Αναισθητικοί παράγοντες και
φυσιολογία του πλακούντα

Β. Σδράνη
Τ. Τσαλίκης*

Αναισθησιολογική κλινική
*Α' Μαιευτική - Γυναικολογική κλινική ΑΠΘ Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
Κωνσταντινουπόλεως 49-51 54642 Θεσσαλονίκη

Περίληψη
Στο παρόν άρθρο περιγράφονται οι ανατομικές και φυσιολογικές ιδιότητες του πλακούντα, οι οποίες καθορίζουν τη διέλευση των χορηγουμένων αναισθητικών παραγόντων από τη μητέρα στο νεογνό κατά την εφαρμογή της μαιευτικής αναλγησίας / αναισθησίας.
Υπάρχουν δύο οδοί χορήγησης αναισθητικών παραγόντων στην επίτοκο, η συστηματική ενδοφλέβια έγχυση και η πιο διαδεδομένη χορήγηση στον επισκληρίδιο ή/και τον υπαραχνοειδή χώρο. Κατά την περιοχική αναλγησία/αναισθησία χορηγούνται οπιοειδή, τοπικά αναισθητικά και άλλοι παράγοντες, των οποίων αναλύεται η φαρμακοκινητική, που επιτρέπει τη διέλευση ή μη αυτών διαμέσου του πλακούντα.
Περιγράφονται οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η φαρμακοκινητική που διαμορφώνουν τις συνθήκες κάτω από τις οποίες ορισμένοι παράγοντες, όπως τα υπνωτικά, τα οπιοειδή ή τα μυοχαλαρωτικά, θα διέλθουν δια του πλακούντα στο έμβρυο, όταν χορηγηθούν στη συστηματική κυκλοφορία της μητέρας.
Τέλος, διερευνάται αν οι φαρμακευτικοί παράγοντες που χορηγούνται στις θηλάζουσες μητέρες εκκρίνονται στο μητρικό γάλα και είναι δυνατόν να επηρεάζουν δυσμενώς το νεογνό.

Όροι ευρετηρίου: Μαιευτική αναλγησία/αναισθησία, πλακούντας, οπιοειδή, τοπικά αναισθητικά, αναισθητικοί παράγοντες, μητρικό γάλα.


1. ΠΛΑΚΟΥΝΤΑΣ
Ο πλακούντας και η μήτρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αποτελούν ένα σύνολο υποστήριξης του εμβρύου. Ο πλακούντας είναι ο συνδετικός κρίκος μεταξύ της μητέρας και του εμβρύου και η φυσιολογική ανάπτυξη και εξέλιξή του εξασφαλίζουν την καλή κλινική κατάσταση του νεογνού.(1,2)
Οι αναισθητικοί παράγοντες που χορηγούνται στις επίτοκες επιδρούν στο έμβρυο και στο νεογνό είτε άμεσα λόγω της μεταφοράς των φαρμάκων δια του πλακούντα στο έμβρυο, είτε έμμεσα διαμέσου των φαρμακολογικών τους επιδράσεων στη φυσιολογία της μητέρας, στην κυκλοφορία του πλακούντα και στην πρόοδο του τοκετού.(3)

Ανατομία του πλακούντα
Μετά τη γονιμοποίηση του ωαρίου, η διαίρεση των κυττάρων γίνεται σε δύο μέρη, στην τροφοβλάστη η οποία σχηματίζει τον πλακούντα, και στη βλαστοκύστη μέσα στην οποία αναπτύσσεται το έμβρυο. Έντεκα έως δεκατρείς ημέρες μετά τη σύλληψη η τροφοβλάστη πορεύεται μέσα στο ενδομήτριο, εισβάλλοντας στα λεπτά τοιχωματικά μητρικά αγγεία. Το αίμα εκβάλλει στα σπειροειδή αρτηριόλια δημιουργώντας μια λίμνη μητρικού αίματος, στην οποία επιπλέουν οι λάχνες του πλακούντα. Οι δύο κυκλοφορίες, μητρική και εμβρυϊκή, παραμένουν διαχωρισμένες από ένα λεπτό στρώμα, το οποίο αποτελείται από πλακούντια τροφοβλάστη, εμβρυϊκά τριχοειδή και συνδετικό ιστό και ονομάζεται "πλακούντειος φραγμός". Τα εμβρυϊκά τριχοειδή σχηματίζουν δύο ομφαλικές αρτηρίες που φέρουν το μη οξυγονωμένο αίμα, ενώ το οξυγονωμένο φέρεται στο έμβρυο με μία ομφαλική φλέβα.(1-3)
Ο ανθρώπινος πλακούντας κατατάσσεται στους αιματομονόχωρους, διότι ένα μόνο στρώμα, ο πλακούντειος φραγμός, παρεμβάλλεται μεταξύ του μητρικού αίματος από τη μια πλευρά και των τριχοειδών του εμβρύου από την άλλη. Λόγω αυτής της ιδιαιτερότητας του ανθρώπινου πλακούντα τα πειραματικά δεδομένα άλλων θηλαστικών δεν μπορούν να μεταφερθούν και να αξιοποιηθούν εύκολα στον άνθρωπο.(3)

Μεταφορά φαρμάκων δια του πλακούντα
Δεν υπάρχει φραγμός στη διέλευση των φαρμάκων διαμέσου του πλακούντα ή με άλλη διατύπωση "όλα τα φάρμακα διέρχονται τον πλακούντα", αλλά σε αναλογία και ποσότητα που ποικίλει. Η μεταφορά από τη μητέρα στο έμβρυο καθορίζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων και τη δυναμική των δύο κυκλοφοριών (πίνακας 1). Ο ρυθμός και η έκταση κατά την οποία οι αναισθητικοί παράγοντες διαπερνούν τον πλακούντα εξαρτάται από τους εξής παράγοντες:

Α. Λιποδιαλυτότητα των φαρμάκων
Η λιποδιαλυτότητα αποτελεί σημαντική παράμετρο, διότι τα κύτταρα του πλακούντειου φραγμού σχηματίζονται από συνεχή λιποειδή μεμβράνη, διαμέσου της οποίας τα φάρμακα μπορούν εύκολα να περάσουν. Τα περισσότερα από αυτά διέρχονται με απλή διάχυση και με τη μη ιονισμένη μορφή τους. Όσο πιο ευδιάλυτο στα λίπη είναι ένα φάρμακο, τόσο πιο ελεύθερα μπορεί να περάσει τον πλακούντα.(4,5)
Τα υδατοδιαλυτά φάρμακα διαχέονται ελεύθερα διαμέσου της λιποειδούς μεμβράνης, μόνο όταν το μοριακό τους βάρος είναι περίπου 100Dalton. Πάνω από το μέγεθος αυτό η διέλευση είναι αντιστρόφως ανάλογη του μοριακού βάρους.(5,6)

Β. Διαπερατότητα του πλακούντα
Τα ιονισμένα μόρια των φαρμάκων διέρχονται τον πλακούντα πολύ πιο αργά από τα μη ιονισμένα. Ο ρυθμός διέλευσης εξαρτάται από τη διαπερατότητα του πλακούντα, καθώς και από το μοριακό βάρος ή το μέγεθος του μορίου του φαρμάκου. Η μη ιονισμένη μορφή διέρχεται τους φραγμούς, ενώ η ιονισμένη που δεν θα διέλθει είναι η φαρμακολογικά δραστική ουσία, η οποία θα προκαλέσει το νευρικό αποκλεισμό. Αναισθητικοί παράγοντες με μοριακό βάρος μικρότερο από 600Dalton - στους οποίους ανήκουν και οι περισσότεροι - διέρχονται ελεύθερα τον πλακούντα.(4-6)

Γ. Βαθμός συγκέντρωσης των αδέσμευτων φαρμάκων (πίνακας 1), ο οποίος εξαρτάται από τους εξής παράγοντες:
α) Το pH του πλακούντα
Η τιμή του pH του αίματος της μητέρας μπορεί να αλλάξει τον βαθμό ιονισμού ενός φαρμάκου, διότι αυτός εξαρτάται από τις τιμές του pH εκατέρωθεν του πλακούντα και από το pKa του φαρμάκου (η τιμή του pH όπου το φάρμακο είναι κατά το ήμισυ διασπασμένο σε οξύ και κατά το ήμισυ σε βάση). Όσο περισσότερο όξινο είναι ένα περιβάλλον, τόσο περισσότερο ιονίζει τις ασθενείς βάσεις.(7)
Το υγιές έμβρυο έχει περισσότερο όξινο περιβάλλον - περίπου 0,1 pH μονάδες - παρά η μητέρα. Όταν το μη ιονισμένο τμήμα μιας ασθενούς βάσης, όπως ένα τοπικό αναισθητικό, περάσει τον πλακούντα, τότε μια αναλογία φαρμάκου ιονίζεται λόγω του χαμηλότερου pΗ και παγιδεύεται στο έμβρυο, ευνοώντας τη μεταφορά των μη ιονισμένων μορίων στο έμβρυο. Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως "παγίδευση ιόντων".(1,3,7)
Αντίθετα, τα φάρμακα που είναι ασθενή οξέα, όπως η θειοπεντάλη, όσο περισσότερο ιονίζονται στο περιβάλλον της μητέρας, τόσο λιγότερο θα διέλθουν τον πλακούντα. Αν η διαφορά της τιμής του pH αυξηθεί εκατέρωθεν του πλακούντα, αυτό θα διευκολύνει την ελεύθερη μεταφορά των ασθενών βάσεων, όπως των τοπικών αναισθητικών.(1,2)
Η αναλογία συγκέντρωσης του φαρμάκου στο έμβρυο/ συγκέντρωση του φαρμάκου στη μητέρα ορίζεται ως λόγος F/M (fetus/mother). Ο λόγος αυτός είναι υψηλότερος για τις ασθενείς βάσεις, όπως τα οπιοειδή και τα τοπικά αναισθητικά με τα οποία συχνά υπερβαίνει τη μονάδα, παρά για τα ασθενή οξέα όπως η θειοπεντάλη.(7)
β) Τη ροή αίματος σε κάθε πλευρά του πλακούντα
Ο ρυθμός διέλευσης των πλέον λιποδιαλυτών φαρμάκων, τα οποία εξισορροπούν σε κυκλοφορία διαμέσου του πλακούντα, εξαρτάται από το πόσο γρήγορα μπορεί να αποβληθούν και να μετακινηθούν, καθορίζοντας έτσι τα επίπεδα συγκέντρωσής τους. Η αιματική ροή στη μητρική πλευρά του πλακούντα εξαρτάται από την αρτηριακή πίεση της μητέρας και τη διάμετρο των αγγείων. Οπωσδήποτε όμως είναι σημαντικός ο ρυθμός με τον οποίο το φάρμακο μετακινείται στην εμβρυϊκή πλευρά της κυκλοφορίας, η οποία εξαρτάται από τη ροή του αίματος στην ομφαλική φλέβα. Σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων, στα οποία η μεταφορά τους περιορίζεται από τη ροή στον πλακούντα, ανήκουν η ξυλοκαΐνη και η πεθιδίνη.(1,2,8)
γ) Τις δεσμευμένες πρωτεΐνες του πλάσματος
Τα περισσότερα φάρμακα δεσμεύονται στο πλάσμα με πρωτεΐνες. Όσο πιο λιποδιαλυτό είναι ένα φάρμακο, τόσο ο βαθμός δέσμευσης είναι μεγαλύτερος, και έτσι μόνο το μη δεσμευμένο τμήμα του μπορεί να διέλθει τον πλακούντα. Η λευκωματίνη τείνει να δεσμεύει φάρμακα που ανήκουν στα οξέα, όπως η θειοπεντάλη. Μερικά όμως ουδέτερα φάρμακα ή ασθενείς βάσεις, όπως η φεντανύλη και η διαζεπάμη, επίσης δεσμεύονται κυρίως με τη λευκωματίνη.(8)
Η συγκέντρωση της λευκωματίνης είναι μεγαλύτερη στο έμβρυο παρά στη μητέρα. Θεωρητικά κατά την εξισορρόπηση τα φάρμακα θα δεσμεύονταν με τη λευκωματίνη και η συγκέντρωσή τους θα ήταν μεγαλύτερη στο έμβρυο παρά στη μητέρα και κατά συνέπεια ο λόγος F/M θα ήταν υψηλός. Στη πράξη όμως ο δεσμός είναι συχνά ασθενής, το φάρμακο αποδεσμεύεται από τη λευκωματίνη και διέρχεται τον πλακούντα ελεύθερα.(6-8)
Μία άλλη πρωτεΐνη η α1-οξύ γλυκοπρωτεΐνη, δεσμεύει φάρμακα που είναι βάσεις όπως τα τοπικά αναισθητικά και τα οπιοειδή. Η συγκέντρωση της πρωτεΐνης αυτής είναι μεγαλύτερη στη μητέρα παρά στο έμβρυο, και τα φάρμακα που είναι σε μεγάλη έκταση δεσμευμένα με αυτήν θα έχουν αναλογία F/M πολύ μικρότερη από τη μονάδα. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται παράγοντες όπως η ροπιβακαΐνη και η φεντανύλη. Είναι σημαντικό το γεγονός ότι τα επίπεδα της α1-οξύ γλυκοπρωτεΐνης ποικίλλουν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και αυξάνουν μετά από κάθε stress. Ειδικότερα τα επίπεδα αυτά αναφέρθηκαν αυξημένα σε μητέρες μετά από τοκετό, στον οποίο δεν είχε χορηγηθεί μαιευτική αναλγησία.(7,8)

Αναλογία Εμβρύου / Μητέρας ή F/M
Ο λόγος F/M χρησιμοποιείται για να υπολογισθούν οι αναλογίες μιας ουσίας σε κάθε πλευρά του πλακούντα. Αυτός ο υπολογισμός επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας τη συγκέντρωση ενός παράγοντα στο αίμα της ομφαλικής φλέβας. Η συγκέντρωση όμως αυτή δείχνει μόνο την εξισορρόπηση του φαρμάκου τοπικά διαμέσου του πλακούντα. Όταν όμως αξιολογούνται οι επιδράσεις ενός φαρμάκου στο νεογνό, πρέπει να χρησιμοποιείται η συγκέντρωσή του στους εμβρυϊκούς ιστούς. Πολλοί συγγραφείς χρησιμοποιούν συγκεντρώσεις φαρμάκων από τις ομφαλικές αρτηρίες ή από τα τριχοειδή.(9)
Οι τιμές της αναλογίας ομφαλική αρτηρία / ομφαλική φλέβα απεικονίζει τον βαθμό εξισορρόπησης του φαρμάκου στους εμβρυϊκούς ιστούς κατά τη διάρκεια μίας και μόνο κυκλοφορίας. Η κατανομή, όμως, του φαρμάκου στους ιστούς του εμβρύου χρειάζεται περισσότερο χρόνο. Αν η συγκέντρωση του φαρμάκου στη μητέρα μεταβάλλεται γρήγορα, όπως σε bolus χορήγηση, τότε η συγκέντρωση στην ομφαλική αρτηρία οφείλει να υπολείπεται. Επιπλέον, η συγκέντρωση στη μητέρα μειώνεται, διότι εκεί η κατανομή και η απέκκριση είναι ταχύτερη από εκείνη του εμβρύου, οπότε και η συγκέντρωση του εμβρύου μειώνεται, με αποτέλεσμα ο λόγος F/M να είναι ίσος ή μεγαλύτερος από τη μονάδα. Αν η συγκέντρωση της μητέρας αυξάνει συνέχεια, ενώ ο λόγος F/M είναι μικρότερος της μονάδας, αυτό υποδηλώνει την παρουσία πλακούντειου φραγμού.(2,3,10)

Απέκκριση των αναισθητικών παραγόντων από το νεογνό
Οι ηπατικοί και οι νεφρικοί μηχανισμοί υπολείπονται σε ανάπτυξη στο νεογνό, στο οποίο πρέπει να μεταβολισθούν και να απεκκριθούν φάρμακα που χορηγήθηκαν στη μητέρα. Πολλά φάρμακα που ανιχνεύονται στο πλάσμα του νεογνού μετά τον τοκετό, λόγω των μη αναπτυγμένων μηχανισμών έχουν παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής. Αποτέλεσμα όλων αυτών είναι οι επιδράσεις των φαρμάκων να διατηρούνται για μεγαλύτερο χρόνο στα νεογέννητα.(3,10)

2. METAΦΟΡΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΔΙΑ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ

Περιοχική Αναλγησία/ Αναισθησία
Η χορήγηση περιοχικής αναλγησίας / αναισθησίας κατά τη μαιευτική αναλγησία ή την ΚΤ μπορεί να επιδράσει στο έμβρυο είτε άμεσα από τη διέλευση των φαρμάκων δια του πλακούντα, είτε έμμεσα δια μέσου αλλαγών στη φυσιοπαθολογία της μητέρας. Οι αναισθητικοί παράγοντες που πιο συχνά χρησιμοποιούνται σήμερα για την εφαρμογή της περιοχικής αναλγησίας/ αναισθησίας είναι τα τοπικά αναισθητικά και τα οπιοειδή.(5,8)

α) Τοπικά Αναισθητικά
Τα τοπικά αναισθητικά διακρίνονται βάσει της μοριακής δομής τους σε δύο κύριες κατηγορίες, στους εστέρες και στα αμίδια. Στους εστέρες ανήκουν η προκαΐνη, η χλωροπροκαΐνη και η τετρακαΐνη, που διασπώνται από την ψευδοχολινεστεράση του πλάσματος. Τα τοπικά αναισθητικά της κατηγορίας αυτής δεν κυκλοφορούν στη χώρα μας. Στα αμίδια ανήκουν η ξυλοκαΐνη, η μπουπιβακαΐνη, η λεβομπουπιβακαΐνη και η ροπιβακαΐνη. Στον πίνακα 2 αναφέρονται οι φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των τοπικών αναισθητικών.(5,11)

Ξυλοκαΐνη
Η ποσότητα των τοπικών αναισθητικών που διέρχεται τον πλακούντα εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα της μητέρας, η οποία καθορίζεται από την απορρόφηση των τοπικών αναισθητικών από τον επισκληρίδιο χώρο. Η ξυλοκαΐνη ανιχνεύεται στη μητρική κυκλοφορία μέσα σε 3 min και το υψηλότερο επίπεδο επιτυγχάνεται σε 15 έως 30 min περίπου μετά την έγχυση.(11)

Μπουπιβακαΐνη και Λεβομπουπιβακαΐνη
Η μπουπιβακαΐνη ανήκει στα τοπικά αναισθητικά που ανευρίσκονται στη μητρική κυκλοφορία αδέσμευτα και διέρχονται τον πλακούντα εύκολα λόγω της μεγάλης λιποδιαλυτότητάς τους. Η μπουπιβακαΐνη ανιχνεύεται στην εμβρυϊκή κυκλοφορία μέσα σε 10 min από την επισκληρίδια έγχυση και η εξισορρόπηση μεταξύ μητρικής και εμβρυϊκής συγκέντρωσης στο πλάσμα προκαλείται μετά από 30 min.(12)
Ο Bader έδειξε ότι η μπουπιβακαΐνη συγκεντρώνεται σε εμβρυϊκούς ιστούς πλούσιους σε λίπος λόγω της μεγάλης λιποδιαλυτότητάς της και έτσι μειώνονται οι ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του εμβρύου. Οι συνεχείς επισκληρίδιες εγχύσεις μπουπιβακαΐνης σε ζώα έχουν δείξει σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων στον εγκέφαλο, όμως δεν συγκεντρώνεται στα ανθρώπινα έμβρυα πέρα από τα πρώτα 40 min της έγχυσης.(11,12)
Η λεβομπουπιβακαΐνη, όπως και η μπουπιβακαΐνη, είναι τοπικό αναισθητικό μακράς διάρκειας και συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το διάλυμά της είναι περίπου 13% περισσότερο δραστικό από το αντίστοιχο της μπουπιβακαΐνης. Μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική κατανομή και οι κλινικές ιδιότητές της είναι παρόμοιες με εκείνες της μπουπιβακαΐνης. Στη μαιευτική αναισθησία πρέπει να χρησιμοποιείται το διάλυμα 0,5% λόγω μικρότερης τοξικότητας έναντι του 0,75%.(13)

Ροπιβακαΐνη
Είναι νεότερο τοπικό αναισθητικό που ανήκει στα αμίδια και η δομή της σχετίζεται με εκείνη της μπουπιβακαΐνης, η οποία είναι ρακεμικό μίγμα S και R εναντιομερών. Η ροπιβακαΐνη είναι ένα απλό S - εναντιομερές. Η φαρμακοκινητική της είναι παρόμοια με εκείνη της μπουπιβακαΐνης. Έχοντας αμφότερες το ίδιο pKa, όμοιες αναλογίες φαρμάκων ιονίζονται σε ένα δεδομένο pΗ. Συνδέονται αμφότερες με την α1- όξυ γλυκοπρωτεΐνη, αν και η ροπιβακαΐνη είναι λιγότερο λιποδιαλυτή και συνδέεται λιγότερο. Η μικρότερη λιποδιαλυτότητά της προκαλεί αφενός μικρότερο όγκο κατανομής με αποτέλεσμα να συγκεντρώνεται στους ιστούς σε μεγαλύτερη έκταση και αφετέρου έχει μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής.(12,13)
Η ροπιβακαΐνη είναι λιγότερο ισχυρή από την μπουπιβακαΐνη. Μετά από bolus επισκληρίδια έγχυση ροπιβακαΐνης 0,5% για ΚΤ βρέθηκε ότι για την ολική συγκέντρωσή της η αναλογία F/M ήταν όμοια με εκείνη της μπουπιβακαΐνης 0,28% σε αντίστοιχη χορήγηση.(13)
Όπως τα οπιοειδή έτσι και τα τοπικά αναισθητικά είναι ασθενείς βάσεις και γι' αυτό η πλειοψηφία τους ιονίζεται στο έμβρυο παρά στη μητέρα. Αυτό προκαλεί συγκέντρωση του μη ιονισμένου φαρμάκου κι έτσι ακόμη περισσότερο φάρμακο περνά από τη μητέρα στο έμβρυο. Η κατάσταση αυτή επιδεινώνεται περισσότερο επί υποξίας του εμβρύου, όταν το pΗ του εμβρύου μειώνεται σημαντικά, με συνέπεια να ιονίζεται μεγαλύτερη ποσότητα φαρμάκου.(1,5,8)

Επίδραση των τοπικών αναισθητικών στο νεογνό
Η πρόσληψη των τοπικών αναισθητικών από το έμβρυο καθορίζεται από τη διαλυτότητα του φαρμάκου στο πλάσμα του εμβρύου, την ποσότητα και την κατανομή της εμβρυϊκής ροής αίματος στον πλακούντα, καθώς και από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα του εμβρύου που επιστρέφει στον πλακούντα.(5,8,13)
Οι αναισθητικοί παράγοντες έχει αποδειχθεί ότι επιδρούν στην κλινική κατάσταση του νεογνού με τους εξής δύο τρόπους:

i) Άμεση επίδραση
Τα τοπικά αναισθητικά έχουν άμεση επίδραση στον καρδιακό μυ του εμβρύου, η οποία εκδηλώνεται σε 30 min από την επισκληρίδια χορήγηση στη μητέρα, με επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας. Η ξυλοκαΐνη, η 2-χλωροπροκαΐνη και ιδιαίτερα η μπουπιβακαΐνη, όταν χορηγούνται σε υψηλές συγκεντρώσεις, είναι πιθανόν να προκαλέσουν αλλαγές στην καρδιακή συχνότητα του εμβρύου. Ο μηχανισμός των αλλαγών οφείλεται στην πρόσληψη των τοπικών αναισθητικών από τον καρδιακό μυ του εμβρύου.
ii) Έμμεση επίδραση
Τα τοπικά αναισθητικά κατά την επισκληρίδια χορήγηση μπορεί και έμμεσα να επιδράσουν στην καρδιακή συχνότητα του εμβρύου με επεισόδια βραδυκαρδίας, τα οποία προκαλούνται από την υπόταση της μητέρας και την κακή αιμάτωση της μήτρας. Η κυκλοφορία της μήτρας και του πλακούντα καθορίζονται από την αρτηριακή πίεση της μητέρας και από τον βαθμό της αγγειοσύσπασης στη μητροπλακούντια κυκλοφορία. Η μείωση της συστολικής πίεσης της μητέρας έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση στη μητροπλακούντια ροή και στη μεσολάχνεια ροή αίματος.(13,14)
Η χορήγηση τοπικών αναισθητικών στον επισκληρίδιο χώρο κατά τον τοκετό και την ΚΤ συνδέεται με λεπτές αποκλίσεις της συμπεριφοράς των νεογνών κατά τη νευρολογική εκτίμηση. Μετά από χορήγηση ξυλοκαΐνης ή μεπιβακαΐνης σε νεογνά ανευρέθησαν νεογνική καταστολή και μειωμένος μυϊκός τόνος. Οι αναισθητικοί αυτοί παράγοντες διέρχονται τον πλακούντα σε μεγαλύτερη έκταση από τη μπουπιβακαΐνη και τη χλωροπροκαΐνη. Τα νεογνά αυτά, που βρίσκονται σε ένα είδος καταστολής, αποκαλούνται "floppy" από τους Αγγλοσάξονες.(15)
Κάποιοι συγγραφείς αναφέρουν ότι ο τύπος του τοκετού ήταν εκείνος που συνδεόταν περισσότερο με τη νευρολογική κατάσταση των νεογνών, παρά το είδος του τοπικού αναισθητικού που χορηγήθηκε. Πρέπει να αναφερθεί ότι μετά από κολπικό τοκετό με επισκληρίδια χορήγηση τοπικών αναισθητικών, η νευρολογική κατάσταση των νεογνών βρέθηκε κατώτερη έναντι της αντίστοιχης μετά από ΚΤ.(15,16)
Τα τοπικά αναισθητικά χορηγούμενα επισκληρίδια ή υπαραχνοειδώς προκαλούν όχι μόνο αισθητικό αποκλεισμό, αλλά ταυτόχρονα αποκλείουν τις συμπαθητικές προγαγγλιακές ίνες που εκπορεύονται από τον νωτιαίο μυελό. Ο συμπαθητικός αυτός αποκλεισμός, ανάλογα με το ύψος της περιοχικής αναισθησίας, γίνεται αιτία αγγειοδιαστολής, με αποτέλεσμα να προκαλείται υπόταση στη μητέρα. Η μείωση της μητροπλακούντιας ροής αίματος και κατά συνέπεια της μεσολάχνειας ροής μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή υποξία και οξέωση. Όταν για τις ανάγκες της ΚΤ απαιτείται υψηλότερος νευρικός αποκλεισμός, τότε είναι πιθανό η υπόταση να είναι περισσότερο εμφανής, παρά κατά τον αποκλεισμό για την αναλγησία του τοκετού.(17)
Στην ύπτια θέση της επιτόκου η συμπίεση της κάτω κοίλης φλέβας δυσχεραίνει τη φλεβική επιστροφή στην καρδιά και μπορεί να μειωθεί η καρδιακή παροχή της μητέρας. Αν η παράπλευρη κυκλοφορία διαμέσου των σπονδυλικών φλεβών είναι ανεπαρκής, τότε η φλεβική επιστροφή παραμένει ανεπαρκής και η αρτηριακή πίεση διατηρείται σταθερή δια του ερεθισμού των συμπαθητικών αντανακλαστικών, τα οποία προκαλούν αγγειοσύσπαση και ταχυκαρδία.(16,17)
Στην παρουσία του συμπαθητικού αποκλεισμού μετά από περιοχική αναισθησία, το αντανακλαστικό της αγγειοσύσπασης αμβλύνεται και η υπόταση είναι μεγαλύτερη. Ακόμη και αν στην ύπτια θέση η αρτηριακή πίεση της μητέρας διατηρείται σταθερή, η μητροπλακούντια κυκλοφορία και η μεσολάχνειος ροή μπορεί να μειωθούν λόγω της συμπίεσης της αορτής από την εγκύμονα μήτρα.(17)

Αντιμετώπιση της υπότασης της επιτόκου
Στην επίτοκο χορηγούνται υγρά πριν την εγκατάσταση του αποκλεισμού, για να προληφθεί ή να μειωθεί η μητρική υπόταση. Πριν την εφαρμογή της μαιευτικής αναλγησίας χορηγούνται 500ml Ringer's Lactate στις επίτοκες, ενώ για την ΚΤ χορηγούνται περισσότερα. Η προενυδάτωση αυτή θα αυξήσει τον όγκο του αίματος και την καρδιακή παροχή της επιτόκου. Δεν χρησιμοποιούνται σακχαρούχοι οροί, διότι συνδέονται άμεσα με την επιδείνωση της εμβρυϊκής οξέωσης.(17)
Η αριστερή μετακίνηση της μήτρας είναι απαραίτητη, για να αποφεύγεται η συμπίεση της αορτής και της κάτω κοίλης φλέβας. Οι ενέργειες όμως αυτές μπορεί να μην επαρκούν για να προλάβουν την υπόταση και η χορήγηση αγγειοσυσπαστικών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να την προλάβει ή να την θεραπεύσει. Οι αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες σπάνια χορηγούνται για τη μαιευτική αναλγησία, για την οποία αρκεί ένα αισθητικό επίπεδο ως το Θ10 νευροτόμιο. Η χρήση όμως αυτών κατά την περιοχική αναισθησία στην ΚΤ είναι συχνή.(15-17)
Η εφεδρίνη και η φενυλεφρίνη είναι αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες με ισοδύναμη επίδραση στη διόρθωση της μητρικής υπότασης, η οποία προκαλείται από την επισκληρίδια αναισθησία. Η φενυλεφρίνη είναι ένας άμεσος αγωνιστής των α- αδρενεργικών υποδοχέων. Αυξάνει τη μητρική αρτηριακή πίεση και η αγγειοσύσπαση των μητροπλακούντιων αγγείων είναι μέρος της γενικευμένης αγγειοσύσπασης.(1,5,17)
Η εφεδρίνη αυξάνει την αρτηριακή πίεση της μητέρας, προκαλώντας περισσότερο θετική ινότροπο και χρονότροπο δράση, παρά περιφερική αγγειοσύσπαση. Έτσι, η ροή του αίματος στη μήτρα διατηρείται καλύτερα σε σύγκριση με τους άμεσους αγωνιστές. Σε υψηλές όμως δόσεις η α- επίδραση της εφεδρίνης είναι περισσότερο εμφανής και έτσι η εφάπαξ δόση των 10mg συνδέεται με την αύξηση των αρτηριακών αντιστάσεων στη μήτρα. Άλλες μελέτες αναφέρουν ότι η ελάττωση της ροής του αίματος στον ανθρώπινο πλακούντα είναι μη σημαντική μετά από τη χορήγηση 5-15mg εφεδρίνης, όταν χορηγήθηκε προληπτικά και με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση.(5,17)
Η μεταραμινόλη διεγείρει κυρίως τους α- αλλά και τους β- υποδοχείς. Όταν όμως χορηγηθούν μεγάλες δόσεις μεταραμινόλης, τότε οι μηχανισμοί δράσης των α-υποδοχέων αυξάνουν σημαντικά τις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις.
Συμπερασματικά, θεωρείται ότι η εφεδρίνη αποτελεί το πιο συνηθισμένο φάρμακο επιλογής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της μητρικής υπότασης μετά από περιοχική αναισθησία για ΚΤ. Πρέπει να επισημανθεί ότι το σημαντικό στοιχείο είναι η αποφυγή της υπότασης στις επίτοκες, παρά η χορήγηση αγγειοσυσπαστικών.(17)


β) Οπιοειδή
Τα οπιοειδή στον επισκληρίδιο χώρο έχουν χρησιμοποιηθεί από την αρχή της δεκαετίας του 1980, ενώ η υπαραχνοειδής χρήση τους έγινε περισσότερο δημοφιλής στη δεκαετία του 1990. Η φεντανύλη και η σουλφεντανύλη χρησιμοποιήθηκαν για την αναλγησία στον τοκετό. Η μορφίνη χρησιμοποιείται σπάνια λόγω της βραδείας έναρξης της δράσης της και της υψηλής παρουσίας παρενεργειών. Η διαμορφίνη επισκληρίδια έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης παρά η φεντανύλη, αλλά και εντονότερη παρουσία κνησμού. Επίσης, έχει χρησιμοποιηθεί η πεθιδίνη επισκληρίδια σε συνδυασμό με την μπουπιβακαΐνη για τη μαιευτική αναλγησία, έχει όμως μικρότερη διάρκεια δράσης σε σχέση με την ενδομυική χορήγησή της και προσφέρει λιγότερα πλεονεκτήματα από τις φεντανύλες. Στον πίνακα 3 καταγράφονται οι φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των οπιοειδών στους ενήλικες.(18,19)

Φαρμακοκινητική
Η ταχύτητα και η έκταση με την οποία τα οπιοειδή φθάνουν από τον νευράξονα στην κυκλοφορία του εμβρύου εξαρτάται από τα εξής:
α) την ταχύτητα του φαρμάκου διαμέσου της σκληρής μήνιγγας,
β) τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και
γ) τη συχνότητα με την οποία τα οπιοειδή περνούν στους νευρικούς ιστούς και στις επισκληρίδιες φλέβες.(1)
Όσο φάρμακο έχει απορροφηθεί από τη συστηματική κυκλοφορία, είναι διαθέσιμο να διέλθει διαμέσου του πλακούντα. Η λιποδιαλυτότητα, το μοριακό βάρος και το σχήμα είναι οι κύριοι παράγοντες που καθορίζουν τη δίοδο του φαρμάκου διαμέσου της σκληρής μήνιγγας. Τα περισσότερα οπιοειδή διαλύονται εύκολα στα λίπη (πίνακας 3) και διέρχονται γρήγορα διαμέσου των πλούσιων σε λίπος νεύρων και του νωτιαίου μυελού.(1,5,8)
Αν και η μορφίνη, η διαμορφίνη και η φεντανύλη έχουν παρόμοια μοριακά βάρη, η φεντανύλη έχει ένα λεπτό επίμηκες μάλλον, παρά το συνηθισμένο στρογγυλό, σχήμα των άλλων οπιοειδών. Αυτό της εξασφαλίζει την πιο γρήγορη μεταφορά διαμέσου της σκληρής μήνιγγας από τον επισκληρίδιο χώρο, σε σύγκριση με τη μορφίνη ή τη διαμορφίνη. Επίσης, τα ισχυρά λιπόφιλα οπιοειδή περνούν πιο γρήγορα μέσα στην κυκλοφορία, παρά τα υδρόφιλα.(18)
Η μορφίνη βρίσκεται σε μεγαλύτερο βαθμό ιονισμένη από τα άλλα οπιοειδή και διέρχεται τη σκληρή μήνιγγα σχετικά αργά, αυξάνοντας το διαθέσιμο φάρμακο στον επισκληρίδιο χώρο για τη συστηματική απορρόφησή του. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εντονότερη παρουσία ναυτίας, εμέτου και παρατεταμένης αναπνευστικής καταστολής στη μητέρα, έναντι των άλλων περισσότερο λιπόφιλων οπιοειδών.(18)
Η μεγαλύτερη συγκέντρωση της φεντανύλης στο πλάσμα παρατηρείται 5-20min μετά την επισκληρίδια έγχυση. Μερικοί ερευνητές έχουν αναφέρει ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από οσφυϊκή επισκληρίδια έγχυση είναι σε όμοια έκταση με εκείνη που απαιτείται για τη συστηματική αναλγησία μετά από τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Άλλοι ερευνητές έδειξαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις της φεντανύλης στο πλάσμα μετά από επισκληρίδια χορήγηση, σε σύγκριση με την ενδομυϊκή ένεση. Οι διαφορές αυτές στα ευρήματα είναι πιθανόν σχετικές με τις δόσεις της φεντανύλης.(18,19)
Η μεταφορά των οπιοειδών από τη μητρική κυκλοφορία στον πλακούντα εξαρτάται από τη λιποδιαλυτότητα αυτών, τις αναλογίες με τις οποίες δεσμεύονται με πρωτεΐνες, τα επίπεδα των πρωτεϊνών στο πλάσμα, το pH διαμέσου του πλακούντα και τη ροή του αίματος στον πλακούντα. Οι Porter και Loftus έδειξαν ότι οι τιμές της αναλογίας F/M για τη φεντανύλη ποικίλουν από 0,34 ως 0,37 μετά από επισκληρίδια αναλγησία. Ενώ πολλοί άλλοι ερευνητές αναφέρουν τιμές περίπου 1,0 για το ολικό φάρμακο και ελαφρά υψηλότερες για το ελεύθερο φάρμακο.(1,2)
Η σουλφεντανύλη έχει 5-10 φορές περισσότερο δυνητικά αποτελέσματα από τη φεντανύλη, όταν χρησιμοποιείται επισκληρίδια. Σε συνδυασμό με τα τοπικά αναισθητικά και σε αναλογία δόσεων 10:1, φεντανύλης/σουλφεντανύλης, φαίνεται να υπάρχει ισοδύναμο αποτέλεσμα αναλγησίας. Συνήθως όμως χρησιμοποιούνται δόσεις μεγαλύτερες από αυτές, που πλησιάζουν το 1/3 της φεντανύλης, και για τις οποίες η τιμή της αναλογίας F/ M είναι 0,81.(19)
Οι συγκεντρώσεις της σουλφεντανύλης στο πλάσμα του εμβρύου παραμένουν χαμηλές, διότι υφίσταται ένας συνδυασμός υψηλής δέσμευσης με πρωτεΐνες στη μητέρα, μικρής μητρικής δόσης και μεγάλης λιποδιαλυτότητας, επιτρέποντας τη γρήγορη πρόσληψη στους εμβρυϊκούς ιστούς. Όλα αυτά δίνουν έμφαση στο γεγονός ότι η συγκέντρωση στο αίμα δεν είναι απαραίτητα ένας ακριβής οδηγός για το πόσο φάρμακο θα φθάσει στο έμβρυο.(18,19)

Επίδραση των οπιοειδών στο νεογνό
Όλα τα οπιοειδή που χορηγούνται επισκληρίδια κατά τον τοκετό ή την ΚΤ δυνητικά μπορούν να καταστείλουν το έμβρυο, εφόσον διέρχονται γρήγορα τον πλακούντα. Οι δόσεις όμως της φεντανύλης που χορηγούνται επισκληρίδια και ιδιαίτερα ενδοραχιαία είναι μικρές, και έτσι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παραμένουν χαμηλές τόσο στη μητέρα όσο και στο νεογνό. Κατά συνέπεια, οι παρενέργειες στο νεογνό είναι μικρότερες από εκείνες μετά τη συστηματική χορήγηση.(18)
Οι επιδράσεις των επισκληρίδια χορηγούμενων οπιοειδών στο νεογνό είναι οι περισσότερες ήπιες. Τα Apgar scores, η οξεοβασική ισορροπία και τα αέρια αίματος δεν θεωρούνται πολύ ευαίσθητες δοκιμασίες, για να ανιχνευθούν οι ήπιες παρενέργειες των οπιοειδών. Αναφέρθηκαν χαμηλά Apgar scores σε νεογνό μετά από εφάπαξ δόση φεντανύλης επισκληρίδια, αλλά δεν ήταν δυνατό να κατακριθεί ή να αποκλεισθεί ως αιτία η φεντανύλη.(18)
Παροδική καταστολή της νευρολογικής κατάστασης των νεογνών - που εκτιμάται με τα NACS scores - παρατηρείται μετά από την επισκληρίδια χορήγηση στη μητέρα υψηλών δόσεων αλφεντανύλης ή σουλφεντανύλης. Σημαντικές αναφορές όμως δεν έδειξαν νευρολογική καταστολή μετά από τη χορήγηση οπιοειδών. Η χορήγηση φεντανύλης εφάπαξ 50-100γ ή εγχύσεων πάνω από 400γ είχαν ως αποτέλεσμα όμοια NACS scores στα νεογνά, σε σύγκριση με μόνη χορηγούμενη τη μπουπιβακαΐνη, ενώ άλλοι συγγραφείς ανέφεραν μείωση του μυϊκού τόνου των νεογνών σε σύγκριση με εκείνη της ομάδας ελέγχου. Είναι ουσιαστικό να αναφερθεί ότι τα αποτελέσματα των νευρολογικών scores συσχετιζόμενα με τις δόσεις των οπιοειδών έδειξαν ότι μία συγκεκριμένη δόση δεν συνδέεται με κάποια επίδραση στο νεογνό.(18,19)
Αν και έγιναν πολλές εκτιμήσεις της αναπνευστικής λειτουργίας των νεογνών μετά από επισκληρίδια χορήγηση οπιοειδών, λίγες από αυτές αναφέρουν καταστολή της αναπνοής των νεογνών. Κατά τον τοκετό ή την ΚΤ η χορήγηση 100γ φεντανύλης ή αλφεντανύλης 10γ/kg + 10γ/kg/h ή σουλφεντανύλης <30γ δεν προκάλεσαν ανιχνεύσιμη καταστολή στο νεογνό.(18,19)
Οι μερικές πιέσεις των αναπνευστικών αερίων σε νεογνά μετά από επισκληρίδια αναισθησία, που μετρήθηκαν με συνεχείς υποδόριες λήψεις, δεν είχαν σημαντικές διαφορές στις παραμέτρους PO2 και PCO2, έναντι της ομάδας ελέγχου. Πρόσφατα, κάποιοι ερευνητές ανέφεραν μεγάλη ευαισθησία του νεογνού στην αναπνευστική καταστολή της φεντανύλης, ενώ άλλοι έδειξαν ότι τα νεογνά είναι επιρρεπή στη μετεγχειρητική άπνοια όσο και οι ενήλικες.(19)

γ) Άλλοι παράγοντες
Αδρεναλίνη

Η επισκληρίδια χορήγηση αδρεναλίνης κάποιες φορές περιλαμβάνεται στη μέθοδο αναισθησίας. Στα πλεονεκτήματα της μεθόδου περιλαμβάνονται:
α) Μειωμένη απορρόφηση μερικών τοπικών αναισθητικών
β) Χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα και μειωμένη τοξικότητα των τοπικών αναισθητικών
γ) Ταχύτερη έναρξη του νευρικού αποκλεισμού(20)
Η χρήση όμως της αδρεναλίνης στη μαιευτική δεν έχει ένδειξη, αφού η απορρόφηση αυτής στην κυκλοφορία της μητέρας μπορεί δυνητικά να προκαλέσει:
α) Μειωμένη δραστηριότητα της μήτρας και της έντασης των συσπάσεων
β) Παράταση της διάρκειας του τοκετού
γ) Αγγειοσύσπαση των αγγείων της μητροπλακούντιας κυκλοφορίας(20)
Οι ενέργειες αυτές θεωρείται ότι έχουν σχέση με τη δοσολογία της αδρεναλίνης. Υποστηρίζεται ότι κατά τον τοκετό η χορήγηση αδρεναλίνης επισκληρίδια σε δόση μέχρι 30γ και σε αραίωση 1:200.000 ή 1:300.000 είναι απίθανο να καταστείλει τη συσταλτικότητα της μήτρας.(15,20)
Η μείωση της μητροπλακούντιας ροής αίματος, η οποία είναι δυνητικά επικίνδυνη για το έμβρυο, μπορεί να προκληθεί μετά τη χορήγηση αδρεναλίνης. Όμως, με την αγγειοσύσπαση που προκαλεί η αδρεναλίνη αποφεύγεται η μητρική υπόταση. Επίτοκες με σοβαρή προεκλαμψία, οι οποίες είναι πολύ ευαίσθητες στις κατεχολαμίνες, απαντούν με πολύ μεγάλη αγγειοσύσπαση. Επειδή η αδρεναλίνη αυξάνει τις αντιστάσεις στα αγγεία της μήτρας, η υπέρταση της κύησης είναι η σημαντικότερη αντένδειξη για τη χορήγηση της αδρεναλίνης.(20)

Κλονιδίνη
Η κλονιδίνη από πολλούς συγγραφείς αναφέρεται ως αναλγητικός και ηρεμιστικός παράγοντας, όταν χορηγείται επισκληρίδια ή ενδοραχιαία κατά τον τοκετό, την ΚΤ και το μετεγχειρητικό άλγος. Προκαλεί αναλγησία έχοντας α2 - αδρενεργική δράση στο ραχιαίο κέρας του νωτιαίου μυελού.(20,21)
Οι περισσότερες μελέτες για την κλονιδίνη στη μαιευτική αναλγησία έχουν γίνει σε συνδυασμό με τη μπουπιβακαΐνη. Όταν χορηγείται ως αποκλειστικός παράγοντας, για να προκαλέσει επαρκή αναλγησία, απαιτούνται υψηλές δόσεις, οι οποίες συνδέονται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτές οφείλονται στη γενικευμένη α2- αδρενεργική δράση της κλονιδίνης και περιλαμβάνουν τη βραδυκαρδία, την υπόταση και την αναπνευστική καταστολή. Η κλονιδίνη διέρχεται ελεύθερα τον πλακούντα προκαλώντας ηρεμία στο νεογνό. Φαίνεται ότι 75γ κλονιδίνης σε συνδυασμό με τη μπουπιβακαΐνη είναι η κατάλληλη αναλγητική δόση, η οποία δεν έχει επίδραση στη νεογνική καρδιακή συχνότητα, ούτε στα Apgar scores.(15,21)

Νεοστιγμίνη
Η νεοστιγμίνη είναι ένας ακόμη παράγοντας, ο οποίος, όταν χορηγείται στον υπαραχνοειδή χώρο, προκαλεί αναλγησία. Το α2- αδρενεργικό σύστημα, καθώς και το νωτιαίο χολινεργικό είναι στενά συνδεδεμένα, και η προκαλούμενη αναλγησία με την κλονιδίνη χορηγούμενη ενδοραχιαία προσαυξάνεται από τη χολινεργική δράση της νεοστιγμίνης. Τη δράση της νεοστιγμίνης ανταγωνίζεται η αντιχολινεργική δράση της ατροπίνης. Όπως και στην κλονιδίνη, παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και ηρεμία του νεογνού κατά τη χορήγηση των αναλγητικών δόσεων.(15,21)

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
Οπιοειδή

Πεθιδίνη
Οι αναλγητικές ιδιότητες της πεθιδίνης έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτατα για την ανακούφιση του πόνου των ωδίνων κατά τον τοκετό. Όπως τα περισσότερα οπιοειδή, η πεθιδίνη έχει χαμηλό μοριακό βάρος και μεγάλη λιποδιαλυτότητα. Διέρχεται τον πλακούντα ελεύθερα και ανήκει στα φάρμακα των οποίων η μεταφορά στο έμβρυο εξαρτάται από τη ροή του αίματος στον πλακούντα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου στη μητέρα ανιχνεύεται στο αίμα του εμβρύου σε δύο λεπτά, όπου και συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η εξισορρόπηση του οπιοειδούς μεταξύ των επιπέδων της μητέρας και του εμβρυϊκού πλάσματος γίνεται μετά από έξι λεπτά.(22-24)
Η πεθιδίνη είναι ασθενής βάση και έχει τιμή pKa 8,72. Επειδή στο υγιές έμβρυο υπάρχει χαμηλότερο pH από εκείνο της μητέρας, με την πάροδο του χρόνου υψηλότερη αναλογία του φαρμάκου ιονίζεται στο έμβρυο από ό,τι στη μητέρα. Αν υπάρξει υποξία του εμβρύου και οξέωση, τότε μεγαλύτερη αναλογία οπιοειδούς περνά από τη μητέρα στο έμβρυο, διότι συμβαίνει παγίδευση ιόντων και η συγκέντρωση του φαρμάκου στο έμβρυο αυξάνει.(25-29)
Όταν ο τοκετός γίνεται μετά την πάροδο 2,5 ως 3,5 ωρών από την ενδομυϊκή χορήγηση πεθιδίνης, υφίσταται μεγαλύτερη πιθανότητα να προκληθεί αναπνευστική καταστολή του νεογνού. Αντίθετα, αν ο τοκετός γίνει πριν από την πρώτη ή μετά την έκτη ώρα από την ενδομυϊκή χορήγηση του φαρμάκου, το νεογνό είναι ασφαλές και δεν υπάρχει κίνδυνος καταστολής. Έχει αποδειχθεί ότι η συγκέντρωση της πεθιδίνης αυξάνει στα ομφαλικά αγγεία μέσα σε 2 ή 3 ώρες από την ενδομυϊκή ένεση και στη συνέχεια αρχίζει να μειώνεται.(29,30)

Μορφίνη
Η μορφίνη έχει χαμηλό μοριακό βάρος, αλλά η λιποδιαλυτότητά της είναι μειωμένη και διέρχεται τον πλακούντα με αργό ρυθμό. Δεν θεωρείται ότι πλεονεκτεί έναντι της πεθιδίνης και δεν χρησιμοποιείται στην αναλγησία του τοκετού, διότι διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλεί αναπνευστική καταστολή του εμβρύου.(29,30)

Διαμορφίνη
Η διαμορφίνη κλινικά συμπεριφέρεται σαν τη μορφίνη. Μεταβολίζεται σε μορφίνη και σε μεταβολίτες και η ενδοφλέβια χορήγησή της εφαρμόζεται μόνο περιορισμένα σε τοκετούς.(25,27,28)

Φεντανύλες
Οι φεντανύλες - φεντανύλη, αλφεντανύλη, σουλφεντανύλη, ρεμιφεντανύλη - έχουν υψηλή λιποδιαλυτότητα και αδέσμευτες διέρχονται τον πλακούντα πολύ γρήγορα. Η φεντανύλη έχει ανιχνευθεί στο αίμα του εμβρύου μέσα σε ένα λεπτό από την ενδοφλέβια ένεση στη μητέρα. Η φεντανύλη δεσμεύεται με πρωτεΐνες κατά 80-90% και κυρίως με τη λευκωματίνη, της οποίας η συγκέντρωση είναι μεγαλύτερη στο έμβρυο παρά στη μητέρα. Μετά από τη χορήγηση φεντανύλης κατά τον τοκετό ο λόγος F/M είναι μεγαλύτερος από 0,7 και συχνά πλησιάζει το 1,0.(23-25)
Υπάρχουν αναφορές για τη συστηματική χορήγηση φεντανύλης στον τοκετό, είτε με επαναλαμβανόμενες bolus ενέσεις είτε με αναλγησία ελεγχόμενη από την επίτοκο. Η μέθοδος αυτή μπορεί να προσφέρει περισσότερα πλεονεκτήματα έναντι της πεθιδίνης, διότι έχει γρηγορότερη έναρξη δράσης, λιγότερες παρενέργειες στη μητέρα και δεν υπάρχουν ενεργοί μεταβολίτες. Ο χρόνος όμως ημίσειας ζωής της φεντανύλης στο νεογνό είναι 440min και υφίσταται η πιθανότητα της παρατεταμένης αναπνευστικής καταστολής τόσο της μητέρας όσο και του νεογνού.(24,25)
Η αλφεντανύλη και η σουλφεντανύλη χορηγούμενες συστηματικά δεν φαίνεται να πλεονεκτούν έναντι των άλλων οπιοειδών στην ηρεμία και στην αναλγησία των επιτόκων κατά τον τοκετό.(24)
Η ρεμιφεντανύλη είναι το νεότερο συνθετικό οπιοειδές που χρησιμοποιείται για την ανακούφιση του πόνου του τοκετού. Έχει πολύ σύντομη διάρκεια δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 8-12min), η οποία οφείλεται στον γρήγορο μεταβολισμό της από τις εστεράσεις του πλάσματος και των ιστών. Για τον λόγο αυτό πρέπει να χορηγείται σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση κατά την εφαρμογή της στη μαιευτική αναλγησία.
Η ρεμιφεντανύλη μέχρι σήμερα χρησιμοποιήθηκε περιορισμένα στη μαιευτική αναλγησία. Ο Hughes τη χορήγησε για να βελτιώσει την επισκληρίδια αναισθησία της ΚΤ. Κατά τον τοκετό η μέση τιμή της αναλογίας F/M ήταν 0,82, αναδεικνύοντας ότι αυτή διέρχεται τον πλακούντα ταχέως. Οι τιμές της δοκιμασίας NACS (νευρολογική εκτίμηση) των νεογνών 60min μετά τον τοκετό και μετά από τη χορήγηση ρεμιφεντανύλης στη μητέρα ήταν χαμηλότερες, σε αντίθεση με τα νεογνά της ομάδας ελέγχου στα οποία δεν χορηγήθηκε οπιοειδές. Πρέπει να αναφερθεί ότι η διαφορά αυτή δεν επιβεβαιώθηκε στα 30min της δοκιμασίας.(31-34)

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΠΝΑΓΩΓΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
Η ενδοφλέβια χορήγηση παραγόντων για γενική αναλγησία/αναισθησία κατά τον τοκετό ή την ΚΤ σχετίζεται με χαμηλότερα Apgar scores, μεγαλύτερη ανάγκη για αναζωογόνηση του νεογνού και μεγαλύτερο αριθμό νεογνών που εισάγονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας, έναντι της χορήγησης επισκληρίδιας αναλγησίας/αναισθησίας. Όταν όμως η αναζωογόνηση των νεογνών γίνεται από εκπαιδευμένο προσωπικό, τότε οι παρενέργειες που αναφέρονται δεν είναι μακράς διάρκειας.(35,36)

