ΑNAΣΚΟΠΗΣΗ

Καρκίνος του μαστού: παράγοντες
κινδύνου και πρωτογενής πρόληψη

Μ. Ζαφράκας
Ι. Μπόντης

Αλληλογραφία:
Μ. Ζαφράκας
Α' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ.
Γενικό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου
Περιφερειακή Οδός Θεσσαλονίκης,
N. Ευκαρπία
56403 Θεσσαλονίκη
Tηλ: 2310-693131
email: mzafrakas@hotmail.com
Kατατέθηκε 15/11/2005
Eγκρίθηκε 3/12/2005

Περίληψη
O καρκίνος του μαστού αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες σε παγκόσμιο επίπεδο. Την υψηλότερη συχνότητα καρκίνου του μαστού παρουσιάζουν τα αναπτυγμένα κράτη. Διαιτητικοί, πολιτιστικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες θεωρούνται υπεύθυνοι για τις επιδημιολογικές διαφορές σε παγκόσμιο επίπεδο. Η κακοήθης εξαλλαγή συμβαίνει σε κύτταρα που έχουν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται και είναι το αποτέλεσμα της συσσώρευσης γενετικών βλαβών. Στην εμφάνιση του καρκίνου του μαστού σημαντικό ρόλο παίζουν τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη και κυρίως η συνδυασμένη δράση τους.
Εξωγενείς και ενδογενείς παράγοντες αυξάνουν ή ελαττώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Η ιονίζουσα ακτινοβολία, η μεγάλη ηλικία, η ατοκία, η πρώιμη εμμηναρχή και η καθυστερημένη εμμηνόπαυση, η παχυσαρκία μετά την εμμηνόπαυση και συγκεκριμένες κληρονομούμενες μεταλλάξεις και ιστολογικές βλάβες συσχετίζονται σαφώς με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Επίσης, με αυξημένο κίνδυνο συσχετίζονται το κάπνισμα, η κατανάλωση οινοπνεύματος και πιθανότατα η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου μειώνουν σαφώς η καθυστερημένη εμμηναρχή και η πρώιμη εμμηνόπαυση, οι τελειόμηνες κυήσεις σε μικρές ηλικίες και πιθανότατα ο θηλασμός, η σωματική άσκηση, τα ρετινοειδή, το ελαιόλαδο και η σόγια. Η πρωτογενής πρόληψη του καρκίνου του μαστού στοχεύει στη μείωση της έκθεσης σε παράγοντες υψηλού κινδύνου, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη τις επιδράσεις που τα λαμβανόμενα μέτρα μπορεί να έχουν στην πρόληψη άλλων σοβαρών παθήσεων, στη συνολική επιβίωση και στην ποιότητα ζωής.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο καρκίνος του μαστού στις γυναίκες αποτελεί σε παγκόσμιο επίπεδο τη συχνότερη μορφή καρκίνου (21% όλων των νέων μορφών) και την πρώτη αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλάσματα (14,1% του συνόλου των θανάτων από καρκίνο).(1) Την υψηλότερη συχνότητα της νόσου παρουσιάζουν τα κατά το βιομηχανικό πρότυπο ανεπτυγμένα κράτη με εξαίρεση την Ιαπωνία, στην οποία η συχνότητα, όπως και στη λοιπή Ασία, είναι χαμηλή. Χαμηλή είναι επίσης η συχνότητα στη Νότια Αμερική και στη Βόρεια Αφρική. Η Κίνα παρουσιάζει τη χαμηλότερη συχνότητα.(1) Για την Ευρωπαϊκή Ένωση υπολογίστηκε ότι το έτος 1990 ο καρκίνος του μαστού αποτέλεσε τη συχνότερη μορφή νεοεμφανιζόμενων κρουσμάτων καρκίνου στις γυναίκες (28% όλων των νέων περιπτώσεων).(2) Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι 1 στις 8 γυναίκες που θα ζήσουν ως τα 90 τους χρόνια θα εμφανίσει τη νόσο στη διάρκεια της ζωής της.(3,4)
Σε ό,τι αφορά στη θνησιμότητα ο καρκίνος του μαστού παραμένει η πρώτη αιτία θανάτου των γυναικών από καρκίνο στην Ευρώπη.(5) Αντίθετα, στις ΗΠΑ αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου στις γυναίκες μετά τον καρκίνο του πνεύμονα.(6) Κατά τη δεκαετία του 1990 παρατηρήθηκε μείωση της θνησιμότητας στη Γερμανία και την Αυστρία, στο Ηνωμένο Βασίλειο, στις ΗΠΑ και στον Καναδά.(5-10) Αυτή η μείωση αποδίδεται αφενός στην πρώιμη και έγκαιρη διάγνωση της νόσου κυρίως με την ευρεία διάδοση της μαστογραφίας, και αφετέρου στην εξέλιξη νέων θεραπευτικών μεθόδων.(6,7) Αντίθετα, κατά τη δεκαετία του 1990 η θνησιμότητα φάνηκε να αυξάνεται στην Ελλάδα, την Ισπανία, την Ιταλία, την Πορτογαλία, την Ουγγαρία και την Πολωνία.(7) Παρόλα αυτά η θνησιμότητα στις Μεσογειακές χώρες παραμένει σαφώς χαμηλότερη.(11)
Αυτές οι επιδημιολογικές διαφορές μεταξύ χωρών και γεωγραφικών περιοχών σε παγκόσμιο επίπεδο, καθώς και οι αλλαγές των επιδημιολογικών δεδομένων στην πορεία του χρόνου οδήγησαν από χρόνια στη διατύπωση της υπόθεσης ότι διαιτητικοί, πολιτιστικοί και/ή περιβαλλοντικοί παράγοντες ενέχονται στην αιτιολογία του καρκίνου του μαστού.(7)

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Mία και μοναδική αιτία για τον καρκίνο του μαστού δεν υπάρχει. Η καρκινογένεση, η προοδευτική εξέλιξη του καρκίνου (tumor progression) και η δημιουργία μεταστάσεων θεωρούνται ως διαδικασίες που πραγματοποιούνται σε πολλά στάδια και συνδέονται άμεσα με γενετικές βλάβες σε κύτταρα που έχουν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται. Για αυτό και αναφέρεται συχνά ότι ο καρκίνος του μαστού και γενικότερα ο καρκίνος είναι νόσος γενετική. Όχι μόνο γιατί υπάρχουν περιπτώσεις καρκίνου που μεταβιβάζονται κληρονομικά, αλλά και διότι τα καρκινικά κύτταρα, ακόμη και στις μη κληρονομικές μορφές καρκίνου, εμφανίζουν πλειάδα ανωμαλιών στο γενετικό υλικό τους.
Με τις κυτταρικές διαιρέσεις φυσιολογικών ή ήδη μεταλλαγμένων βλαστικών κυττάρων, στα πλαίσια της φυσιολογικής ανανέωσης των ιστών, αθροίζονται συν τω χρόνω γενετικές βλάβες. Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των πυρηνοκινησιών, τόσο μεγαλώνει και η πιθανότητα εμφάνισης γενετικών βλαβών στα θυγατρικά κύτταρα. Ιδιαιτέρως οι γενετικές βλάβες εμφανίζονται συχνότερα και είναι περισσότερο εκσεσημασμένες, όταν οι κυτταρικές διαιρέσεις πραγματοποιούνται υπό την επίδραση καρκινογόνων ουσιών. Εάν αυτές οι βλάβες αφορούν ένα ή περισσότερα γονίδια, τα οποία ελέγχουν μηχανισμούς όπως η κυτταρική διαίρεση, η κυτταρική αύξηση, η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), η κυτταρική διαφοροποίηση, ο διπλασιασμός των χρωμοσωμάτων και ο μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA, τότε αυτά τα κύτταρα μεταμορφώνονται σε κακοήθη κύτταρα με ένα μη ελεγχόμενο δυναμικό αύξησης και πολλαπλασιασμού.(12-19) Η προοδευτική εξέλιξη της κακοήθους νόσου πραγματοποιείται αρχικά με επέκταση κατά κλώνους (clonal expansion) τού ή των εξαλλαγμένων κυττάρων.(20) Με περαιτέρω γενετικές βλάβες, οι οποίες παρουσιάζονται λόγω της αστάθειας του γονιδιώματος (genomic instability) των καρκινικών κυττάρων, συνεχίζεται η εξέλιξη της κακοήθους νόσου και αναπτύσσονται μεταστάσεις (15,20,21)
Στην εμφάνιση του καρκίνου του μαστού σημαντικό ρόλο παίζουν επιπλέον και ορμονικοί παράγοντες. Ήδη από τα τέλη του 19ου αιώνα είχε παρατηρηθεί ότι η αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομία οδηγούσε στην υποχώρηση ή τη βελτίωση της πορείας της νόσου σε προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς,(22) ενώ στα μέσα του 20ού αιώνα επιχειρήθηκε η αντιμετώπιση της νόσου με αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή.(23) H κλωνοποίηση και ο χαρακτηρισμός των υποδοχέων των οιστρογόνων και της προγεστερόνης διαφώτισε τη μοριακή και βιολογική βάση αυτών των διεργασιών.(24) Σήμερα, για την ορμονοθεραπεία του καρκίνου του μαστού χορηγείται ευρύτατα η ταμοξιφένη, ενώ τελευταία σημαντικός φαίνεται να είναι και ο ρόλος των αναστολέων της αρωματάσης στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς.
Η σύγχρονη θεώρηση για τον τρόπο δράσης των οιστρογόνων και της προγεστερόνης στα επιθηλιακά κύτταρα του μαστού στηρίζεται σε μία σειρά μελετών στον άνθρωπο και σε πειραματόζωα. Οι μελέτες στον άνθρωπο ήταν κυρίως μορφολογικές, σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα μαστού μετά από πλαστικές εγχειρήσεις για τη μείωση του μεγέθους φυσιολογικών μαστών ή σε υλικό από νεκροτομές.(25-30) Οι μελέτες σε πειραματόζωα έγιναν κυρίως σε ποντίκια, και τα αποτελέσματά τους βρίσκονται σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των μορφολογικών και επιδημιολογικών μελετών στον άνθρωπο.(31-33) Η αύξηση των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων της τελικής λοβιακής μονάδας του μαστικού αδένα (terminal duct lobular unit - TDLU) βρίσκεται υπό τον ενδοκρινικό έλεγχο των ωοθηκικών ορμονών. Στη μη έγκυο γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται κατά την παραγωγική φάση του κύκλου υπό την επίδραση των οιστρογόνων. Κατά την εκκριτική φάση εκκρίνεται επιπρόσθετα και προγεστερόνη από το ωχρό σωμάτιο και η συνδυασμένη δράση των οιστρογόνων και της προγεστερόνης διπλασιάζει ή και τριπλασιάζει τον ρυθμό πολλαπλασιασμού.(25-31) Όταν δεν ακολουθήσει κύηση, τα επίπεδα της προγεστερόνης μειώνονται απότομα και τα πλεονάζοντα επιθηλιακά κύτταρα εισέρχονται στη διαδικασία της αποπτώσεως, για να ακολουθήσει ένας νέος κύκλος πολλαπλασιασμού κατά τον επόμενο εμμηνορρυσιακό κύκλο.(26) Εάν επισυμβεί κύηση, τότε ο ρυθμός πολλαπλασιασμού στο πρώτο ήμισυ της κύησης παρουσιάζει περαιτέρω αύξηση, ενώ στο δεύτερο ήμισυ μειώνεται.(29) Δεν αποτελεί έτσι έκπληξη το γεγονός ότι διάφοροι παράγοντες, όπως η ηλικία εμμηναρχής και η ηλικία εμμηνόπαυσης, η ατοκία και η ηλικία της πρώτης τελειόμηνης εγκυμοσύνης, καθώς και οι ανωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι, συνδέονται με διαφορετικό κίνδυνο νόσησης από καρκίνο του μαστού, καθώς κάτω από τέτοιες συνθήκες πραγματοποιείται διαφορετικός αριθμός κύκλων πολλαπλασιασμού-απόπτωσης των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού.
Υπολογίζεται ότι πριν από την εμμηνόπαυση το 14-20% του όγκου του μαστού αποτελείται από επιθηλιακά κύτταρα και το ποσοστό αυτό μειώνεται σε περίπου 2-5% στην ηλικία των 60 ετών.(34) Έχει πάντως βρεθεί ότι και μετά την εμμηνόπαυση τα επιθηλιακά κύτταρα του μαστού εμφανίζουν φυσιολογική μιτωτική δραστηριότητα, η οποία, αν και πολύ μικρότερη από αυτήν της αναπαραγωγικής ηλικίας, ενέχεται αναμφισβήτητα στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού μετά την εμμηνόπαυση.(35)
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Οι παράγοντες που συσχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο γενικότερα, μπορούν να διακριθούν σε "εξωγενείς" και "ενδογενείς".(36) Ωστόσο, η επίδραση αυτών των παραγόντων στην καρκινογένεση δεν είναι πάντοτε σαφής. Με άλλα λόγια, αν και οι παράγοντες αυτοί συσχετίζονται με βάση επιδημιολογικές μελέτες με την εμφάνιση του καρκίνου, δεν είναι πάντοτε δυνατό να καθοριστεί μία σαφής σχέση αιτίου και αιτιατού. Έτσι από τη μια μεριά με βάση την ισχύ της επιδημιολογικής συσχέτισης και την ύπαρξη ή μη αντικρουόμενων στοιχείων και από την άλλη με βάση τις γνώσεις μας για τον τρόπο επίδρασής τους, οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του καρκίνου του μαστού διακρίνονται σε σαφώς και σε λιγότερο εδραιωμένους.

1. Διάφοροι "εξωγενείς" παράγοντες, δηλαδή παράγοντες που προέρχονται από το εξωτερικό περιβάλλον, συσχετίζονται με υψηλή ή χαμηλή συχνότητα καρκίνου του μαστού, όπως προκύπτει από επιδημιολογικές μελέτες. Οι παράγοντες αυτοί παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 1.
Η έκθεση στην ιονίζουσα ακτινοβολία σαφώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, όπως έδειξαν μελέτες σε άτομα που επιβίωσαν μετά από τη ρίψη των ατομικών βομβών στην Ιαπωνία το 1945, καθώς και μελέτες σε άτομα που εκτέθηκαν σε υψηλές δόσεις ιονίζουσας ακτινοβολίας για την αντιμετώπιση καλοήθων ή κακοήθων παθήσεων. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος, όταν η έκθεση συμβεί κατά τις δύο πρώτες δεκαετίες της ζωής, ενώ έκθεση μετά την ηλικία των 50 ετών ενέχει μικρό μόνο κίνδυνο.(37-43) Η ακτινοθεραπεία μετά από την τοπική εκτομή του καρκίνου του μαστού δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης δεύτερου καρκίνου του μαστού ή άλλων κακοήθων νεοπλασιών σε σχέση με τη μαστεκτομή.(44) Το εάν η έκθεση στην ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού δεν είναι σαφές, αφού οι λίγες σχετικές μελέτες έχουν ανεπαρκή και αντικρουόμενα αποτελέσματα.(45-48)
Χωρίς να έχει περιγραφεί κάποιος ξεκάθαρος παθοφυσιολογικός μηχανισμός ή χωρίς να υπάρχει κάποια πολύ ισχυρή συσχέτιση, σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες έχουν ενοχοποιηθεί για την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του μαστού το κάπνισμα(49,50) και η κατανάλωση οινοπνεύματος.(51-55) Αντίθετα, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι παρακάτω παράγοντες πιθανότατα μειώνουν τον κίνδυνο: η βιταμίνη Α και γενικά τα ρετινοειδή,(56-62), η κατανάλωση ελαιόλαδου στον χώρο της Μεσογείου,(63,64) καθώς και η κατανάλωση σόγιας στη Νοτιοανατολική Ασία.(65) Αντίθετα δεν έχει εδραιωθεί κάποια σχέση με το περιεχόμενο της δίαιτας σε λίπος(66,67) ή σε φυτικές ίνες.(68,69)
Από διάφορες μελέτες φαίνεται ότι οι μετανάστριες γυναίκες αναπτύσσουν σε ορισμένο χρόνο οι ίδιες ή οι απόγονοί τους έναν παρόμοια υψηλό ή χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού με τις γυναίκες της νέας τους χώρας. Η μετανάστευση από μία χώρα με χαμηλό σε μία χώρα με υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού ακολουθείται από αύξηση του κινδύνου και το αντίστροφο.(70-75) Γενικά η υψηλότερη συχνότητα της νόσου συνδέεται με τον λεγόμενο δυτικό τρόπο ζωής.(70)
Οι επιδράσεις από την εξωγενή χορήγηση ορμονών παρουσιάζονται, για λόγους ενότητας, παρακάτω μαζί με την επίδραση από τους ενδογενείς ορμονικούς παράγοντες.

2. Διάφοροι "ενδογενείς" παράγοντες, δηλαδή παράγοντες που προέρχονται από το ίδιο το σώμα της ασθενούς και συσχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 2. Οι παράγοντες αυτοί διακρίνονται στις εξής κύριες κατηγορίες: (α) ηλικία, (β) ενδοκρινικοί παράγοντες (γ) παχυσαρκία, (δ) κληρονομικές και οικογενείς μορφές καρκίνου του μαστού και (ε) ορισμένες καλοήθεις και προκαρκινοματώδεις καταστάσεις.
(α) Με την πρόοδο της ηλικίας είναι δυνατόν να συσσωρευτούν πολλαπλές γενετικές βλάβες μέσω μεταλλάξεων σε φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα ή επιπρόσθετων μεταλλάξεων σε ήδη μεταλλαγμένα βλαστικά κύτταρα. Το γεγονός αυτό μπορεί να οδηγήσει στην κακοήθη εξαλλαγή των κυττάρων αυτών. Με την πρόοδο της ηλικίας αυξάνεται ο αριθμός των κυτταρικών διαιρέσεων που έχει πραγματοποιηθεί και έτσι αυξάνεται ανάλογα και η πιθανότητα συσσώρευσης γενετικών βλαβών και συνεπώς ο κίνδυνος για την εμφάνιση καρκίνου.(12,14) Έτσι στις ΗΠΑ, με βάση δεδομένα για τον πληθυσμό της χώρας αυτής, υπολογίζεται ότι η πιθανότητα διάγνωσης καρκίνου του μαστού μέσα στα επόμενα 10 χρόνια είναι χαμηλότερη σε μία γυναίκα 50 ετών (1 στις 40) από ό,τι σε μία γυναίκα 70 ετών (1 στις 25).(4) Όπως σε όλες σχεδόν τις μορφές καρκίνου, η συχνότητα του καρκίνου του μαστού αυξάνει παράλληλα με την ηλικία, ωστόσο μετά την εμμηνόπαυση ο ρυθμός αύξησης του κινδύνου μειώνεται.(27) Ένα παρόμοιο πρότυπο με μείωση του ρυθμού αύξησης της συχνότητας μετά την εμμηνόπαυση παρατηρείται επίσης στην περίπτωση του καρκίνου των ωοθηκών και του ενδομητρίου, οι οποίοι, όπως και ο καρκίνος του μαστού, επηρεάζονται από τη λειτουργία των ωοθηκών. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι οικογενείς και κληρονομικές μορφές καρκίνου του μαστού εμφανίζονται σε μικρότερη ηλικία από ό,τι οι σποραδικές.
(β) Πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες έχουν εδραιώσει τον συσχετισμό μιας σειράς παραγόντων που δρουν μέσω διαφόρων ενδοκρινικών μηχανισμών με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Γυναίκες με πρώιμη εμμηνόπαυση ή πρόωρη αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή έχουν χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού.(76,77) Επίσης, και σε γυναίκες με μονόπλευρη ωοθηκεκτομή ο κίνδυνος είναι μειωμένος, αλλά όχι τόσο όσο μετά από αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή.(78) Αλλά και σε γυναίκες με φυσιολογική εμμηνόπαυση, όσο μικρότερη είναι η ηλικία έλευσης της εμμηνόπαυσης, τόσο περισσότερο μειώνεται και ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού.(79) Αυτό, όπως αναφέρθηκε, οφείλεται στον μικρότερο συνολικά αριθμό εμμηνορρυσιακών κύκλων και κατά συνέπεια στον μικρότερο αριθμό κύκλων πολλαπλασιασμού-απόπτωσης των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού. Αντίθετα σε γυναίκες με πρώιμη εμμηναρχή ο αριθμός των κύκλων πολλαπλασιασμού-απόπτωσης των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού είναι μεγαλύτερος και ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου αναμένεται αυξημένος. Αυτό πράγματι επιβεβαιώνεται από τις υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες, στις οποίες παρατηρείται σαφής αύξηση του κινδύνου όσο νωρίτερα εμφανίζεται η εμμηναρχή.(79-81) Για κάθε χρόνο που καθυστερεί η εμφάνιση της εμμηναρχής υπολογίζεται ότι ο κίνδυνος για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού μειώνεται κατά 15%,(27) ενώ όσο νωρίτερα μετά την εμμηναρχή σταθεροποιηθεί η έμμηνος ρύση, ώστε να έρχεται σε τακτά χρονικά διαστήματα, τόσο μεγαλώνει και ο κίνδυνος.(82)
Άλλοι εδραιωμένοι παράγοντες, που σαφώς σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, είναι η ατοκία και η μεγάλη ηλικία της πρώτης τελειόμηνης κύησης. Μετά από μία παροδική αύξηση του κινδύνου, αμέσως μετά από μία τελειόμηνη κύηση υπάρχει μακροπρόθεσμα ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού.(83) Όπως προκύπτει από επιδημιολογικές μελέτες, οι άτοκες γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο σε σύγκριση με τις γυναίκες που είχαν τουλάχιστον μία τελειόμηνη εγκυμοσύνη, ενώ οι γυναίκες οι οποίες είχαν την πρώτη τους τελειόμηνη κύηση σε μεγάλη ηλικία (άνω των 30 ετών), βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο σε σύγκριση με τις άτοκες.(81,84,85) Στην πρώτη περίπτωση είναι φανερό ότι στις ατόκους ο αριθμός των κύκλων πολλαπλασιασμού-αποπτώσεως των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού επαυξάνει τον κίνδυνο, ενώ στη δεύτερη περίπτωση κυριότερο ρόλο φαίνεται να παίζει η ηλικία παρά η τοκία.
Πρέπει να σημειωθεί ότι οι μη τελειόμηνες κυήσεις δεν φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, αφού, όπως αναφέρθηκε, ο ρυθμός πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού είναι αυξημένος στο πρώτο ήμισυ και μειώνεται στο δεύτερο ήμισυ της κύησης.(29) Η υψηλή συχνότητα τεχνητής διακοπής της κύησης έχει ενοχοποιηθεί για τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες της μαύρης φυλής στις Ηνωμένες Πολιτείες,(86) αλλά αυτό αμφισβητείται.(87-89)
Η συσχέτιση του θηλασμού με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού δεν είναι τόσο σαφής. Σε γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, που έχουν θηλάσει, ο κίνδυνος είναι ελαττωμένος σε σύγκριση με γυναίκες που δεν έχουν θηλάσει. Ωστόσο, τέτοια μείωση του κινδύνου δεν παρατηρήθηκε σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με ιστορικό θηλασμού.(90) Φαίνεται δηλαδή ότι ο μητρικός θηλασμός ασκεί προστατευτική δράση για μία ορισμένη χρονική περίοδο, μετά από την οποία η δράση αυτή εξαντλείται. Σε μία προοπτική μελέτη στις ΗΠΑ δεν βρέθηκε κανένα πλεονέκτημα του μητρικού θηλασμού αναφορικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, με εξαίρεση γυναίκες που γέννησαν μόνο μία φορά και θήλασαν.(91) Μία μελέτη στην Κίνα ανέδειξε ένα σαφές πλεονέκτημα σε γυναίκες που θήλασαν για μακρές χρονικές περιόδους.(92) Σε μία άλλη μελέτη βρέθηκε ότι τα επίπεδα των οιστρογόνων σε υγρό που αναρροφήθηκε από τους μαστούς γυναικών που είχαν θηλάσει στο παρελθόν ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με γυναίκες που δεν είχαν θηλάσει. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει μία πιθανή προστατευτική δράση του θηλασμού.(93) Από τα παραπάνω φαίνεται ότι ο μητρικός θηλασμός είτε μειώνει τον κίνδυνο είτε στη χειρότερη περίπτωση δεν έχει καμία μακροπρόθεσμη επίδραση, αλλά πάντως δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη και τις ευεργετικές του επιδράσεις στη διατροφή, την ανοσοπροφύλαξη και την ψυχολογική ανάπτυξη του παιδιού, ο μητρικός θηλασμός θα πρέπει να ενθαρρύνεται και να υποστηρίζεται.
Η επίδραση της λήψης των από του στόματος αντισυλληπτικών στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού δεν είναι τόσο σαφής. Με τη λήψη αντισυλληπτικών δισκίων με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνου ελαττώνεται η στεροειδογένεση στις ωοθήκες, αλλά όμως τα εξωγενή στεροειδή από τα αντισυλληπτικά αντιρροπούν αυτήν τη μείωση. Λαμβάνοντας υπόψη το ότι η έκθεση στον συνδυασμό οιστρογόνων-προγεστερόνης αυξάνει σημαντικά τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού, φαίνεται ότι τα από του στόματος αντισυλληπτικά δεν ελαττώνουν, αλλά αντίθετα μπορεί και να επαυξάνουν αυτόν το ρυθμό πολλαπλασιασμού. Από τα στοιχεία που υπάρχουν και δεδομένου ότι η δόση των ορμονών στα αντισυλληπτικά δισκία είναι μικρή, φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού είναι λίγο μεγαλύτερος ή ισοδύναμος με αυτόν ενός φυσιολογικού ωοθυλακιορρηκτικού κύκλου.(30,94)
Διχογνωμία υπάρχει επίσης και ως προς την επίδραση της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση στον κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Mία μελέτη με τη χορήγηση συνδυασμού συζευγμένου οιστρογόνου και ακετυλικής μεδροξυπρογεστερόνης σε θηλυκούς πιθήκους, που είχαν υποστεί ωοθηκεκτομή, ανέδειξε αύξηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού σε σχέση με τους μάρτυρες, γεγονός που υποδηλώνει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού με αυτό το σχήμα.(95) Πάντως η ΘΟΥ με συνδυασμό οιστρογόνου-προγεσταγόνου υπερτερεί σαφώς της υποκατάστασης μόνο με οιστρογόνα σε ό,τι αφορά στην πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου. Πρόσφατα, πολλές συζητήσεις προκάλεσε η Million Women Study,(96) μία αναδρομική μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο, η οποία περιλάμβανε 1.084.110 γυναίκες ηλικίας 50-64 ετών που λάμβαναν ΘΟΥ. Η μελέτη έδειξε ότι ο σχετικός κίνδυνος για καρκίνο του μαστού ήταν περισσότερο αυξημένος στις γυναίκες που λάμβαναν ΘΟΥ με συνδυασμό οιστρογόνου-προγεσταγόνου και σε μικρότερο βαθμό σε γυναίκες που λάμβαναν μόνο οιστρογόνα και τιμπολόνη. Η μελέτη ωστόσο δέχτηκε αρνητική κριτική για τον σχεδιασμό της (αναδρομική μελέτη, βραχύ follow-up, μικρή ομάδα τιμπολόνης).(97-99) Το ερώτημα που δεν απάντησε η Million Women Study είναι το εάν η ΘΟΥ αποτελεί το αίτιο του καρκίνου του μαστού ή απλώς προάγει την ανάπτυξη προϋπαρχόντων όγκων.(99)
Ένας πιθανός παράγοντας, o οποίος φαίνεται να σχετίζεται με χαμηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού, είναι η αραιομηνόρροια.(82) Αυτό φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα του μικρού αριθμού των κύκλων πολλαπλασιασμού-απόπτωσης των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού σε αυτές τις περιπτώσεις. Επίσης, τα περισσότερα δεδομένα συγκλίνουν και στο ότι η σωματική άσκηση σε νέες γυναίκες και κορίτσια πριν από την εμμηναρχή μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, πιθανώς μέσω των ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων μετά από την υπερβολική άσκηση και λόγω της καθυστέρησης της εμμηναρχής.(100-103) Ωστόσο, ο προφυλακτικός ρόλος της σωματικής άσκησης δεν γίνεται ομόφωνα αποδεκτός.(104)
(γ) Σε σχέση με το σωματικό βάρος φαίνεται ότι η παχυσαρκία συσχετίζεται με χαμηλό κίνδυνο πριν από την εμμηνόπαυση, αλλά με υψηλό κίνδυνο μετά την εμμηνόπαυση.(105) Αυτές οι διαφορές μπορούν να εξηγηθούν ως εξής: Με την παχυσαρκία η βιοδιαθεσιμότητα οιστρογόνων είναι αυξημένη σε κάθε ηλικία λόγω της ελάττωσης της SHBG (sex hormone binding globulin). Ωστόσο, πριν από την εμμηνόπαυση η δραστηριότητα της προγεστερόνης επί παχυσαρκίας είναι ελαττωμένη και έτσι η συνδυασμένη επίδραση οιστρογόνων-προγεστερόνης είναι επίσης ελαττωμένη, με αποτέλεσμα να παρατηρείται μικρή ελάττωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Μετά την εμμηνόπαυση ο κίνδυνος αυξάνεται λόγω της έκθεσης σε σχετικά υψηλά για την ηλικία επίπεδα οιστρογόνων, τα οποία σχηματίζονται από τη δράση της αρωματάσης στον λιπώδη ιστό.(105,106)
(δ) Γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν σε ένα μικρό μόνο μέρος των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού, μπορεί όμως να είναι υπεύθυνοι έως και για το 25% των περιπτώσεων σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 30 ετών.(107) Η ύπαρξη οικογενειών με υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού είναι γνωστή.(108) Από πληθυσμιακές μελέτες υπολογίστηκε ότι το 5-10% των γυναικών έχουν μητέρα ή αδερφή με καρκίνο του μαστού και περίπου ένα διπλάσιο ποσοστό έχουν έναν συγγενή πρώτου ή δεύτερου βαθμού με καρκίνο του μαστού.(109-111) Τα χαρακτηριστικά των οικογενών έναντι των σποραδικών μορφών καρκίνου του μαστού είναι, εκτός από την ύπαρξη συγγενών με καρκίνο του μαστού, η νεότερη ηλικία εμφάνισης της νόσου, η υψηλότερη συχνότητα αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού και η συνύπαρξη καρκίνου σε άλλα όργανα, κυρίως ωοθηκικού ή καρκίνου του προστάτη.(112)
Mε ανάλυση του DNA μελών οικογενειών με οικογενή καρκίνο του μαστού (DNA linkage analysis) εντοπίστηκαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα δύο γονίδια: το γονίδιο BRCA1 στο χρωμόσωμα 17 (17q21) και το γονίδιο BRCA2 στο χρωμόσωμα 3 (3q12).(113,114) Αν και η λειτουργία των δύο γονιδίων δεν είναι επακριβώς γνωστή, φαίνεται ότι και τα δύο είναι ογκοκατασταλτικά γονίδια (tumor supressor genes).(112) Το BRCA1 σχετίζεται συχνότερα με τον ωοθηκικό καρκίνο, τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του προστάτη,(115) ενώ το BRCA2 με τον ωοθηκικό καρκίνο και τον καρκίνο του μαστού σε άρρενες συγγενείς της πάσχουσας και πιθανόν και με άλλες μορφές καρκίνου.(114) Πρέπει να τονιστεί ότι οι φορείς μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και -2 δεν θα εμφανίσουν απαραιτήτως καρκίνο του μαστού, αλλά έχουν αυξημένο κίνδυνο νόσησης. Υπολογίζεται ότι σε γυναίκες με μεταλλάξεις του BRCA1 ή -2 ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού κυμαίνεται μεταξύ 56% και 85%.(116,117) Η μεγάλη αυτή διακύμανση στον υπολογιζόμενο κίνδυνο οφείλεται σε διαφορές στις πληθυσμιακές ομάδες που μελετήθηκαν, καθώς και σε διαφορετικές μεταλλάξεις.(115,118)
Άλλα σπανιότερα οικογενή σύνδρομα, τα οποία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού είναι: (i) Το σύνδρομο Li-Fraumeni, ένα σύνδρομο πολλαπλών νεοπλασιών με σαρκώματα, καρκίνο του μαστού, όγκους του εγκεφάλου, λευχαιμία και όγκους του φλοιού των επινεφριδίων, το οποίο συσχετίζεται συχνότερα με κληρονομούμενες μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53.(119,120) Υπάρχουν άτομα τα οποία δεν φέρουν μετάλλαξη στο p53, αλλά κληρονομούμενες μεταλλάξεις του γονιδίου hCHK2.(121)
(ii) Η αταξία-τηλαγγειεκτασία, μία διαταραχή που κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, με προϊούσες νευρολογικές διαταραχές και κύριο χαρακτηριστικό την αταξία, τηλαγγειεκτασίες, επεισόδια ανοσοανεπάρκειας και υπερευαισθησία στην ιονίζουσα ακτινοβολία. Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου ΑΤΜ, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11 (11q22-23).(122,123)
(iii) Το σύνδρομο Cowden χαρακτηρίζεται από πολλαπλά αμαρτώματα, καρκίνο του μαστού στα πάσχοντα θήλεα, βλάβες του ΚΝΣ, καλοήθεις και κακοήθεις ανωμαλίες του θυρεοειδούς αδένα, πολύποδες του εντέρου και ανωμαλίες του ουροποιητικού και του γεννητικού συστήματος. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου ΡΤΕΝ, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 10 (10q22-23).(124-126)
(iv) Το σύνδρομο Peutz-Jeghers είναι μία διαταραχή που κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και παρουσιάζεται με μελανές κηλίδες στα χείλη και στην περιοχή του στόματος, καθώς και με πολλαπλούς αμαρτωματώδεις και αδενωματώδεις πολύποδες του γαστρεντερικού συστήματος.(127) Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου STK11 στο χρωμόσωμα 19 (19p13.3).(128-130)
(v) Tο σύνδρομο Reifenstein (partial testicular feminisation) σχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων. Οι ασθενείς έχουν καρυότυπο ΧΥ, με αμφίβολα γεννητικά όργανα ως προς το φύλο, γυναικομαστία και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού.(131)
(ε) Από το τέλος της δεκαετίας του 1980 είναι γενικά αποδεκτό ότι η πλειονότητα των γυναικών στις οποίες ανευρίσκεται μια καλοήθης πάθηση μετά από βιοψία του μαστού δεν έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού.(132) Μόνο μία υποομάδα με συγκεκριμένα ιστολογικά ευρήματα έχει αυξημένο κίνδυνο. Οι μικρές κύστεις, η ίνωση, οι αποκρινείς μεταβολές και τα περισσότερα ινοαδενώματα δεν ενέχουν υψηλότερο κίνδυνο. Ελαφρά μεγαλύτερο κίνδυνο ενέχουν οι μεγαλύτερες και υποτροπιάζουσες κύστεις, η τυπική υπερπλασία, η σκληρωτική αδένωση και οι υποομάδες ινοαδενωμάτων που συνδέονται με άλλους παράγοντες κινδύνου. Με ακόμα υψηλότερο κίνδυνο σχετίζονται η άτυπη υπερπλασία και το καρκίνωμα in situ.

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ
Δεδομένου ότι ο καρκίνος του μαστού αποτελεί σε παγκόσμιο επίπεδο τη συχνότερη μορφή καρκίνου και τη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες, τα μέτρα πρόληψής του αποτελούν επιτακτική ανάγκη. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι γενικά τα νοσήματα του καρδιαγγειακού αποτελούν την πρώτη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στις γυναίκες, ενώ έπονται τα κακοήθη νεοπλάσματα, με προεξάρχοντα τον καρκίνο του μαστού. Έτσι, είναι λογικό και επιθυμητό τα μέτρα για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου του μαστού να στοχεύουν παράλληλα και στην πρόληψη των νοσημάτων αυτών και οπωσδήποτε να μην έρχονται σε αντίθεση με τα μέτρα πρόληψης αυτών των παθήσεων.
Για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου του μαστού τα μέτρα που λαμβάνονται διεθνώς κινούνται γύρω από τους εξής κεντρικούς άξονες: α) την ελαχιστοποίηση της έκθεσης σε εξωγενείς παράγοντες, οι οποίοι σαφώς ή πιθανώς αυξάνουν τον κίνδυνο της νόσου, και β) την τροποποίηση διάφορων ορμονικών παραμέτρων και παραγόντων που σχετίζονται με την αναπαραγωγή.

Summary
Zafrakas M, Bontis J.
Βreast Cancer: Risk Factors and Primary Prevention.
Hellen Obstet Gynecol 17(1): 23-36, 2005

Breast cancer is the most common form of cancer and the most common cause of death from cancer in women worldwide. The highest incidence is observed in developed countries. Dietetic, cultural and/or environmental factors seem to be responsible for the global epidemiological variations. Malignant transformation is the end-effect of the accumulation of genetic changes, taking place in proliferating cells. Estrogens and progesterone, especially their combined action, play an important role in breast cancer carcinogenesis. Exogenous and endogenous factors increase or decrease breast cancer risk. Ionizing radiation, older age, nulliparity, early menarche, delayed menopause, postmenopausal obesity, certain heritable mutations, and certain histologic lesions are clearly correlated with increased risk of breast cancer. Furthermore, smoking, alcohol consumption, and probably hormone replacement therapy are also correlated with increased risk. Breast cancer risk is clearly decreased by delayed menarche and early menopause, term pregnancies at younger ages and most likely lactation, physical exercise, retinoids, olive oil, and soya. Primary prevention of breast cancer aims to reduce exposure to risk factors, considering also the effects of preventive measures in preventing other serious disease, and the effects on overall survival, and quality of life.

Βιβλιογραφία
1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:33-64.
2. Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cancer incidence and morality in the European Union: Cancer registry data and estimates of national incidence for 1990. Eur J Cancer 1997; 33(7):1075-1107.
3. Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Edwards BK, eds. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1995. National Cancer Institute, Bethesda, MD. 1998.
4. Feuer EJ, Wun LM, Boring CC, Flanders WD, Timmel MJ, Tong T. The lifetime risk of developing breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(11):892-897.
5. Levi F, Lucchini F, La Vecchia C, Negri E. Trends in mortality from cancer in the European Union, 1955-94. The Lancet 1999; 354:742-743.
6. Chu KC, Tarone RE, Kessler LG, Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, Edwards BK. Recent trends in US breast cancer incidence, survival and mortality rates. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1571-1579.
7. Mettlin C. Global breast cancer mortality statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:138-144.
8. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer Statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999; 49:8-31.
9. Beral V, Hermon C, Reeves G, Peto R. Sudden fall in breast cancer death rates in England and Wales (letter). Lancet 1995; 345:1642-1643.
10. Quinn M, Allen E. Changes in incidence of and mortality from breast cancer in England and Wales since introduction of screening. United Kingdom Cancer Registries. BMJ 1995; 311:1391-1395.
11. Kωνσταντινίδης Θ, Αγοραστός Θ. Περιγραφική επιδημιολογία του γυναικολογικού καρκίνου. Στο: Αγοραστός Θ, Μπόντης ΙΝ (εκδ.) Πρόληψη και Έγκαιρη Διάγνωση του Γυναικολογικού Καρκίνου. University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2001:65-79.
12. Armitage P, Doll R. The age distribution of cancer and a multistage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954; 8:1-12.
13. Weinberg RA. Oncogenes and antioncogenes, and the molecular basis of multistep carcinogenesis. Cancer Res 1989; 49:3713-3721.
14. Wyllie AH. Multistage carcinogenesis. In: Yarnold JR, Stratton M and McMillan TJ (eds) Molecular Biology for Oncologists, Second Edition, Chapman and Hall, London Weinheim New York Tokyo Melbourne Madras, 1996:122-133.
15. Hartwell LH, Kastan MB. Cell cycle control and cancer. Science 1994; 266:1821-1828.
16. Knudson AG. Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma. Proc Nat Acad Sci USA 1971; 68:820-823.
17. Knudson AG. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res 1985; 45:1437-1443.
18. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988; 319:525-532.
19. Rabbits TH. Chromosomal tranlocations in human cancer. Nature 1994; 372:143-149.
20. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194:23-27.
21. Venitt S. Genomic instability and cancer. In: Yarnold JR, Stratton M and McMillan TJ (eds) Molecular Biology for Oncologists, Second Edition, Chapman and Hall, London Weinheim New York Tokyo Melbourne Madras, 1996:134-151.
22. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104.
23. Huggins C, Bergenstal DM. Inhibition of mammary and prostatic cancer by adrenalectomy. Cancer Res 1952; 12:134.
24. Anderson E, Howell A. The molecular biology of endokrine responsiveness in breast cancer. In: Yarnold JR, Stratton M and McMillan TJ (eds) Molecular Biology for Oncologists, Second Edition, Chapman and Hall, London Weinheim New York Tokyo Melbourne Madras, 1996:217-229.
25. Meyer JC. Cell proliferation in normal human breast ducts, fibroadenomas and other duct hyperplasias, measured by nuclear labeling with tritiated thymidine. Hum Pathol 1977; 8:67-81.
26. Anderson TJ, Ferguson DJP, Raab GM. Cell turnover in the "resting" human breast: Influence of parity, contraceptive pill, age and laterality. Br J Cancer 1982; 46:376-382.
27. Pike MC, Krailo M, Henderson B, Casagrande JT, Hoel DG. "Hormonal" risk factors, "breast tissue age" and the age-incidence of breast cancer. Nature 1983; 303:767-770.
28. Longacre TA, Bartow SA. A correlative morphologic study of human breast and endometrium in the mestrual cycle. Am J Surg Pathol 1986; 10:382-393.
29. Batersby A, Anderson TJ. Proliferative and secretory activity in the lactating human breast. Virchows Arch A Pathol Anat 1988; 413:189-196.
30. Williams G, Anderson E, Howell A, Watson R, Coyne J, Roberts SA, et al. Oral contraceptive (OCP) use increases proliferation and decreases oestrogen receptor content of epithelial cells in the normal human breast. Int J Cancer 1991; 48:206-210.
31. Haslam SZ. Progesterone effects on deoxyribonu-cleic acid synthesis in normal mouse mammary glands. Endocrinology 1988; 122:464-470.
32. Wang S, Counterman LJ, Haslam SZ. Progesterone action in normal mouse mammary gland. Endocrinology 1990; 127:2183-2190.
33. Coleman S, Daniel CW. Inhibition of mouse mammary ductal morphogenesis and down-regulation of the EGF receptor by epidermal growth factor. Dev Biol 1990; 137:425-433.
34. Hutson SW, Cowen PN, Bird CC. Morphometric studies of age related changes in normal human breast and their significance for evolution of mammary cancer. J Clin Pathol 1985; 38:281-287.
35. Meyer JC, Connor RE. Cell proliferation in fibrocystic disease and postmenopausal breast ducts measured by thymidine labeling. Cancer 1982; 50:746-751.
36. Weinstein IB. The origins of human cancer: Molecular mechanisms of carcinogenesis and their implications for cancer prevention and treatment - Twenty Seventh G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res 1988; 48:4135-4143.
37. Tokunaga M, Land CE, Yamamoto T, Asano M, Tokuoka S, Ezaki H, et al. Incidence of female breast cancer among atomic bomb survivors: Hiroshima and Nagasaki, 1950-1980. Radiat Res 1987; 112:243-272.
38. Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, Greenberg M, Bunin G, Fossati-Bellani F, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med 1996; 334:745-751.
39. Hancock SL, Tucker M, Hoppe R. Breast cancer after treatment of Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 1993; 85:25-31.
40. Hildreth N, Shore R, Dvoretsky P. Risk of breast cancer after irradiation of the thymus in infancy. N Engl J Med 1989; 321:1281-1284.
41. Shore RE, Hildreth N, Woodard E, Dvoretsky P, Hempelmann L, Pasternack B. Breast cancer among women given x-ray therapy for acute postpartum mastitis. J Natl Cancer Inst 1986; 77:689-696.
42. Hoffman DA, Lonstein JE, Morin MM, Visscher W, Harris BS 3rd, Boice JD Jr. Breast cancer in women with scoliosis exposed to multiple diagnostic X Rays. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1307-1312.
43. Hankey BF, Curtis RE, Naughton MD, Boice JD Jr, Flannery JT. A retrospective cohort analysis of second breast cancer risk for primary breast cancer patients with an assessment of the effect of radiation therapy. J Natl Cancer Inst 1983; 70:797-804.
44. Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. Journal of Clinical Oncology 2000; 18(12):2406-2412.
45. Trichopoulos D. Are electric or magnetic fields affecting mortality from breast cancer in women? J Natl Cancer Inst 1994; 86:885-886.
46. Loomis DP, Savitz D, Ananth C. Breast cancer mortality among female electrical workers in the United States. J Natl Cancer Inst 1994; 86:921-925.
47. Cantor KP, Dosemeci M, Brinton LA, Stewart PA. Breast cancer mortality among female electrical workers in the United States. J Natl Cancer Inst 1995; 87:227-228.
48. Coogan PF, Clapp RW, Newcomb PA, Wenzl TB, Bogdan G, Mittendorf R, et al. Occupational exposure to 60-hertz magnetic fields and risk of breast cancer in women. Epidemiology 1996; 7:459-464.
49. Ambrosone CB, Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Vena JE, Brasure JR, et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. JAMA 1996; 276:1494-1501.
50. Palmer JR, Rosenberg L. Cigarette smoking and the risk of breast cancer. Epidemiol Revs 1993; 15(1):145-156.
51. Ferraroni M, Decarli A, Franceschi S, La Vecchia C. Alcohol consumption and risk of breast cancer: a multicentre Italian case-control study. European Journal of Cancer 1998; 34(9):1403-1409.
52. Holmberg L, Baron JA, Byers T, Wolk A, Ohlander EM, et al. Alcohol intake and breast cancer risk: effect of exposure from 15 years of age. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1995; 4(8):843-847.
53. Longnecker MP. Alcoholic beverage consumption in relation to risk of breast cancer: meta-analysis and review. Cancer Causes Control 1994; 5:73-82.
54. Rosenberg L, Metzger LS, Palmer JR. Alcohol consumption and risk of breast cancer: A review of the epidemiologic evidence. Epidemiol Revs 1993; 15(1):133-144.
55. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Hennekens CH, Speizer FE. Moderate alcohol consumption and the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 1987; 316(19):1174-1180.
56. Grubbs CJ, Moon RC, Sporn MB, Newton DL. Inhibition of mammary cancer by Retinyl Methyl Ether. Cancer Res 1977; 37:599-602.
57. Moon RC, McComick DL, Mehta RG. Inhibition of carcinogenesis by retinoids. Cancer Res 1983; 42:2469S-2475S.
58. Hunter DJ, Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, Rosner B, Hennekens CH, et al. A prospective study of the intake of vitamins C, E and A and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1993; 329:234-240.
59. Zhang S, Hunter DJ, Forman MR, Rosner BA, Speizer FE, Colditz GA, et al. Dietary carotenoids and vitamins A, C, and E and risk of breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(6):547-556.
60. Zhang S, Hunter DJ, Hankinson SE, Giovannucci EL, Rosner BA, Colditz GA, et al. A prospective study of folate intake and the risk of breast cancer. JAMA Journal of the American Medical Association 1999; 281(17):1632-1637.
61. Lee IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women's Health Study. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(24):2102-2106.
62. Bohlke K, Spiegelman D, Trichopoulou A, Katsouyanni K, Trichopoulos D. Vitamins A, C and E and the risk of breast cancer: results from a case-control study in Greece. British Journal of Cancer 1999; 79(1):23-29.
63. Trichopoulou A, Katsouyanni K, Stuver S. Tzala L, Gnardellis C, Rimm E, et al. Consumption of olive oil and specific food groups in relation to breast cancer risk in Greece. J Natl Cancer Inst 1995; 87(2):110-116.
64. Martin-Moreno JM, Willett WC, Gorgojo L, Banegas JR, Rodriguez-Artalejo F, Fernandez-Rodriguez JC, et al. Dietary fat, olive oil intake and breast cancer risk. Int J Cancer 1994; 58:774-780.
65. Lee HP, Gourley L, Duffy SW, Esteve J, Lee J, Day NE. Dietary effects on breast cancer risk in Singapore. Lancet 1991; 337:1197-1200.
66. Howe GR. Dietary fat and breast cancer risks. Cancer 1994; 74:1078-1084.
67. Hunter DJ, Spiegelman Adami H-O, Beeson L, van den Brandt PA, Folsom AR, Fraser GE, et al. Cohort studies of fat intake and the risk of breast cancer: a pooled analysis. N Engl J Med 1996; 334:356-361.
68. Willet WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Colditz G, Manson JE, Spiegelman D, et al. Dietary fat and fiber in relation to risk of breast cancer. An 8-Year follow-up. JAMA 1992; 268:2037-2044.
69. Rohan TE, Howe GR, Friedenreich CM, Jain M, Miller AB. Dietary fibre, vitamins A, C, and E, and risk of breast cancer: A cohort study. Cancer Causes Control 1993; 4:29-37.
70. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC, Hildesheim A, Nomura AMY, West DW, et al. Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women. J Natl Cancer Inst 1993; 85:1819-1827.
71. Kelsey JL, Horn-Ross PL. Breast cancer: Magnitude of the problem and descriptive epidemiology. Epidemiol Revs 1993; 15:7-16.
72. Kliewer EV, Smith KR. Breast cancer mortality among immigrants in Australia and Canada. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1154-1161.
73. Parkin DM. Cancer of the breast, endometrium and ovary: geographic correlations. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 1989; 25(12):1917-1925.
74. McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: Extending the descriptive epidemiological data. Cancer Res 1988; 48:751-756.
75. Dunn JE. Breast cancer among American Japanese in the San Francisco Bay area. Journal of the National Cancer Institute Monographs 1977; 47:157-160.
76. Trichopoulos D, McMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1972; 48:605-613.
77. Feinlieb M. Beast cancer and artificial menopause: A cohort study. J Natl Cancer Inst 1968; 41:315-329.
78. Hirayama T, Wynder EL. A study of the epidemiology of cancer of the breast II. The influence of hysterectomy. Cancer 1962; 15:28-38.
79. Hsieh C-C, Trichopoulos D, Katsouyani K, Yuasa S. Age at menarche, age at menopause, height and obesity as risk factors for breast cancer: Associations and interactions in an international case-control study. Int J Cancer 1990; 46:796-780.
80. Brinton LA, Schairer C, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Menstrual factors and risk of breast cancer. Cancer Investigation 1988; 6(3):245-254.
81. Kelsey JL, Gammon MD, John EM. Reproductive factors and breast cancer. Epidemiol Rev 1993; 15:36-47.
82. Henderson BE, Ross RK, Judd HL, Krailo MD, Pike MC. Do regular ovulatory cycles increase breast cancer risk? Cancer 1985; 56:1206-1208.
83. Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, Ekbom A, Pavia M, Adami HO. Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. New England Journal of Medicine 1994 ; 331(1):5-9.
84. Ewertz M, Duffy S, Adami H-O, Kvale G, Lund E, Meirik O, et al. Age at first birth, parity and risk of cancer: A meta-analysis of 8 studies from the Nordic countries. Int J Cancer 1990; 46:597-603.
85. MacMahon B, Cole P, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, Ravnihar B, et al. Age at first birth and breast cancer risk. Bull WHO 1970; 43:209-211.
86. Krieger N. Social class and the black/white crossover in the age specific incidence of breast cancer. A study linking census-derived data to population-based registry records. Am J Epidemiol 1990; 131:810-814.
87. Melbye M, Wohlfahrt J, Olsen JH, Frisch M, Westergaard T, Helweg-Larsen K, et al. Induced abortion and the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 1997; 336(2):81-85.
88. Michels KB, Willet WC. Does induced or spontaneous abortion affect the risk of breast cancer? Epidemiology 1996; 7:521-528.
89. Rookus MA, van Leeuwen FE. Induced abortion and risk for breast cancer: reporting (recall) bias in a Dutch case-control study. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(23):1759-1764.
90. Νewcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg R, Clapp RW, et al. Lactation and a reduced risk of premenopausal breast cancer. N Engl J Med 1994; 330:81-87.
91. Michels KB, Willett WC, Rosner BA, Manson JE, Hunter DJ, Colditz GA, et al. Prospective assessment of breastfeeding and breast cancer incidence among 89,887 women. Lancet 1996; 347(8999):431-436.
92. Tao S-C, Yu MC, Ross RK, Xiu K-W. Risk factors for breast cancer in Chinese women in Beijing. Int J Cancer 1988; 42:495-498.
93. Petrakis NL, Wrensch MR, Ernster VL, Miike R, Murai J, Simberg N, et al. Influence of pregnancy and lactation on serum and breast fluid estrogen levels: Implications for breast cancer risk. Int J Cancer 1987; 40:587-591.
94. Anderson TJ, Battersby S, King RJB, McPherson K, Going JJ. Oral contraceptive use influences resting breast proliferation. Hum pathol 1989; 20:1139-1144.
95. Cline JM, Soderqvist G, von Schoultz E, Skoog L, von Schoultz B. Effects of hormone replacement therapy in the mammary gland of surgically postmenopausal cynomolgus macaques 1996; 174:93-100.
96. Million Women Study Collaborators. Breast Cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419-427.
97. Gambacciani M, Genazzani AR. The study with a million women (and hopefully with fewer mistakes). Gynecol Endocrinol 2003; 17:359-362.
98. Van der Mooren MJ, Franke HR. The Million Women Study: no new evidence to change current opinions. Maturitas 2003; 46:99-100.
99. Speroff L. The Million Women Study and breast cancer. Maturitas 2003; 46:1-6.
100. Thune I, Brenn T, Lund E, Gaard M. Physical activity and the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 1997; 336(18):1269-1275.
101. Bernstein L, Henderson BE, Hanish R, Suillivan-Harris J, Ross RK. Physical exercise and reduced risk of breast cancer in young women. J Natl Cancer Inst 1994; 86:1403-1408.
102. Bernstein L, Ross RK, Lobo R, Hanisch R, Krailo MD, Henderson BE. The effects of moderate physical activity on menstrual cycle patterns in adolescence: Implications for breast cancer prevention. Br J Cancer 1987; 55:681-685.
103. Russell JB, Mitchell D, Musey PI, Collins DC. The relationship of exercise to anovulatory cycles in female athletes: Hormonal and physical charachteristics. Obstet Gynecol 1984; 63:452-456.
104. Friedenreich CM, Rohan TE. A review of physical activity and breast cancer. Epidemiology 1995; 6:311-317.
105. Hunter DJ, Willet WC. Diet, body size and breast cancer. Epidemiol Rev 1993; 15:110-132.
106. Zumoff B. Relationship of obesity to blood estrogens. Cancer Res 1982; 42:3289s-3294s.
107. Iglehart JD. Malignant tumors of the breast. In: Sabiston DC, Jr, MD (ed), Lyerly HK, MD (ass ed) Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, Fifteenth Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia London Toronto Montreal Syndney Tokyo, 1997; 568-593.
108. Szabo CI, King M-C. Inherited breast and ovarian cancer. Hum Mol Genet 1995; 4:1811-1817.
109. Yang Q, Khoury MJ, Rodriguez C, Calle EE, Tatham LM, Flanders WD. Family history score as a predictor of breast cancer mortality: prospective data from the Cancer Prevention Study II, United States, 1982-1991. American Journal of Epidemiology 1998; 147(7):652-659.
110. Colditz GA, Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Manson JE, Hennekens CH, et al. Family history, age, and risk of breast cancer. JAMA: Journal of the American Medical Association 1993; 270(3):338-343.
111. Slattery ML, Kerber RA. A comprehensive evaluation of family history and breast cancer risk. JAMA: Journal of the American Medical Association 1993; 270(13):1563-1568.
112. Blackwood MA, Weber BL. BRCA1 and BRCA2: From molecular genetics to clinical medicine. J Clin Oncol 1998; 16(5):1969-1977.
113. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266:66-71.
114. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378:789-792.
115. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994; 343(8899):692-695.
116. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. New England Journal of Medicine 1997; 336(20):1401-1408.
117. Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. American Journal of Human Genetics 1993; 52(4):678-701.
118. Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. American Journal of Human Genetics 1995; 56(1):265-271.
119. Garber JE, Goldstein AM, Kantor AF, Dreyfus MG, Fraumeni JF Jr, Li FP. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome. Cancer Research 1991; 51(22):6094-6097.
120. Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Jr, Nelson CE, Kim DH, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science 1990; 250:1233-1236.
121. Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, Kang DH, Wahrer DCR, Shannon KE, et al. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. Science 1999; 286:2528-2531.
122. Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268(5218):1749-1753.
123. Swift M, Morrell D, Massey RB, Chase CL. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1991; 325:1831-1836.
124. Tsou HC, Teng DH, Ping XL, Brancolini V, Davis T, Hu R, et al. The role of MMAC1 mutations in early-onset breast cancer: causative in association with Cowden syndrome and excluded in BRCA1-negative cases. American Journal of Human Genetics 1997; 61(5):1036-1043.
125. Lynch ED, Ostermeyer EA, Lee MK, Arena JF, Ji H, Dann J, et al. Inherited mutations in PTEN that are associated with breast cancer, Cowden disease, and juvenile polyposis. American Journal of Human Genetics 1997; 61(6):1254-1260.
126. Nelen MR, Padberg GW, Peeters EAJ, Lin AY, van den Helm B, Frants RR, et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat Genet 1996; 13:114-116.
127. Spigelman AD, Murday V, Phillips RK. Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut 1989; 30(11):1588-1590.
128. Gruber SB, Entius MM, Petersen GM, Laken SJ, Longo PA, Boyer R, et al. Pathogenesis of adenocarcinoma in Peutz-Jeghers syndrome. Cancer Research 1998; 58(23):5267-5270.
129. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S, Loukola A, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 1998; 391(6663):184-187.
130. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R, et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nature Genetics 1998; 18(1):38-43.
131. Wooster R, Mangion J, Eeles R, Smith S, Dowsett M, Averill D, et al. A germ line mutation in the androgen receptor gene in two brothers with breast cancer and reifenstein syndrome. Nat Genet 1992; 2:132-134.
132. Page DL, Dupont WD, Rogers LW, Rados MS. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. Cancer 1985; 55:2698-2708.
133. Newcomb PA, Weiss NS, Storer BE, Scholes D, Young BE, Voigt LF. Breast self-examination in relation to the occurrence of advanced breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 1991; 83(4):260-265.
134. Ellman R, Moss SM, Coleman D, Chamberlain J. Breast self-examination programmes in the trial of early detection of breast cancer: ten year findings. Br J Cancer 1993; 68(1):208-212.
135. Porter PL, El-Bastawissi AY, Mandelson MT, Lin MG, Khalid N, Watney EA, et al. Breast tumor characteristics as predictors of mammographic detection: comparison of interval- and screen-detected cancers. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(23):2020-2028.
136. Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. For the Canadian National Breast Screening Study-2: Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged 50-59 years. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92(18):1490-1499.
137. Bobo JK, Lee NC, Thames SF. Findings from 752081 clinical breast examinations reported to a national screening program from 1995 through 1998. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92(12):971-976.
138. Baines CJ, Miller AB, Bassett AA. Physical examination. Its role as a single screening modality in the Canadian National Breast Screening Study. Cancer 1989; 63(9):1816-1822.
139. Μπόντης ΙΝ, Δίνας Κ. Έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του μαστού. Στο: Αγοραστός Θ, Μπόντης ΙΝ (εκδ.) Πρόληψη και Έγκαιρη Διάγνωση του Γυναικολογικού Καρκίνου. University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2001; 277-284.
140. Κεραμόπουλος Α. Η ευθύνη του γυναικολόγου στην έγκαιρη διάγνωση-αντιμετώπιση ("fighting") του καρκίνου του μαστού. Στο: Αγοραστός Θ, Μπόντης ΙΝ (εκδ.) Πρόληψη και Έγκαιρη Διάγνωση του Γυναικολογικού Καρκίνου. University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2001; 285-286.
141. Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Risk factors for breast cancer according to family history of breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(6):365-371.
142. Etkind PR, Sparano JA. Prevention. In: Roses DF, MD (ed), Breast Cancer, Churchill Livingstone, New York Edinburgh London Philadelphia San Francisco, 1999; 55-67.
143. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer: implications for risk prediction. Cancer 1994; 73(3):643-651.
144. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. Journal of the National Cancer Institute 1989; 81(24):1879-1886.
145. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. Journal of the National Cancer Institute 1998; 90(18):1371-1388.
146. Gail MH, Costantino JP, Bryant J, Croyle R, Freedman L, Helzlsouer K, et al. Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(21):1829-1846.
147. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281(23):2189-2197.
148. Lippman SM, Lee JJ, Sabichi AL. Cancer chemoprevention: progress and promise. Journal of the National Cancer Institute 1998; 90(20):1514-1528.
149. Veronesi U, De Palo G, Costa A, Formelli F, Marubini E, Del Vecchio M. Chemoprevention of breast cancer with retinoids. Monogr Natl Cancer Inst 1992; 12:93-97.
150. Ratko TA, Detrisac CJ, Dinger NM, Thomas CF, Kelloff GJ, Moon RC. Chemopreventive efficacy of combined retinoid and tamoxifen treatment following surgical excision of primary mammary cancer in female rats. Cancer Res 1989; 48:4472-4476.
151. Lippman SM, Benner SE, Hong WK. Cancer chemoprevention J Clin Oncol 1994; 12:851-873.
152. El-Bayoumy K. Evaluation of chemopreventive agents against breast cancer and proposed strategies for future clinical interventions. Carcinogenesis 1994; 15:2395-2420.
153. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. New England Journal of Medicine 1999; 340(2):77-84.
154. Temple WJ, Lindsay RL, Magi E. Technical considerations for prophylactic mastectomy in patients at high risk for breast cancer. Am J Surg 1991; 161:413-415.
155. Ziegler LD, Droll SS. Primary breast cancer after prophylactic mastectomy. Am J Clin Oncol 1991; 14:451-454.
163. Wapner IL, Rabinowitz B, Greco RS. A reappraisal of prophylactic mastectomy. Surg Gynecol Obstet 1990; 171:171-184.

HOMEPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα