Θρομβοπενία στην προεκλαμψία
και στο σύνδρομο HELLP
Δ. Ρούσσος
Β. Τσίμας
Α. Κούρτης
Δ. Πανίδης
Μ. Μαμόπουλος
Γ' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης
Αλληλογραφία:Δ. Ρούσσος Μαιευτήρας - Γυναικολόγος Αν. Καθηγητής
Μητροπόλεως 46 Π 48 54623 Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310-285040
Κατατέθηκε: 17/1/2003, Εγκρίθηκε: 14/2/2003
Περίληψη
Η προεκλαμψία αποτελεί τη συχνότερη αιτία θρομβοπενίας στη μαιευτική πρακτική. Ως θρομβοπενία ορίζεται η ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 100.000-150.000/mm3. Το σύνδρομο HELLP, το οποίο αποτελεί παραλλαγή της βαριάς προεκλαμψίας, σχετίζεται άμεσα με την εμφάνιση θρομβοπενίας, μολονότι οι παράμετροι της πήξης είναι συχνά φυσιολογικές. Το σύνδρομο HELLP μπορεί να υποδυθεί πολλές παθολογικές καταστάσεις, με ποικίλη κλινική και εργαστηριακή εικόνα. Έτσι, κάθε έγκυος που προσέρχεται με αδιαθεσία ή ιογενή λοίμωξη στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης πρέπει να αξιολογείται με γενική εξέταση αίματος και με εκτίμηση της ηπατικής λειτουργίας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της θρομβοπενίας στο σύνδρομο HELLP συνίσταται στη χορήγηση κορτικοστεροειδών και στη μετάγγιση αίματος. O χρόνος και ο τρόπος διεκπεραίωσης του τοκετού εξαρτάται από την ωριμότητα του εμβρύου και τη βαρύτητα της θρομβοπενίας.
Όροι ευρετηρίου: Προεκλαμψία, σύνδρομο HELLP, θρομβοπενία.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα αιμοπετάλια προέρχονται από τα μεγακαρυοκύτταρα, τεράστια, πολυπύρηνα κύτταρα, τα οποία βρίσκονται στο μυελό των οστών. Αντίθετα από τα μεγακαρυοκύτταρα, τα αιμοπετάλια είναι απύρηνα και, όταν ελευθερωθούν στην κυκλοφορία του αίματος, ζουν 7 έως 10 ημέρες, πριν καταστραφούν από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Τα αιμοπετάλια ποικίλουν σε μέγεθος, το οποίο μετριέται με το μέσο όγκο των αιμοπεταλίων (MPV). Όταν εμφανισθούν διαταραχές στην καταστροφή των αιμοπεταλίων, ελευθερώνονται μεγάλα αιμοπετάλια από το μυελό των οστών, γεγονός που προκαλεί την αύξηση του MPV. Αυτά τα νεότερα και μεγαλύτερα αιμοπετάλια έχουν αυξημένη αιμοστατική ικανότητα, και έτσι εξηγείται το γεγονός ότι οι ασθενείς με βαριά θρομβοπενία δεν παρουσιάζουν αιμορραγία.
Τα αιμοπετάλια, οι παράγοντες πήξης και το τοίχωμα των αγγείων αποτελούν το σύστημα αιμόστασης, με το οποίο περιορίζεται η απώλεια αίματος από τα κατεστραμμένα αγγεία. Oι παράγοντες του συστήματος της αιμόστασης αλληλεπιδρούν σε μοριακό και μακρομοριακό επίπεδο. Λόγω της μεγάλης σημασίας αυτού του συστήματος άμυνας, υπάρχει αλληλοεπικάλυψη και αφθονία των διαφόρων παραγόντων. Μια μικρή βλάβη στα αιμοπετάλια, στους παράγοντες πήξης και στο τοίχωμα των αγγείων σπάνια προκαλεί σοβαρή αιμορραγία. Ωστόσο, όταν υπάρχει σοβαρή βλάβη σε έναν παράγοντα ή μικρές βλάβες σε δύο ή περισσότερους, τότε ενδέχεται να προκληθεί σοβαρή αιμορραγία. Η αλληλοεπικάλυψη αυτή δικαιολογεί το γεγονός ότι αρκετοί ασθενείς με σοβαρή θρομβοπενία δεν εκδηλώνουν αιμορραγία.
Τα αιμοπετάλια παίζουν βασικό ρόλο στην αιμόσταση. Συγκολλούν το υποενδοθηλιακό κολλαγόνο στο τοίχωμα των κατεστραμμένων αγγείων, και ο παράγοντας von Willebrand δρα ως μεσολαβητής ανάμεσα στο κολλαγόνο και στην γλυκοπρωτεΐνη Ιb στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. Επιπλέον, συναθροίζονται με την ινική και αλληλεπιδρούν με τις γλυκοπρωτεΐνες ΙΙb και IIIa, οι οποίες βρίσκονται στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, δημιουργώντας δεσμούς ανάμεσα σε αυτά. Μπορούν, ακόμη, να απελευθερώνουν προπηκτικούς και αγγειοδραστικούς παράγοντες, όπως η θρομβοξάνη Α2. Τέλος, η φωσφολιπιδική μεμβράνη που περιβάλλει τα αιμοπετάλια δρα ως μια επιφάνεια επάνω στην οποία λαμβάνουν χώρα πολλές από τις αντιδράσεις των παραγόντων πήξης.(1)
Η ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 150.000/mm3 χαρακτηρίζεται ως θρομβοπενία. Αποτελεί τη συχνότερη διαταραχή της αιμόστασης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πριν από την εγκυμοσύνη, ο φυσιολογικός αριθμός των αιμοπεταλίων στο περιφερικό αίμα κυμαίνεται στα 150.000-400.000/mm3. Αν και ο αριθμός των αιμοπεταλίων παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις στο γενικό πληθυσμό, εντούτοις ο αριθμός αυτός παραμένει σχετικά σταθερός.(2)
ΤΑ ΑΙΜOΠΕΤΑΛΙΑ ΣΤΗ ΦΥΣΙOΛOΓΙΚΗ ΕΓΚΥΜOΣΥΝΗ
Oι απόψεις για τον αριθμό των αιμοπεταλίων στη φυσιολογική εγκυμοσύνη είναι αντικρουόμενες. Σε ορισμένες μελέτες αναφέρεται ότι δεν υπάρχει καμία μεταβολή στον αριθμό των αιμοπεταλίων, ενώ σε άλλες εμφανίζεται μείωση του αριθμού τους. Παραδείγματος χάριν, έχει αναφερθεί ότι το 5-7% των φυσιολογικών κυήσεων παρουσιάζει θρομβοπενία.(3) Έχει ακόμη αναφερθεί ότι σημαντικό ποσοστό επιτόκων έχει αριθμό αιμοπεταλίων 100.000-350.000/mm3 κατά τη διάρκεια του τοκετού. Η διεθνής εμπειρία δείχνει ότι κατά τον τοκετό η πτώση των αιμοπεταλίων, ακόμη και σε επίπεδα 70.000/mm3, μπορεί να θεωρηθεί φυσιολογική, εφόσον τα αιμοπετάλια επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τον τοκετό και χωρίς να υπάρχουν δυσμενείς επιδράσεις στη μητέρα και στο έμβρυο, που να μπορούν να αποδοθούν στη θρομβοπενία.
Έχει αποδειχθεί ότι κατά τη φυσιολογική εγκυμοσύνη παρουσιάζεται αύξηση του μέσου όγκου των αιμοπεταλίων, ελάττωση του χρόνου ζωής και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων in vitro και in vivo.(4) Τα ευρήματα αυτά, σε συνδυασμό με την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων μετά τον τοκετό, οδηγούν στο συμπέρασμα ότι κατά τη φυσιολογική εγκυμοσύνη υπάρχει αυξημένη καταστροφή των αιμοπεταλίων. Εντούτοις, η πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων είναι μικρή και η πλειονότητα των εγκύων έχουν γενικά φυσιολογικό αριθμό αιμοπεταλίων.
Η ΘΡOΜΒOΠΕΝΙΑ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤOΝ ΑΡΙΘΜO ΤΩΝ ΑΙΜOΠΕΤΑΛΙΩΝ ΤOΥ ΝΕOΓΝOΥ;
Στη διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχει ξεκάθαρη άποψη για τη σχέση του αριθμού των αιμοπεταλίων της μητέρας και την πρόβλεψη της νεογνικής θρομβοπενίας. Έχει διαπιστωθεί ότι ο ελάχιστος αριθμός αιμοπεταλίων στο νεογνό εμφανίζεται συνήθως αρκετές ημέρες μετά τον τοκετό. Η άποψη που επικρατεί είναι ότι δεν υπάρχει σχέση ανάμεσα στον αριθμό των αιμοπεταλίων της μητέρας και σε εκείνον του νεογνού, και αυτό γιατί η βαρύτητα της εμβρυϊκής θρομβοπενίας δεν εξαρτάται μόνο από τον αριθμό των αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων, αλλά και από τη λειτουργία του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και την ικανότητα του εμβρύου να παράγει αιμοπετάλια. Προφανώς, ο τίτλος των αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων του εμβρύου σχετίζεται με τον τίτλο της μητέρας, αλλά δεν υπάρχει σχέση της λειτουργίας του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και της παραγωγής αιμοπεταλίων ανάμεσα στη μητέρα και στο έμβρυο.(5)
ΠΡOΕΚΛΑΜΨΙΑ
Η προεκλαμψία είναι η πιο συχνή αιτία θρομβοπενίας στη μαιευτική πρακτική. Όλες οι μελέτες αναφέρουν ότι η προεκλαμψία σχετίζεται με τη θρομβοπενία. Η τελευταία, όπως αναφέρθηκε, ορίζεται ως η ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 100.000-150.000/mm3. Έτσι, θρομβοπενία ανευρίσκεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών με προεκλαμψία, μολονότι οι Romero et al αναφέρουν συχνότητα θρομβοπενίας 11,6%.(6) Τιμές αιμοπεταλίων μικρότερες των 100.000/mm3 είναι σπάνιες σε φυσιολογική εγκυμοσύνη και η ταχεία πτώση των αιμοπεταλίων υποδηλώνει την εξέλιξη της προεκλαμπτικής διαδικασίας. Σε ορισμένες μελέτες έχει αναφερθεί ότι η πτώση των αιμοπεταλίων συμβαίνει πριν από την αύξηση του ουρικού οξέος, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αυξημένη καταστροφή των αιμοπεταλίων αποτελεί πρώιμο γεγονός στην προεκλαμψία.(7)
Στην προεκλαμψία η θρομβοπενία συμβαίνει δευτερογενώς, λόγω της αυξημένης καταστροφής των αιμοπεταλίων στην περιφέρεια και εκδηλώνεται με την αύξηση των μεγακαρυοκυττάρων στο μυελό των οστών, με την παρουσία μεγαθρομβοκυττάρων στην αιματική κυκλοφορία, με την ελάττωση του χρόνου ζωής των αιμοπεταλίων και με τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων στο αγγειακό κολλαγόνο. Σε συνδυασμό με την ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, στην προεκλαμψία υπάρχουν in vitro και in vivo ευρήματα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Όλα τα παραπάνω αποτελούν ενδείξεις της αυξημένης χρήσης των αιμοπεταλίων. Δεν είναι βέβαιο αν η αυξημένη δραστηριότητα των αιμοπεταλίων αποτελεί την επίταση της διεργασίας που συμβαίνει στη φυσιολογική εγκυμοσύνη ή προκαλείται από διαφορετικό μηχανισμό. Η ανεύρεση αυξημένων επιπέδων IgG στα αιμοπετάλια δεν σημαίνει αναγκαστικά πρωτογενή ανοσολογικά αίτια, διότι τα αυξημένα επίπεδα IgG είναι απλά ενδεικτικά της βλάβης των αιμοπεταλίων πριν από την απομάκρυνσή τους από την κυκλοφορία.(8)
Τα νεογνά των υπερτασικών μητέρων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρομβοπενίας, δηλαδή τιμών μικρότερων των 150.000/mm3, σε ποσοστό 9,2% σε σχέση με το 2,2% των νορμοτασικών μητέρων. Εντούτοις, δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των ερευνητών όσον αφορά τα παραπάνω ευρήματα. Έτσι, δεν έχει διαπιστωθεί μεγαλύτερη συχνότητα θρομβοπενίας στα τελειόμηνα νεογνά υπερτασικών μητέρων από ό,τι σε εκείνα των μαρτύρων. Αντίθετα, τα πρόωρα νεογνά, ιδίως εκείνα με ενδομήτρια επιβράδυνση της ανάπτυξης (IUGR), παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοπενίας. Σε πρόσφατη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι από 1.730 νεογνά υπερτασικών μητέρων, το 0,4% εμφάνιζε τιμές αιμοπεταλίων μικρότερες των 50.000/mm3. Όλα τα νεογνά αυτά ήταν πρόωρα, με IUGR, και γεννήθηκαν με καισαρική τομή λόγω ενδείξεων από τη μητέρα.(9)
ΣΥΝΔΡOΜO HELLP
Το σύνδρομο HELLP αποτελεί παραλλαγή της βαριάς προεκλαμψίας. Το 4-12% των ασθενών με προεκλαμψία Π εκλαμψία αναπτύσσουν το σύνδρομο αυτό. Αντίθετα από τις άλλες μορφές προεκλαμψίας, το σύνδρομο HELLP εμφανίζεται σπανιότερα σε πρωτότοκες. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι σχεδόν οι μισές ασθενείς με σύνδρομο HELLP είναι πολύτοκες και η συχνότητα εμφάνισης είναι σχεδόν διπλάσια στις πολύτοκες σε σχέση με τις πρωτότοκες.(10-12) Oι Sibai et al διετύπωσαν την άποψη ότι οι ασθενείς με σύνδρομο HELLP είναι σημαντικά μεγαλύτερες σε ηλικία από τις ασθενείς με προεκλαμψία Π εκλαμψία χωρίς στοιχεία του συνδρόμου HELLP. Η συχνότητα, τέλος, του συνδρόμου είναι σημαντικά μεγαλύτερη στον λευκό πληθυσμό.(13)
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Τα κριτήρια για τη διάγνωση του συνδρόμου HELLP είναι:(27)
Αιμόλυση
Μη φυσιολογικό περιφερικό επίχρισμα
Oλική χολερυθρίνη >1,2mg/dL
Βλάβη των ηπατικών κυττάρων
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ορού (AST) >70U/L
Γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) >600U/L
Χαμηλά αιμοπετάλια
Αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/mm3
ΤΑΞΙΝOΜΗΣΗ
Oι Martin et al σε μια αναδρομική μελέτη 302 περιστατικών με σύνδρομο HELLP, στο Πανεπιστήμιο του Mississipi, Jackson, ταξινόμησαν το σύνδρομο σε υποομάδες, ανάλογα με τον αριθμό των αιμοπεταλίων.(28) Έτσι, καθόρισαν ως κλάση 1 την κατάσταση εκείνη στην οποία ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν κάτω από 50.000/mm3, ενώ όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν ανάμεσα στα 51.000 και 100.000/mm3, το σύνδρομο χαρακτηρίσθηκε ως κλάση 2. Η κλάση 3 αντιπροσωπεύει ελάχιστο αριθμό αιμοπεταλίων 101.000-150.000/mm3. Oι κλάσεις αυτές χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη της αποκατάστασης της νόσου μετά τον τοκετό, του κινδύνου υποτροπής του συνδρόμου HELLP, του περιγεννητικού αποτελέσματος και της ανάγκης για πλασμαφαίρεση.
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
Oι παράμετροι της πήξης, όπως ο χρόνος προθρομβίνης (PT), ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT), το ινωδογόνο και ο χρόνος ροής, είναι φυσιολογικοί σε ασθενείς με σύνδρομο HELLP, μολονότι υπάρχει κάποια υποκείμενη θρομβοπάθεια, εφόσον, φυσικά, δεν υπάρχει αποκόλληση του πλακούντα ή ενδομήτριος θάνατος. Στη φυσιολογική εγκυμοσύνη παρατηρείται σημαντική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Αύξηση, όμως, των SGOT και SGPT υποδηλώνει παθολογία του ήπατος. Στο σύνδρομο HELLP σπάνια οι τρανσαμινάσες ξεπερνούν τις 1.000IU/L. Τιμές μεγαλύτερες από αυτήν συνήθως προκαλούνται από άλλες ηπατικές διαταραχές, όπως από την ηπατίτιδα και τη ρήξη του ήπατος.(7)
Τα εργαστηριακά ευρήματα επανέρχονται συνήθως σε φυσιολογικά επίπεδα λίγο μετά τον τοκετό. Δεν είναι σπάνιο, όμως, να παρατηρηθεί προσωρινή επιδείνωση της θρομβοπενίας και της ηπατικής λειτουργίας τις πρώτες 24-48 ώρες μετά τον τοκετό. Από την 4η ημέρα μετά τον τοκετό πρέπει να παρατηρηθεί αύξηση της τιμής των αιμοπεταλίων και μείωση της LDH. Σε γυναίκες με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 50.000/mm3 η επάνοδος των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικές τιμές επέρχεται την 11η ημέρα μετά τον τοκετό και σε γυναίκες με αριθμό αιμοπεταλίων 50.000-100.000/mm3 κατά την 6η ημέρα μετά τον τοκετό.(29)
ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΔΙΑΦOΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Το σύνδρομο HELLP μπορεί να υποδυθεί πολλές παθολογικές καταστάσεις με ποικίλη κλινική και εργαστηριακή εικόνα, με συνέπεια να τίθεται λανθασμένα η διάγνωση της χολοκυστίτιδας, της ηπατίτιδας και της ιδιοπαθούς θρομβοπενίας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της σωστής διάγνωσης για αρκετές ημέρες. Λόγω των πολλαπλών λανθασμένων διαγνώσεων και του γεγονότος ότι η καθυστέρηση στη διάγνωση μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τη ζωή της ασθενούς, κάθε έγκυος με θρομβοπενία, με αυξημένες τρανσαμινάσες και με άλγος στο επιγάστριο πρέπει να θεωρείται ότι έχει σύνδρομο HELLP, μέχρις αποδείξεως του αντιθέτου. Επιπλέον, κάθε έγκυος που προσέρχεται με αδιαθεσία ή ιογενή λοίμωξη στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης πρέπει να αξιολογείται με γενική εξέταση αίματος και με εκτίμηση της ηπατικής λειτουργίας.(8)
ΠΑΘOΓΕΝΕΙΑ
Η παθογένεια του συνδρόμου HELLP δεν είναι πλήρως κατανοητή. Τα ευρήματα της πολυσυστηματικής αυτής νόσου αποδίδονται σε ανωμαλία του αγγειακού τόνου, σε αγγειόσπασμο και σε διαταραχές της πήξης.(14) Προς το παρόν δεν έχει βρεθεί κάποιος κοινός κυρίαρχος παράγοντας που να δικαιολογεί όλες τις εκδηλώσεις. Συμπεραίνεται ότι το σύνδρομο HELLP είναι η τελική εκδήλωση της μικροαγγειακής ενδοθηλιακής βλάβης και της ενδαγγειακής ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Με την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων απελευθερώνονται θρομβοξάνη Α και σεροτονίνη, οι οποίες, με τη σειρά τους, προκαλούν αγγειόσπασμο, συσσώρευση των αιμοπεταλίων και περαιτέρω ενδοθηλιακή βλάβη. Επιπλέον, αυξάνονται τα επίπεδα της ενδοθηλίνης, ενός αγγειοσυσπαστικού παράγοντα. Έτσι, ξεκινά μια χιονοστιβάδα γεγονότων που τερματίζεται με τον τοκετό.(15)
Η αιμόλυση του συνδρόμου HELLP είναι αποτέλεσμα της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής διεργασίας. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια κατακερματίζονται, καθώς περνούν από μικρά αιμοφόρα αγγεία με βλάβη του ενδοθηλίου και εναποθέσεις ινικής. Στην εξέταση του περιφερικού αίματος είναι δυνατόν να ανεβρεθούν σφαιροκύτταρα, σχιστοκύτταρα, τριγωνικά κύτταρα και κύτταρα με ανωμαλίες στη μεμβράνη. Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων οφείλεται στην απόφραξη της αιματικής ροής στο ήπαρ και στις εναποθέσεις ινικής και υαλίνης στις πύλες του. Η απόφραξη αυτή προκαλεί περιπυλαία νέκρωση και, σε βαριές περιπτώσεις, ενδοηπατική αιμορραγία, υποκάψιο αιμάτωμα και ρήξη του ήπατος.(8)
Μολονότι πολλοί ερευνητές έχουν διατυπώσει την άποψη ότι η αρχική βλάβη στο σύνδρομο HELLP είναι η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, σε πολλούς ασθενείς οι παράμετροι της πήξης, όπως ο χρόνος προθρομβίνης, ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης και το ινωδογόνο, είναι φυσιολογικοί. Oι ασθενείς αναπτύσσουν διάχυτη ενδαγγειακή πήξη μετά την πλήρη εγκατάσταση του συνδρόμου. Φαίνεται ότι όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο HELLP έχουν κάποια λανθάνουσα θρομβοπάθεια, η οποία συνήθως δεν ανιχνεύεται.(8)
Η αιτία της θρομβοπενίας δεν είναι γνωστή. Έχει αποδοθεί στην αυξημένη κατανάλωση ή στην καταστροφή των αιμοπεταλίων ή και στα δύο.(16) Σε γυναίκες με προεκλαμψία παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης των αιμοπεταλίων.(17) Ανοσολογικοί μηχανισμοί ή η εναπόθεση των αιμοπεταλίων σε σημεία με ενδοθηλιακή βλάβη ενδέχεται να αποτελούν την αιτία της θρομβοπενίας.(18) Με άμεσες και έμμεσες δοκιμασίες αντισφαιρίνης βρέθηκε ότι οι ανοσοσφαιρίνες που συνδέονται με τα αιμοπετάλια αυξάνονται στις γυναίκες με προεκλαμψία και στα νεογνά τους.(19) Τα ευρήματα αυτά αποδόθηκαν στις αλλαγές στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. Έχει αναφερθεί ότι τα αιμοπετάλια γυναικών με προεκλαμψία έχουν αυξημένα ποσά IgG, ακόμη και εάν οι γυναίκες αυτές δεν ανέπτυξαν θρομβοπενία. Μολονότι πιστεύεται ότι ο μηχανισμός αυτός οφείλεται σε ανοσολογική διαδικασία, τα IgG μπορούν επίσης να προσκολληθούν στα αιμοπετάλια που έχουν υποστεί βλάβη με οιονδήποτε μηχανισμό.(20)
Έχει αποδειχθεί ότι η θρομβοπενία στην προεκλαμψία σχετίζεται με τον αυξημένο χρόνο ροής.(21) Αυτό συμβαίνει ακόμη και όταν η τιμή των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογική. Το γεγονός αυτό αποδόθηκε στην ελαττωμένη σύνθεση θρομβοξάνης. Άλλοι ερευνητές βρήκαν αυξημένες συγκεντρώσεις του ελεύθερου ενδοκυττάριου ασβεστίου στα αιμοπετάλια γυναικών με προεκλαμψία.(22,23) Όλα τα παραπάνω ευρήματα αποδίδονται στο γεγονός ότι τα αιμοπετάλια των γυναικών με προεκλαμψία «εξαντλούνται», δηλαδή η συγκέντρωση και η απελευθέρωσή τους ελαττώνεται σημαντικά.(24)
Η κλινική σημασία της θρομβοπενίας, εκτός από την εμφανή διαταραχή της πηκτικότητας, συνίσταται στο γεγονός ότι αντανακλά τη βαρύτητα της παθολογικής αυτής κατάστασης. Γενικά, όσο χαμηλότερος είναι ο αριθμός των αιμοπεταλίων, τόσο μεγαλύτερη είναι η μητρική και νεογνική νοσηρότητα και θνησιμότητα.(25,26)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Oι ασθενείς με σύνδρομο HELLP πρέπει να αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή.(30) Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σύνδρομο HELLP και τιμές αιμοπεταλίων μικρότερες των 100.000/mm3 και πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να επανέλθει η λειτουργία του ήπατος και τα αιμοπετάλια να ξεπεράσουν τις 100.000/mm3. Το 38-93% των ασθενών με σύνδρομο HELLP θα λάβουν κάποια μορφή προϊόντων αίματος. Oι ασθενείς με τιμές αιμοπεταλίων μεγαλύτερες από 40.000/mm3 έχουν μικρή πιθανότητα να αιμορραγήσουν. Oι ασθενείς αυτές δεν χρειάζονται μετάγγιση, εκτός εάν τα αιμοπετάλια μειωθούν σε επίπεδα μικρότερα από 20.000/mm3. Oι ασθενείς που θα υποβληθούν σε καισαρική τομή πρέπει να μεταγγισθούν, εφόσον τα αιμοπετάλιά τους είναι λιγότερα από 50.000/mm3. Oι επανειλημμένες, όμως, μεταγγίσεις δεν είναι απαραίτητες, καθώς η κατανάλωση είναι γρήγορη και το αποτέλεσμα προσωρινό. Η προληπτική μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά τον τοκετό δεν ελαττώνει τη συχνότητα αιμορραγίας μετά τον τοκετό, ούτε επιταχύνει την επάνοδο των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικές τιμές. Oι ασθενείς με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη πρέπει να αντιμετωπίζονται με φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα και συμπυκνωμένα ερυθρά.(31)
ΤOΚΕΤOΣ
O χρόνος διεκπεραίωσης του τοκετού παραμένει αμφιλεγόμενος. Αρκετοί ερευνητές προτείνουν την άμεση πρόκληση τοκετού, ενώ άλλοι προτείνουν την καθυστέρησή του για μικρό χρονικό διάστημα σε περιπτώσεις σημαντικής προωρότητας. O τρόπος διεκπεραίωσης του τοκετού εξαρτάται από την κατάσταση του τραχήλου και από άλλες μαιευτικές ενδείξεις για καισαρική τομή.(7)
Εάν το σύνδρομο HELLP εκδηλωθεί από την 34η εβδομάδα της εγκυμοσύνης και μετά, εάν υπάρχουν αποδείξεις εμβρυϊκής πνευμονικής ωριμότητας, ή εάν παρουσιασθεί κίνδυνος για το έμβρυο και τη μητέρα νωρίτερα, ο τοκετός είναι η θεραπεία εκλογής. Εφόσον δεν υπάρχουν εργαστηριακές ενδείξεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης και εφόσον διαπιστωθεί ανωριμότητα των πνευμόνων του εμβρύου, χορηγούνται στην ασθενή δύο δόσεις στεροειδών (βηταμεθαζόνη 12mg, ενδομυϊκά) για την επιτάχυνση της ωρίμανσης των πνευμόνων. Μετά την πάροδο 48 ωρών συνιστάται η πρόκληση του τοκετού. Κατά την περίοδο αυτή παρακολουθείται συνεχώς η κατάσταση της μητέρας και του εμβρύου.(27)
Η παρουσία του συνδρόμου δεν αποτελεί ένδειξη για άμεσο τοκετό με καισαρική τομή. Μια τέτοια προσέγγιση μπορεί να αποβεί καταστροφική τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο. Oι ασθενείς που βρίσκονται σε ενεργή φάση τοκετού πρέπει να αφεθούν να γεννήσουν κολπικά, εφόσον απουσιάζουν οι μαιευτικές αντενδείξεις. Διαφορετικά, ο τοκετός πρέπει να προκληθεί με την έγχυση οξυτοκίνης, με πρωτόκολλο ρουτίνας για την πρόκληση τοκετού, σε όλες τις γυναίκες μετά την 30η εβδομάδα εγκυμοσύνης, ανεξάρτητα από το μέγεθος της διαστολής και την εξάλειψη του τραχήλου. Παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιείται σε ασθενείς που βρίσκονται σε μικρότερη από την 30η εβδομάδα εγκυμοσύνης, εφόσον ο τράχηλος προσφέρεται για πρόκληση. Σε ασθενείς με ηλικία κύησης μικρότερη από την 30η εβδομάδα και με ανώριμο τράχηλο, οι επιλογές είναι η πρόκληση με προσταγλανδίνες ή η καισαρική τομή.
Ένα πρωτόκολλο δράσης για ασθενείς με σύνδρομο HELLP που απαιτούν καισαρική τομή είναι:
-Γενική αναισθησία για τιμές αιμοπεταλίων <75.000/mm3
-10U αιμοπεταλίων πριν από το χειρουργείο για τιμές αιμοπεταλίων <40.000/mm3
-Παραμονή ανοικτής κυστεομητρικής πτυχής
-Τοποθέτηση παροχέτευσης κάτω από την περιτονία
-Επούλωση του δέρματος κατά δεύτερο σκοπό ή τοποθέτηση υποδόριας παροχέτευσης
-Μετεγχειρητικά μεταγγίσεις, όταν απαιτούνται
-Εντατική παρακολούθηση για 48 ώρες μετά τον τοκετό
-Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη (10mg ενδοφλεβίως κάθε 12 ώρες) μέχρι την υποχώρηση της νόσου
Η αναλγησία της μητέρας κατά τον τοκετό μπορεί να εξασφαλισθεί με μικρές δόσεις (25-50mg) μεπεριδίνης ενδοφλεβίως. Στον κολπικό τοκετό μπορεί να χρησιμοποιηθεί τοπική αναισθησία. Η διήθηση του αιδοιικού πλέγματος αντενδείκνυται στις ασθενείς αυτές, λόγω του κινδύνου αιμορραγίας. Η επισκληρίδιος αναισθησία πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Πολλοί αναισθησιολόγοι αρνούνται να τοποθετήσουν επισκληρίδιο καθετήρα με τιμές αιμοπεταλίων μικρότερες από 75.000/mm3. Η γενική αναισθησία αποτελεί τη μέθοδο εκλογής σε γυναίκες με βαριά θρομβοπενία, οι οποίες πρόκειται να υποβληθούν σε καισαρική τομή.(27,32)
Oι διαταραχές των εργαστηριακών εξετάσεων στο σύνδρομο HELLP τυπικά επιδεινώνονται μετά τον τοκετό και αρχίζουν να υποχωρούν τρεις με τέσσερις ημέρες μετά τον τοκετό.(33) Η πλασμαφαίρεση έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ασθενείς με βαριές ανωμαλίες (αιμοπετάλια λιγότερα από 30.000/mm3 και συνεχής αύξηση των τιμών της ηπατικής λειτουργίας) που χρειάσθηκαν πολλαπλές μεταγγίσεις για να διατηρήσουν τον αιματοκρίτη σε καλά επίπεδα. Στις ασθενείς αυτές η πλασμαφαίρεση είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των αιμοπεταλίων και την πτώση της LDH.(34-36)
ΕΠΙΠΛOΚΕΣ
Η θνησιμότητα των γυναικών με σύνδρομο HELLP είναι περίπου 1,1%.(37) Το 1-25% των γυναικών με σύνδρομο HELLP θα αναπτύξουν σοβαρές επιπλοκές, όπως πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, ηπατονεφρική ανεπάρκεια, πνευμονικό οίδημα, υποκάψιο αιμάτωμα και ρήξη του ήπατος, και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC).(37)
Η νεογνική νοσηρότητα και θνησιμότητα κυμαίνεται στο 10-60%, ανάλογα με τη βαρύτητα της μητρικής νόσου.(38) Τα νεογνά με σύνδρομο HELLP παρουσιάζουν συχνότερα ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης και σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας.
ΠΡOΓΝΩΣΗ
Oι ασθενείς με σύνδρομο HELLP έχουν πιθανότητα 19-27% να αναπτύξουν το σύνδρομο σε επόμενη εγκυμοσύνη. Επίσης, διατρέχουν τον κίνδυνο να εμφανίσουν προεκλαμψία σε επόμενη εγκυμοσύνη, σε ποσοστό 43%. Oι ασθενείς με σύνδρομο HELLP κλάσης 1 παρουσιάζουν το μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής. Όταν το σύνδρομο επανεμφανισθεί, έχει την τάση να εμφανίζεται αργότερα στην εγκυμοσύνη και να είναι ηπιότερο. Oι ασθενείς με ιστορικό συνδρόμου HELLP μπορούν να λαμβάνουν αντισυλληπτικά δισκία με ασφάλεια.(13) Σημειώνεται, τέλος, ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν προεκλαμψία ή σύνδρομο HELLP πρέπει να εξετάζονται για την παρουσία αντιφωσφολιπιδαιμικών αντισωμάτων.(41,42)
Summary
Roussos D, Tsimas B, Kourtis A, Panidis D, Mamopoulos M.
Thrombocytopenia in preeclampsia and in HELLP syndrome.
Hellen Obstet Gynecol 15(2): 95-102, 2003
HELLP syndrome is an obstetric complication that is frequently misdiagnosed at initial presentation. Many investigators consider the syndrome to be a variant of preeclampsia. The pathogenesis of HELLP syndrome is unclear. Early diagnosis is critical because the morbidity and mortality rates associated with the syndrome are high. Platelet count appears to be the most reliable indicator at the presence of HELLP syndrome. The D Π dimmer test may be a useful tool for the early identification of patients with preeclampsia who may develop severe HELLP syndrome. The mainstay of therapy is supportive management. Women remote from term should be considered for conservative management, whereas those at term should be delivered. Some patients require transfusion of blood products, and most benefit from corticosteroid therapy.
Key words: Preeclampsia, HELLP syndrome, thrombocytopenia.
ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Burrows RF, Kelton JF. Incidentally detected thrombocytopenia in health mothers and their infants. N Engl J Med 1988; 319:142-145.
2. Burrows RF, Kelton JG. Thrombocytopenia at delivery: A prospective survey of 6715 deliveries. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:731-734.
3. Kitzmiller JL. Autoimmune disorders: Maternal, fetal and neonatal risks. Clin Obstet Gynecol 1978; 21:385-396.
4. Kelton JG, Inwood MJ, Barr Rm, et al. The prenatal prediction of thrombocytopenia in infants of mothers with clinically diagnosed immune thrombocytopenia. Am J Obstet Gynecol 1982; 144:449-454.
5. Burrows RF, Kelton JG. Fetal thrombocytopenia and its relationship to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993; 329:1463-1466.
6. Romero R, Mazor M, Lockwood CJ, Emamian M, Belanger KP, Hobins JC, et al. Clinical significance, prevalence and natural history of thrombocytopenia in pregnancy - induced hypertension. Am J Perinatol 1989; 6:32-38.
7. Clark SL, Cotton DB, Hankins GD, Phelan JP. Complications of Preeclampsia. In: Critical Care Obstetrics. Edited by Clark SL. 3rd edition, Blackwell Science Inc 1997:251-278.
8. OΥ Hara Paden M. HELLP Syndrome: Recognition and perinatal management. Am Fam Physician 1999; 60:829-839.
9. Miles JF, Martin JN Jr, Blake PJ, Perry KJ Jr, Martin RW, Meeks RG. Postpartum eclampsia: A recurring perinatal dilemma. Obstet Gynecol 1990; 76:328.
10. Sibai BM, Anderson GD. Pregnancy outcome of intensive therapy in severe hypertension in first trimester. Obstet Gynecol 1986; 67:517.
11. MacKenna J, Dover NL, Brame RG. Preeclampsia associated with hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets Π an obstetric emergency? Obstet Gynecol 1983; 62:751.
12. Sibai BM, Mercer B, Sarinoglu C. Severe preeclampsia in the second trimester: recurrence risk and long - term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1991; 175:1408.
13. Sibai BM, Taslimi MM, el-Nazer A, Amon E, Mabie BC, Ryan GM. Maternal - perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia - eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:501-509.
14. Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets): much to do about nothing? Am J Obstet Gynecol 1990; 162:311-316.
15. Egerman RS, Sibai BM. Recognizing and managing HELLP syndrome and its imitators. Cont Obstet Gynecol Arch 1997; 175:93-103.
16. Cunningham F, MacDonald P, Gant N, Leveno K, Gilstrap L, Hankins G, et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy. In: Williams Obstetrics. Edited by Cummingham FG. Ch. 20th Edition, Appleton and Lange 1997:693-744.
17. Torres PJ, Escolar G, Palacio M, Gratacs E, Alonso PL, Ordinas A. Platelet sensitivity to prostaglandin E1 inhibition is reduced in pre-eclampsia but not in nonproteinuric gestational hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:19.
18. Pritchard JA, Cunningham FG, Mason RA. Coagulation changes in eclampsia: Their frequency and pathogenesis. Am J Obstet Gynecol 1976; 124:855.
19. Samuels P, Main EK, Tomaski A, Mennuti MT, Gabbe SG, Cines DB: Abnormalities in platelet antiglobulin tests in preeclamptic mothers and their neonates. Am J Obstet Gynecol 1987; 157:109.
20. Burrows RF, Hunter DJS, Andrew M, Kelton JG. A prospective study investigating the mechanism of thrombocytopenia in preeclampsia. Obstet Gynecol 1987; 70:334.
21. Kelton JG, Hunter DJS, Naeme PB. A platelet function defect in preeclampsia. Obstet Gynecol 1985; 65:107.
22. Kilby MD, Broughton Pipkin F, Cockbill S, Heptinstall S, Symonds EM. A cross-sectional study of basal platelet intracellular free calcium concentration in normotensive and hypertensive primigravid pregnancies. Clin Sci 1990; 78:75.
23. Barr SM, Lees KR, Butters L, OΥDonnell A, Rubin PC. Platelet intracellular free calcium concentration in normotensive and hypertensive pregnancies in the human. Clin Sci 1989; 76:67.
24. Louden KA, Broughton Pipkin F, Heptinstall S, Fox SC, Mitchell JRA, et al. Platelet reactivity and serum thromboxane B2 production in whole blood in gestational hypertension and preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98:1239.
25. Leduc L, Wheeler JM, Kirshon B, Mitchell P, Cotton DB. Coagulation profile in severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1992; 79:14.
26. Verhaeghe J, Anthony J, Davey DA. Platelet count and liver function tests in proteinuric and chronic hypertension in pregnancy. S Afr Med J 1991; 79:590.
27. Barton JR, Sibai BM. Pregnancy and Liver Disease. HELLP and the liver diseases of preeclampsia. Clinics in Liver Disease 1999; 3:31-48.
28. Martin JN Jr, Blake PG, Lowry SL. Pregnancy complicated by preeclampsia Π eclampsia with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: How rapid is postpartum recovery? Obstet Gynecol 1985; 76:737-741.
29. Martin Jr JN, Files JC, Blake PG, et al. Postpartum plasma exchange for atypical preeclampsia-eclampsia as HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1500.
30. Magann EF, Bass D, Chauhan SP, Sullivan DL, Martin RW, Martin JN Jr. Anterpartum corticosteroids: disease stabilization in the patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1148-1153.
31. Roberts WE, Perry KG Jr, Woods JB, Files JC, Blake PG, Martin JN Jr. The intrapartum platelet count in patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome: is it predictive of later hemorrhagic complications? Am J Obstet Gynecol 1994; 171:799-804.
32. Barton JR, Sibai BM. Care of the pregnancy complicated by HELLP syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 1991; 18:165.
33. Martin JN Jr, Blake PG, Perry KG Jr, McCaul JF, Hess LW, Martin RW. The natural history of HELLP syndrome: patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1500-1509.
34. Magan EF, Graves GR, Roberts WE, Blake PG, Morrison JC, Martin JN Jr. Corticosteroids for enhanced fetal lung maturation in patients with HELLP syndrome: impact on neonates. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1993; 33:131-135.
35. Martin JN Jr, Files JC, Blake PG, Norman PH, Martin RW, Hess W. Plasma exchange for preeclampsia. I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia Π eclampsia with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:126-137.
36. Katz VL, Watson WJ, Thorp JM Jr, Hansen W, Bowes WA Jr. Treatment of persistent postpartum HELLP syndrome with plasmapheresis. Am J Perinatol 1992; 9:120-122.
37. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1000-1006.
38. Wolf JL. Liver disease in pregnancy. Med Clin North Am 1996; 80:1167-1187.
39. Dotsch J, Hohmann M, Kuhl PG. Neonatal morbidity and mortality associated with maternal haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets syndrome. Eur J Pediatr 1997; 156:389-391.
40. Sullivan CA, Magan EF, Perry KG Jr, Roberts WE, Blake PG, Martin JN Jr. The recurrence risk of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) in subsequent gestations. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:940-943.
41. Munday DN, Jones WR. Pregnancy complicated by the antiphospholipid syndrome. Aust N Z J Obstet Gynecol 1993; 33:255-258.
42. Δ. Πανίδης, Δ. Ρούσσος, Σ. Σκιαδόπουλος, Χ. Παππάς, Γ. Βλάσσης, Α. Καλογερόπουλος. Σύνδρομο HELLP. Πρακτικά 6ου Πανελλήνιου Συνεδρίου Περιγεννητικής Ιατρικής, Πάτρα, 1990:17-19.