Θειοπεντάλη
Η θειοπεντάλη είναι ο πιο κοινός αναισθητικός παράγοντας που χορηγείται κατά την εισαγωγή της γενικής αναισθησίας στην ΚΤ. Είναι ασθενές οξύ με pKa 7,6 και σε φυσιολογικό pH το 60% του φαρμάκου είναι ιονισμένο, ενώ το 85% συνδέεται με τη λευκωματίνη. Αυτή έχει υψηλή λιποδιαλυτότητα και μη ιονισμένη διέρχεται ταχύτατα τον εγκέφαλο και τον πλακούντα μετά την ενδοφλέβια έγχυσή της. Ανιχνεύεται στην ομφαλική φλέβα 30sec μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της στη μητέρα.(36,37)
Η θειοπεντάλη, αφού διέλθει τον πλακούντα, επιδρά παρόμοια τόσο στο νεογνό όσο και στη μητέρα. Το μέγεθος της επίδρασης εξαρτάται από τη δόση που φθάνει στο έμβρυο και από το χρονικό διάστημα: εισαγωγή αναισθησίας - έξοδος νεογνού. Κατά τον χρόνο εξισορρόπησης της θειοπεντάλης εκατέρωθεν του πλακούντα, η τιμή της αναλογίας F/M είναι 1,0 περίπου. Επειδή όμως ο χρόνος του τοκετού ποικίλει ευρύτατα και συνήθως συμβαίνει πριν τον χρόνο εξισορρόπησης, η τιμή F/M είναι 0,4 κατά τον χρόνο του τοκετού, περιορίζοντας την καταστολή του νεογνού.(36,37)
Μετά από IV χορήγηση θειοπεντάλης τα έντονα συμπτώματα που προκαλούνται στη μητέρα δεν αναγνωρίζονται στο νεογνό για τους εξής λόγους:
α) Πρώτον, κατά την εισαγωγή της αναισθησίας η γρήγορη ανακατανομή της θειοπεντάλης εξασφαλίζει σημαντική πτώση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της μητέρας, και με αυτό τον τρόπο η επίδραση των εφάπαξ δόσεων στη μητέρα είναι μικρής διάρκειας παρά τον παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής.
β) Δεύτερον, κάθε φάρμακο που διέρχεται τον πλακούντα αρχικά περνά διαμέσου του ήπατος του εμβρύου, όπου αραιώνεται με την εμβρυϊκή κυκλοφορία, πριν φθάσει στον εγκέφαλο και προκαλέσει καταστολή.
Οι παράγοντες αυτοί, αλλά και ένα σύντομο διάστημα "εισαγωγή αναισθησίας - έξοδος νεογνού" περιορίζουν την ολική δόση του φαρμάκου που φθάνει στο νεογνό.(35-37)
Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση θειοπεντάλης, οι συγκεντρώσεις της μητέρας και της ομφαλικής φλέβας εξισορροπούν γρήγορα διαμέσου του πλακούντα και η ταχεία πτώση της συγκέντρωσης της μητέρας φαίνεται από την παράλληλη πτώση της συγκέντρωσης στην ομφαλική φλέβα. Αυτό οδήγησε στη δοξασία ότι υπήρχε ένα "παράθυρο ευκαιρίας" λίγο χρόνο μετά την εισαγωγή, κατά τη διάρκεια του οποίου ήταν ασφαλέστερο να γεννηθεί το νεογνό, διότι τότε το φάρμακο που έφθανε στο έμβρυο ήταν λιγότερο.(36)
Το παραπάνω όμως δεν υφίσταται, διότι, αν και η συγκέντρωση της ομφαλικής φλέβας μειώνεται γρήγορα μετά την εισαγωγή, η δόση που δέχεται το έμβρυο και κατόπιν οι εμβρυϊκοί ιστοί, καθώς και οι συγκεντρώσεις στην ομφαλική αρτηρία συνεχίζουν να αυξάνουν για 40min μετά την εισαγωγή. Περιμένοντας να μειωθούν οι συγκεντρώσεις της ομφαλικής φλέβας, το αποτέλεσμα είναι η προοδευτική αύξηση της ποσότητας της θειοπεντάλης που φθάνει στο έμβρυο και στους εμβρυϊκούς ιστούς, λόγω της εξισορρόπησης του φαρμάκου εκατέρωθεν του πλακούντα.(37)

Προποφόλη
Η προποφόλη είναι ένας νεότερος αναισθητικός παράγοντας χωρίς εκτενή χρήση στη μαιευτική αναισθησία μέχρι σήμερα. Είναι υψηλά λιποδιαλυτό φάρμακο και δεσμεύεται με πρωτεΐνες (πίνακας 1). Διέρχεται εύκολα τον πλακούντα και η αναλογία F/M κατά τον τοκετό αναφέρεται από 0,58 έως 0,76. Μετά από χορήγηση 2,8mg/kg προποφόλης για εισαγωγή αναισθησίας σε ΚΤ αναφέρθησαν χαμηλότερα Apgar scores σε σύγκριση με τα 5mg/kg θειοπεντάλης, χωρίς όμως άλλοι ερευνητές να βρουν σημαντικές διαφορές.(38)
Μετά από εισαγωγή με προποφόλη για ΚΤ αναφέρθηκε έκδηλη εμβρυϊκή υποτονία για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο της μίας ώρας μετά τον τοκετό. Επιπλέον, η χορήγηση 2,5mg/kg προποφόλης συνδέεται με την εγρήγορση της μητέρας κατά την ΚΤ στο 40% των περιπτώσεων, με συνέπεια να υπάρχουν δυνητικές επιδράσεις από το μητρικό stress. Η παρενέργεια αυτή θα μειωνόταν με μεγαλύτερη δόση προποφόλης, η οποία όμως μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη νεογνική καταστολή.(38)

Κεταμίνη
Η κεταμίνη είναι πολύ λιγότερο λιποδιαλυτή από τη θειοπεντάλη και διέρχεται εύκολα τον πλακούντα. Είναι ασθενής βάση και μόνο το 12% δεσμεύεται με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Έτσι, ο λόγος F/M τείνει να είναι υψηλότερος από της θειοπεντάλης και συχνά μεγαλύτερος από 1,0.(39)
Η εισαγωγή αναισθησίας με 2mg/kg κεταμίνης για ΚΤ σχετίζεται με ανεπαρκή αερισμό της μητέρας και χαμηλά Apgar scores. Αν χρησιμοποιηθούν μικρότερες δόσεις, η αρτηριακή πίεση, η ροή του αίματος στη μήτρα και η οξεοβασική ισορροπία στην ομφαλική αρτηρία έχουν συγκρίσιμες τιμές με εκείνες μετά από τη γενική αναισθησία με θειοπεντάλη. Μικρές δόσεις, όμως, μπορεί να παρέχουν ανεπαρκή αναισθησία, με αποτέλεσμα επικίνδυνες δυνητικά επιδράσεις στο έμβρυο.(40)

ΕΙΣΠΝΕΥΣΤΙΚΟΙ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η χορήγηση εισπνευστικών παραγόντων για τη μαιευτική αναλγησία τείνει να εξαλειφθεί, ενώ ήταν πολύ διαδεδομένη στη Μεγάλη Βρετανία για πολλά χρόνια. Οι παράγοντες αυτοί χρησιμοποιούνται ευρύτατα κατά τη γενική αναισθησία της ΚΤ (πίνακας 4).(41)

Αλοθάνιο
Το αλοθάνιο σήμερα χρησιμοποιείται σπάνια για τη διατήρηση της γενικής αναισθησίας στη μαιευτική πρακτική, έχοντας υπερκαλυφθεί από άλλους εισπνευστικούς παράγοντες και ιδιαίτερα το ισοφλουράνιο.(42)
Η μεταφορά του αλοθανίου στον πλακούντα είναι ταχεία, όπως και των άλλων αναισθητικών παραγόντων, προκαλώντας απευθείας δοσοεξαρτώμενη νεογνική καταστολή. Στη μητέρα προκαλεί δοσοεξαρτώμενη καταστολή του μυοκαρδίου. Με δοσολογία ίση με 1,5ΜΑC η αγγειοδιαστολή στα αγγεία της μήτρας είναι ασφαλής, για να διατηρηθεί η επαρκής μητροπλακούντια ροή και η καλή κλινική κατάσταση του εμβρύου.(42,43)
Δόσεις αλοθανίου υψηλότερες του 1,5MAC προκαλούν μείωση της ροής του αίματος στον πλακούντα και κατά συνέπεια υποξία και μεταβολική οξέωση του εμβρύου. Η προσθήκη 1,5ΜΑC σε ΝΟ2 και Ο2 βελτιώνει τη ροή στη μήτρα και την οξεοβασική κατάσταση του νεογνού, διότι μειώνει τη stress απάντηση της μητέρας. Έχει αποδειχθεί ότι η καλή κλινική κατάσταση του νεογνού κατά την ΚΤ με γενική αναισθησία υφίσταται, κατόπιν χορήγησης συγκεντρώσεων 0,5% αλοθανίου ή 1% ενφλουρανίου ή 0,75% ισοφλουρανίου προσθέτοντας 50% ΝΟ2 και Ο2.(41)

Σεβοφλουράνιο
Οι μελέτες που έχουν γίνει για τη χρήση του σεβοφλουρανίου κατά τη γενική αναισθησία της ΚΤ δεν είναι πολλές. Η εισαγωγή αναισθησίας σε δύο ομάδες επιτόκων με θειοπεντάλη και ισοαναισθητικές συγκεντρώσεις 0,5% ισοφλουρανίου ή 1% σεβοφλουρανίου προκάλεσε όμοιες μεταβολές στη μητρική καρδιακή συχνότητα και στην αρτηριακή πίεση. Στην ίδια μελέτη οι δείκτες της κλινικής νεογνικής εκτίμησης ήταν όμοιοι στις δύο ομάδες, αλλά και στην ομάδα ελέγχου στην οποία χορηγήθηκε στις επίτοκες υπαραχνοειδής αναισθησία.(42,43)
Ο μεταβολισμός των φθοριούχων αιθέρων γίνεται στο ήπαρ. Το σεβοφλουράνιο μεταβολίζεται - αποφθορίωση - κατά 3% περίπου, το ενφλουράνιο 2,4% και το μεθοξυφλουράνιο 50-70%, το οποίο βρέθηκε ότι προκαλεί νεφροτοξικότητα στα νεογνά. Η μικρή έκταση, όμως, της αποφθορίωσης του σεβοφλουρανίου και η μικρή περίοδος που χορηγείται πριν την έξοδο του εμβρύου, καθιστούν πολύ μικρή την πιθανότητα κάποιων κλινικών παρενεργειών στη νεφρική λειτουργία των νεογνών.(41)
Οι συγκεντρώσεις του φθορίου στη μητέρα μετά από τη χρήση του σεβοφλουρανίου για ΚΤ είναι πολύ χαμηλότερες από εκείνες που σχετίζονται με τη δυσλειτουργική νεφρική πολυουρία. Τα νεογνά δέχονται μόνο ένα κλάσμα του σεβοφλουρανίου, στο οποίο εκτίθεται η μητέρα, και επομένως τα επίπεδα των ιόντων του φθορίου στα νεογνά κατά τον τοκετό είναι παρόμοια μικρά. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των νεογνικών ούρων 48 ώρες μετά από την ΚΤ ήταν παρόμοια μετά από την έκθεση του εμβρύου είτε στο ισοφλουράνιο είτε στο σεβοφλουράνιο.(43)

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟΥ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ
Οι νευρομυϊκοί αποκλειστές είναι φάρμακα πλήρως ιονισμένα και διέρχονται τον πλακούντα πολύ αργά. Μικρή ποσότητα των φαρμάκων αυτών διέρχεται τον πλακούντα και απεκκρίνεται από τα νεφρά. Στις δόσεις που συνήθως χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη δεν έχουν παρενέργειες στο νεογνό. Έχει αναφερθεί μόνο μία περίπτωση νευρομυϊκού αποκλεισμού σε νεογνό μετά από επανειλημμένες δόσεις τομπουκουραρίνης για τη θεραπεία του status epilepticus σε επίτοκο.(39)

ΕΜΜΕΣΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Stress της Επιτόκου
Κατά τη διάρκεια της γενικής αναισθησίας της ΚΤ η φυσιοπαθολογία της μητέρας πρέπει να διατηρείται κοντά σε εκείνη της φυσιολογική κύησης, για να διαφυλαχθεί η καλή κλινική κατάσταση του εμβρύου. Όλα τα φάρμακα εισαγωγής της αναισθησίας, καθώς και τα οπιοειδή, διέρχονται εύκολα τον πλακούντα και προκαλούν καταστολή του εμβρύου. Μία μικρότερη δόση θα ελαχιστοποιήσει την καταστολή που προκαλούν τα φάρμακα, αυτό όμως συνδέεται περισσότερο με τις καταστροφικές επιδράσεις του μικρότερου βάθους αναισθησίας για τη μητέρα.(44)
Η διασωλήνωση της τραχείας και τα χειρουργικά ερεθίσματα με συνθήκες ανεπαρκούς αναισθησίας γίνονται η αιτία για την αύξηση των επιπέδων των κατεχολαμινών στη μητέρα και την αγγειοσύσπαση των μητροπλακούντιων αγγείων, με συνέπεια τη μείωση της αιμάτωσης του πλακούντα. Επίσης, ο κίνδυνος της εγρήγορσης της μητέρας δεν είναι μόνο δυσάρεστος για τη μητέρα, αλλά μπορεί να προκαλέσει καταστολή στο έμβρυο.(44,45)
Η επίδραση στο νεογνό των αναισθητικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη γενική αναισθησία της ΚΤ είναι αναστρέψιμη και τα νεογνά δεν βρίσκονται σε κίνδυνο, αν τους παρασχεθεί επαρκής αναζωογόνηση. Αυτό που θεωρείται σημαντικό είναι να εξασφαλισθεί στη μητέρα κατάλληλο βάθος αναισθησίας, επαρκής οξυγόνωση και να μην υπάρχουν διακυμάνσεις της αρτηριακής πίεσης της μητέρας, υπό ή υπέρ αερισμός, μητρικό stress, καθώς και υπερβολική ανησυχία για την υπερβολική δόση φαρμάκων που δέχεται το έμβρυο.(44)

Υπόταση της Επιτόκου
Αν κατά τη διάρκεια της γενικής αναισθησίας για ΚΤ προκληθεί μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης στη μητέρα, τότε μειώνεται η ροή του αίματος στον πλακούντα, με αποτέλεσμα την καταστολή του εμβρύου και στη συνέχεια την οξέωσή του.(17)

Οξυγόνωση της επιτόκου
Έχει αποδειχθεί ότι αν, πριν την εισαγωγή της γενικής αναισθησίας στην ΚΤ, γίνει προοξυγόνωση της επιτόκου με Ο2 100%, τότε οι τιμές των Apgar scores των νεογνών είναι σημαντικά υψηλές.(45)

Αερισμός της επιτόκου
Ο υπεραερισμός της επιτόκου κατά την εισαγωγή της γενικής αναισθησίας στην ΚΤ μέχρι την έξοδο του εμβρύου προκαλεί αγγειοσύσπαση της μητροπλακούντιας κυκλοφορίας, με αποτέλεσμα τη μείωση της ροής του αίματος στον πλακούντα.(45)

Διαστήματα τοκετού
Η κλινική κατάσταση του νεογνού, όπως δείχνουν οι τιμές των αερίων του αίματος και της οξεοβασικής ισορροπίας, επηρεάζεται από τα χρονικά διαστήματα: εισαγωγή αναισθησίας - έξοδος νεογνού και τομή μήτρας - έξοδος νεογνού.(46,47)
Αν στην επίτοκο χορηγηθεί περιοχική αναισθησία για ΚΤ, τότε η παράταση των παραπάνω χρόνων δεν επιδρά δυσμενώς στην κατάσταση του εμβρύου, εφόσον διατηρηθεί η αιμάτωση του πλακούντα. Αν όμως κατά τη γενική αναισθησία υπάρξει ένα διάστημα εισαγωγή αναισθησίας - έξοδος εμβρύου μεγαλύτερο των οκτώ λεπτών, τότε αυτό συνδέεται με μικρότερες τιμές των Apgar scores. Θεωρείται γενικότερα ότι το διάστημα αυτό είναι πολύ σημαντικό για τον καθορισμό της νεογνικής κατάστασης.(48,49)

3. ΘΗΛΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Τις μέλλουσες μητέρες απασχολεί το γεγονός ότι τα χορηγούμενα στη μητέρα φάρμακα επηρεάζουν διαμέσω του θηλασμού το νεογνό. Οι αναισθητικοί παράγοντες πρέπει να εκκριθούν στο γάλα του μαστού και μετά να απορροφηθούν από το γαστρεντερικό σωλήνα του νεογνού. Το γάλα συντίθεται στους ιστούς των μαστικών αδένων υπό τον έλεγχο της προλακτίνης και εκκρίνεται από τα κυψελώδη κύτταρα στις κυψέλες. Με τη σύσπαση των μυοεπιθηλιακών κυττάρων, τα οποία βρίσκονται γύρω από την κυψελίδα και υπό τον έλεγχο της ωκυτοκίνης, το γάλα από τις κυψελίδες εισέρχεται στους γαλακτοφόρους πόρους.
Το γάλα είναι ένας συνδυασμός λίπους, πρωτεϊνών και υδατανθράκων, κυρίως λακτόζης. Το πύαρ παράγεται κατά τις δύο ως τρεις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση. Έχει υψηλό pΗ, είναι πλούσιο σε πρωτεΐνες, φτωχό σε λακτόζη και δεν έχει λίπος. Στις επόμενες δέκα ημέρες οι αναλογίες αλλάζουν και το πύαρ μετατρέπεται σε ώριμο γάλα, το οποίο έχει χαμηλότερο pH, είναι πλούσιο σε υδατάνθρακες και λίπος, αλλά περιέχει μόνο λίγες πρωτεΐνες.
Τα φάρμακα που εκκρίνονται στο μητρικό γάλα πρέπει να περάσουν διαμέσου του τοιχώματος των τριχοειδών, του διάμεσου χώρου και του τοιχώματος των εκκριτικών μαστικών κυττάρων, πριν εμπλουτίσουν το σύστημα των πόρων. Μόνο τα αδέσμευτα φάρμακα είναι διαθέσιμα να διέλθουν από την κυκλοφορία στο μητρικό γάλα. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολλές αναφορές για τα χορηγούμενα στη θηλάζουσα μητέρα φάρμακα και για την επίδρασή τους στο νεογνό.(1)

Οπιοειδή
Η λιποδιαλυτότητα των οπιοειδών τους επιτρέπει να διέρχονται στο γάλα, αν και ο λόγος μητρικό γάλα/ πλάσμα μπορεί να φθάσει το 2,0. Τα δραστικά, όμως, ποσά της μορφίνης, της διαμορφίνης και της κωδεΐνης που φθάνουν στο νεογνό είναι μικρά, διότι ο αρχικός ρυθμός μεταβολισμού είναι σημαντικός και έτσι τα οπιοειδή αυτά μπορούν να χορηγούνται ασφαλώς στις θηλάζουσες μητέρες. Η πεθιδίνη αποφεύγεται, διότι ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι παρατεταμένος στο νεογνό. Η φεντανύλη διέρχεται ελεύθερα στο γάλα, η ποσότητα όμως που διέρχεται στο νεογνό είναι μικρή και η χρήση της δεν αποτελεί αιτία διακοπής του θηλασμού. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη χρήση των άλλων φεντανυλών κατά τον θηλασμό.(1)

Αναλγητικά
Πολλά αναλγητικά μπορούν να χρησιμοποιούνται με ασφάλεια κατά τον θηλασμό. Η παρακεταμόλη, η οποία είναι υδατοδιαλυτή και μικρή ποσότητα αυτής διέρχεται στο νεογνό, αξιολογείται ως ασφαλής κατά τον θηλασμό.
Η ασπιρίνη υδρολύεται στο τοίχωμα του εντέρου σε σαλικυλικό οξύ. Πολύ μικρή ποσότητα από αυτόν το δραστικό μεταβολίτη περνά στο μητρικό γάλα, διότι είναι ισχυρά ιονισμένος και δεσμευμένος με πρωτεΐνες. Για τον λόγο αυτό η χρήση της ασπιρίνης πρέπει να γίνεται ευκαιριακά και όχι σε καθημερινή βάση.(1)

ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Υπνωτικά
Η θειοπεντάλη και η προποφόλη είναι υψηλά λιποδιαλυτά φάρμακα και διέρχονται ελεύθερα στο μητρικό γάλα. Τα επίπεδα της θειοπεντάλης όμως μειώνονται γρήγορα στο γάλα. Έτσι, η δραστική δόση που προσλαμβάνεται από το νεογνό είναι αμελητέα και η χορήγηση των παραγόντων αυτών θεωρείται ασφαλής κατά τον θηλασμό.

Βενζοδιαζεπίνες
Συνήθως ο λόγος μητρικό γάλα/ πλάσμα για τις βενζοδιαζεπίνες είναι 0,1 έως 0,3, αλλά έχουν αναφερθεί τιμές έως και 2,7. Πλην της διαζεπάμης, όλες θεωρούνται ασφαλείς για τα νεογνά που θηλάζουν. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της διαζεπάμης είναι περισσότερο παρατεταμένος στο νεογνό παρά στους ενήλικες και αυτό οφείλεται στην ανωριμότητα του ήπατος. Έχει αναφερθεί λήθαργος και σημαντική ηρεμία σε θηλάζοντα νεογνά. Μία απλή δόση στη μητέρα εκκρίνεται στο γάλα για δέκα και πλέον ημέρες. Η συσσώρευση της διαζεπάμης στο βρέφος μπορεί να προκαλέσει υπερχολερυθραιμία και να καταστεί αιτία ικτέρου λόγω της ιζηματοποίησης της χολερυθρίνης από τους πλάγιους δεσμούς των λευκωματινών.(1)

ΕΙΣΠΝΕΥΣΤΙΚΟΙ
ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι παράγοντες αυτοί είναι πιθανόν να διέρχονται στο μητρικό γάλα, αλλά δεν υπάρχουν πληροφορίες για τις θηλάζουσες μητέρες στις οποίες χορηγήθηκαν πτητικά. Στην πράξη ο θηλασμός δεν αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγησή τους.

ΑΝΤΙΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Η ατροπίνη διέρχεται ελεύθερα στο μητρικό γάλα και αποτελεί αιτία ταχυκαρδίας, υπερθερμίας, δυσκοιλιότητας και κατακράτησης ούρων στο νεογνό. Επίσης, επιδρά στην αφυδάτωση και στην ελάττωση της παραγωγής γάλακτος στη μητέρα.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ Η2 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Αμφότερα σιμετιδίνη και ρανιτιδίνη περνούν στο γάλα και ο λόγος μητρικό γάλα / πλάσμα είναι συνήθως πολύ μεγαλύτερος από τη μονάδα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες που να αναδεικνύουν κίνδυνο από τη χρήση τους, αν και η ρανιτιδίνη είναι προτιμότερη, διότι έχει λιγότερες παρενέργειες και δεν επιδρά στον ηπατικό μεταβολισμό.

ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ
Δεν υπάρχουν πληροφορίες που να καταδεικνύουν ότι η χρήση ξυλοκαΐνης ή μπουπιβακαΐνης αντενδείκνυται κατά τον θηλασμό. Αν και αμφότερα διέρχονται τον πλακούντα, κανένας παράγοντας δεν έχει ανιχνευθεί στο γάλα μετά επισκληρίδια χορήγηση.

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ
Τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται συχνά στην προαναισθητική περίοδο και οι μητέρες ενδιαφέρονται για την ασφάλεια του νεογνού. Η πενικιλίνη διέρχεται στο γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες και δεν έχει αντένδειξη κατά τον θηλασμό. Πρέπει όμως να μην διαφεύγει ότι η πενικιλίνη προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις.
Οι τετρακυκλίνες διέρχονται στο γάλα, αλλά δεσμεύονται με το ασβέστιο του γάλακτος και με τον τρόπο αυτό η απορρόφηση από το έντερο του νεογνού αργεί. Υπάρχει η πιθανότητα αποχρωματισμού των οδόντων του βρέφους και παρεμβολή στην ανάπτυξη των οστών. Η χλωραμφενικόλη αποφεύγεται συνήθως, διότι αν και ο λόγος γάλα/ πλάσμα είναι 0,5, αποτελεί αιτία καταστολής του μυελού των οστών. Οι αμινογλυκοσίδες θεωρούνται ασφαλείς, διότι ασήμαντες ποσότητες διέρχονται στο μητρικό γάλα και όμοια μικρότερες απορροφώνται από το στόμα.
Μερικές σουλφοναμίδες είναι ισχυρά δεσμευμένες με τις λευκωματίνες και μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της χολερυθρίνης στο πλάσμα του νεογνού και να καταστούν αιτία πυρηνικού ικτέρου με υπερχολερυθραιμία.(1)

Summary
Sdrani V, Tsalikis T.
Anesthetic agents and physiology of placenta.
Hellen Obstet Gynecol 16(3):218-220, 2003

In this article the anatomical and physiological properties of the placenta, that determine the passage of the anesthetic agents through the placenta to the fetus, are described. There are two methods of administering the anesthetic agents to the parturient; the intravenous systematic (hypnotics, opioids, muscle relaxants) and the regional (local anesthetics, opioids). The physicochemical properties and pharmacokinetics of the drugs, that are administered either systematically or to the epidural and spinal space, are related. These properties determine the conditions under which the passage of drugs to the fetus and the breastfed infant is allowed.

Keywords: obstetrical analgesia/anaesthesia, placenta, opioids, local anaesthetics, anaesthetic factors, maternal milk.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Porter J. The effects of anaesthesia and analgesia on the baby. In: Anaesthesia for Obstetrics and Gynaecology. Edited by R Russell. BMJ Publishing Group, BMA House, London 2000; 30.
2. Faber JJ, Thornburg KL. Placental Physiology. New York, Raven Press, 1983.
3. Longo LD. Respiratory gas exchange in the placenta. In: Handbook of Physiology. Section 3: The Respiratory System, Vol IV. Gas Exchange. Edited by LE Farhi, SM Tenney. Bethesda, American Physiological Society, 1987; 351.
4. Sibley CP, Boyd RD. Control of transfer across the mature placenta. In: Oxford Reviews Reprod Biol Vol 10. Edited by JB Clarke. Oxford University Press, Oxford 1988; 382.
5. Bissonnette JM. Placental transfer of anesthetics and related drugs and effects. In: Principles and practice of obstetric analgesia and anesthesia. Edited by J Bonica, J Mcdonald. Williams & Wilkins, p: 225, Baltimore, 1995.
6. Bissonnette JM, Ingerman RL, Thornburg KL. Placental sugar transport. In: Carrier-mediated Transport of Solutes from Blood to Tissue. Edited by Dl Yudilevich, GE Mann. Pitman, London 1985; 65.
7. Fleischer A, Schulman H, Farmakides G, Bracero L, Blattner P, Randolph G. Umbilical artery velocity waveforms and intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynec 1985; 151:502-505.
8. Parer J. Uteroplacental Circulation and Respiratory Gas Exchange. In: Anesthesia for Obstetrics. 3rd Edition. Edited by SM Shnider, G Levinson. Williams & Wilkins Baltimore 1993; 16-24.
9. Kennedy ML, Douglas GC, King BF. Expression transferrin receptors during differentiation of human placenta trophoblast cells in vitro. Placenta 1992; 13(1):165-197.
10. Covino BG. Comparative clinical pharmacology of local anaesthetic agents. Anesthesiology 1971; 35:158-167.
11. Morishima HO, Pedersen H, Santos AC, Schapiro HM. Adverse effects of maternally administrered lidocaine on asphyxiated fetal lambs. Anesthesiology 1989; 71:110.
12. Bader AM, Fragneto R, Teru K, Arthur R, Loferski B, Datta S. Maternal and neonatal fentanyl and bupivacaine concentrations after epidural infusion during labor. Anesth Analg 1995; 81:829-832.
13. Ala- Kokko TI, Alahuhta S, Jouppila P, Korpi K, Westerling P, Vahakangas K. Fetomaternal distribution of ropivacaine and bupivacaine after epidural administration for cesarean section. Int Obstet Anesth 19997; 6:147-152.
14. Albright GA, Forster RM. The safety and efficacy of combined spinal and epidural analgesia/ anesthesia. (6002 blocks) in a community hospital. Reg Anesth 1999; 24:117-125.
15. Holmstrom B, Rawal N, Armer S. The use of central regional anaesthesia techniques Sweden: results of a nation wide in survey. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41:565-572.
16. Nickels JS, Vaughan DJA, Lillywhite NK. Speed of onset of regional analgesia in labour: a comparison of the epidural and spinal routes. Anaesthesia 2000; 55:17-20.
17. Vercauteren MP, Coppejans HC, Hoffmann VH, Mertens E, Adriaensen HA. Prevention of hypotension by a single 5 mg dose of ephedrine during small-dose spinal anesthesia in prehydrated cesarean delivery patients. Anesth Analg 2000; 90(2):324-327.
18. Loftus JR, Hill H, Cohen SE. Placental transfer and neonatal effects of epidural sufentanil and fentanyl administered with bupivacaine during labor. Anesthesiology 1995; 83:300-308.
19. Cohen SE, Cherry CM, Holdbrook RH, El-Sayer YY, Gibson RN, Jafft RA. Intrathecal sufentanil for labor analgesia- sensory changes, side effects, and fetal heart rate changes. Anesth Analg 1998; 77:1155-1160.
20. Holdcroft A. Use of adrenaline in obstetric analgesia. Anaesthesia 1992; 47:987-990.
21. Eisenach JC, de Kock M, Klimscha W. a2- adrenergic agonist for regional anesthesia. A clinical review of clonidine (1984-1995). Anesthesiology 1996; 85:655-674.
22. Vella LM, Knott C, Reynolds F. Transfer of fentanyl across the rabbit placenta. Effect of umbilical flow and concurrent drug administration. Br J Anaesth 1986; 58:49-54.
23. Craft JB, Coaldrake LA, Bojan JK, Montino M. Placental passage and uterine effects of fentanyl. Anesth Analg 1983; 62:894-899.
24. Cartwrigth DP, Dunn WL, Hutchinson A. Placental transfer of alfentanyl at caesarean section. Eur J Anaesthesiol 1993; 6:103-107.
25. Eckenhoff JE, Oech SB. The effects of narcotics and antagonists upon respiration and circulation in man. Clin Pharmacol Ther 1960; 1:484-488.
26. Hibbard BM, Rosen M, Duvies D. Placental transfer of naloxone. Br J Anaesth 1996; 71:45-49.
27. Pasternak GW. Correlating the molecular biology and pharmacology of opioid receptors. Proceedings of the 2nd Annual Therapeutic Developments in Chronic Pain. Annapolis MD, 1998.
28. Neal MJ. Opioid analgesics. In: Neal MJ(ed). Medical pharmacology at a glance. Oxford: Blackwell Science, 1997.
29. Isenor L, Penny-MacGillivray T. Intravenous meperidine infusion for obstetric analgesia. J Obstet Gynecol Neonatal 1993; 22:349-356.
30. Olofsson C, Ekblom A, Ekman-Ordeberg G, Hjelm A, Irestedt L. Lack of analgesic effect of systemically administered morphine or pethidine on labour pain. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:968-972.
31. Thorp JA, Hu DH, Albin RM. The effect of intrapartum epidural analgesia on nulliparous labor a randomized controlled, prospective trial. Am J Obstet Gynaecol 1993; 169:851-858.
32. Ramin SM, Gambling DR, Lucas MJ, Sharma SK, Sidawi JE, Leveno KJ. Randomized trial of epidural versus intravenous analgesia during labor. Obstet Gynaecol 1995; 86:783-789.
33. Brada SA, Egan TD, Viscomi CM. The use of remifentanyl infusion to facilitate epidural catheter placement in a parturient: a case report with pharmacokinetic simulations. Int J Obstet Anesth 1998; 7:124-127.
34. Hughes SC, Kan RE, Rosen MA. Remifentanyl: ultra- short acting opioid for obstetric anesthesia. Anesthesiology 1996; 85:A894.
35. Clark RB, Seifen AB. Systemic medication during labor. Obstet Gynecol Annu 1982; 12:165.
36. Shnider S, Levinson G. Anesthesia for Obstetrics. Baltimore. Williams & Wilkins, 2001.
37. Kosaka Y, Takahashi T, Mark LC. Intravenous thiobarbiturate anesthesia for cesarean section. Anesthesiology 1981; 31:489.
38. Celleno D, Capogna G, Emanuelli M, Varrassi G. Which induction drug for cesarean section? A comparison of thiopental sodium, propofol and midazolam. J Clin Anesth 1993; 5(4):284-288.
39. Teviordale BM. Vecuronium- thiopentone induction for emergency cesarean section under general anesthesia. Anaesth Intesive Care (Australia) 1993; 21(3):288-291.
40. Dailland P, Cockshort ID, Didier Lirzin J, Jacquinot P. Intravenous propofol during cesarean section: placental transfer, concentrations in breast milk and neonatal effects. Anesthesiology 1989; 71:827-831.
41. Tunstall ME, Sheikh A. Comparison of 1,5% enflurane with 1,25% isoflurane in oxygen for caesarean section: avoidance of awareness without nitrous oxide. Br J Anaesth 1989; 62:138-141.
42. Baker BW, Hughes SC, Shnider SM, Field DR. Maternal anesthesia and the stressed fetus: effects of isoflurane on the asphyxiated fetal lamb. Anesthesiology 1990; 72:65-69.
43. Abbound TK, D' Onofrio I, Reyes A, Mosaad PA. Isoflurane or halothane for cesarean section: comparative maternal and neonatal effects. Acta Anesthesiol Scand 1989; 33:578-582.
44. Morishima HO, Yeh MN, James LS. Reduced uterine blood flow and fetal hypoxemia with acute maternal stress experimental observation in the pregnant baboon. Am J Obstet Gynecol 1979; 134:270-275.
45. Shnider SM, Abboud TK, Artal R, Henriksen EH, Stefani SJ, Levinson G. Maternal catecholamines decrease during labor after lumbar epidural anesthesia. Am J Obstet Gynecol 1983; 147:13-15.
46. Curtis J, Shnider SM, Saitto C. The effects of painful uterine contraction, position, and epidural anesthesia on maternal transcutaneous oxygen tension (tcPO2). Anesthesiology 1980; 53:S315.
47. Fox GS, Houle Gl. Acid-base studies in elective caesarean section during epidural and general anaesthesia. Can Anaesth Soc J 1971; 18:60-71.
48. Ramanathan S, Gandhi S, Arismendy J, Chalon J, Turndorf H. Oxygen transfer from mother to fetus during cesarean section under epidural anesthesia. Anesth Analg 1992; 71:576-581.
49. Marx GF, Mateo CV. Effects of different oxygen concentration during general anaesthesia for elective cesarean section. Can Anaesth Soc J 1971; 18:587-593.
50. Piggott SH, Bogod DG, Rosen M, Rees GA, Harmer M. Isoflurane with 100% oxygen or 50% nitrous oxide in oxygen for caesarean section. Br J Anaesth 1990; 65:325-329.





ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα