, Magnus P, Sandvik L, Hoglo S. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome Gynecol Obstet Invest 1989; 28:23-30.
17. Carey A, Chan K, Short F, White D, Williamson R, Franks S. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries and male pattern baldness. Clin Endocrinol 1993; 38:653-658.
18. Norman RJ, Masters S, Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996; 66:942-947.
19. Govind A. Onhrai M, Clayton R. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:38-43.
20. Legro R, Driscoll D, Strauss J, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 83:2694-2698.
21. Legro R. Is there a male phenotype in polycystic ovary syndrome? J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13:1307-1309.
22. Legro R, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2694-2698.
23. Jahafar S, Eden JA, Warren P, Seppala M, Nguyen T. A twin study of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995; 63:478-486.

 

HOMEPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα