Ηπατίτιδα Ε και εγκυμοσύνη

Α. Σιώχου

Α. Σιώχου
Μικροβιολόγος, Επιστημονικός
Συνεργάτης ΤΕΙΘ
Τηλ.: 2310 433577
Κιν.: 6999 433577
Κατατέθηκε: 5/5/04
Εγκρίθηκε: 3/7/04

Περίληψη
Ο ιός της ηπατίτιδας Ε (HEV) είναι ένας ιός χωρίς περίβλημα, με διάμετρο από 27 έως 38nm. Το γένωμα αποτελείται από μια μονή αλυσίδα RNA θετικής κατεύθυνσης μήκους 7,2 κιλοβάσεων περίπου. Μέχρι πρότινος ο ιός είχε ταξινομηθεί στην οικογένεια των Caliciviridae, πρόσφατα όμως παραμένει μη ταξινομημένος αποτελώντας τη δική του ξεχωριστή οικογένεια αυτήν της Hepatitis E-like viruses.
Η μετάδοση του HEV γίνεται μέσω της κοπρανο-στοματικής οδού. Η λοίμωξη είναι δυνατόν να παραμείνει χωρίς κλινικά συμπτώματα ή να παρουσιάσει κλινικά συμπτώματα ανάλογα με εκείνα των άλλων ιογενών ηπατιτίδων. Μετά από λοίμωξη με τον HEV δεν έχει παρατηρηθεί χρονιότητα. Η θνησιμότητα είναι συνήθως χαμηλή (0.07% έως 0.6%). Μια λοίμωξη με τον HEV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ιδιαίτερα σοβαρή, με ποσοστά θνησιμότητας έως και 25%.
Η ηπατίτιδα Ε είναι ενδημική σε πολλές αναπτυσσόμενες χώρες. Νέα στελέχη του HEV έχουν απομονωθεί σε ασθενείς σε αναπτυγμένες χώρες (ΗΠΑ, Ταϊβάν, Ελλάδα, Ισπανία, Αυστρία, Αργεντινή), τα οποία διαφέρουν από εκείνα των αναπτυσσόμενων χωρών. Στις αναπτυγμένες χώρες η ηπατίτιδα Ε είναι μια σχετικά σπάνια νόσος και οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν σε άτομα με ιστορικό ταξιδιού σε μια ενδημική για την ηπατίτιδα Ε χώρα. Έρευνες των τελευταίων ετών στις αναπτυγμένες χώρες έδειξαν ποσοστά ενδημικότητας στον υγιή πληθυσμό 1 έως 6%. Η ανακάλυψη στελέχους του HEV σε χοίρους και η διαπίστωση της μεγάλης ομοιότητάς του με τα ανθρώπινα στελέχη καθιστούν πιθανή την υπόθεση της ανθρωποζωονόσου.
Η ηπατίτιδα Ε διαφοροποιείται από τις άλλες ιογενείς ηπατίτιδες ως προς το πολύ υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, το οποίο παρατηρείται στις εγκύους, όταν αυτές προσβάλλονται από τον HEV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι μηχανισμοί οι οποίοι ευθύνονται για αυτή την υψηλή θνησιμότητα δεν είναι απόλυτα γνωστοί, και για την ερμηνεία της έχουν προταθεί μηχανισμοί που αφορούν στην παθογένεση της οξείας κεραυνοβόλου ηπατίτιδας Ε κατά την εγκυμοσύνη.

Όροι ευρετηρίου: Ηπατίτιδα Ε, εγκυμοσύνη.

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο ιός της ηπατίτιδας Ε (HEV) είναι ένας σχετικά νέος ιός, ο οποίος ταυτοποιήθηκε το 1990. Ο HEV είναι ένας ιός χωρίς περίβλημα με διάμετρο από 27 έως 38nm. Το γένωμα αποτελείται από μια μονή αλυσίδα RNA θετικής κατεύθυνσης μήκους 7,2 κιλοβάσεων περίπου.(1) Παρατηρούνται 3 ανοιχτές περιοχές ανάγνωσης (open reading fragments), οι ORF1, ORF2 και ORF3. Αρχικά είχε ταξινομηθεί στην οικογένεια των Caliciviridae,(2) ενώ τώρα είναι μη ταξινομημένος.(3,4) Τα στελέχη του ιού ταξινομούνται προς το παρόν σε 4 ομάδες, οι οποίες παρουσιάζουν μεταξύ τους μια διαφοροποίηση της τάξης του 25%.(5-8)

2. ΜΕΤΑΔΟΣΗ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Η ηπατίτιδα Ε αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία σε πολλές αναπτυσσόμενες χώρες, όπου προκαλεί συχνά επιδημίες. Η μετάδοσή της γίνεται κυρίως δια μέσου της κοπρανο-στοματικής οδού, αλλά θεωρείται πιθανή και η μετάδοση από άτομο σε άτομο και η κάθετη μετάδοση.(9,10) Παρουσιάζεται συνήθως με οξεία μορφή, προσβάλλει κυρίως άτομα ηλικίας 15 έως 40 ετών και είναι τις περισσότερες φορές βαριά νόσος. Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις επέρχεται ίαση, εντούτοις το 3% περίπου των νοσούντων αναπτύσσει οξεία κεραυνοβόλο ηπατίτιδα και πεθαίνει λόγω των συνεπειών αυτής.(11) Αξιοσημείωτο είναι ότι η θνησιμότητα σε εγκύους, οι οποίες έχουν προσβληθεί από τον ιό, φτάνει έως και το 25% περίπου.(10) Μέχρι σήμερα δεν έχει αναφερθεί χρονιότητα.
Στις αναπτυγμένες χώρες, αν και η ηπατίτιδα Ε είναι μια σχετικά σπάνια νόσος και οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν σε άτομα με ιστορικό ταξιδιού σε μια ενδημική για την ηπατίτιδα Ε χώρα, έχουν διαπιστωθεί ποσοστά ενδημικότητας στον υγιή πληθυσμό που κυμαίνονται από 1 έως 3%.(13,14) Τελευταία διαπιστώνονται όλο και υψηλότερα ποσοστά ενδημικότητας που ανέρχονται έως και 25%.(15-17) Επίσης, διαπιστώθηκαν αρκετές περιπτώσεις οξείας ηπατίτιδα Ε που αφορούσαν σε άτομα χωρίς ιστορικό ταξιδιού.(18-20) Η ανάλυση του γενώματος του ιού έδειξε ότι πρόκειται για νέα στελέχη γηγενούς προέλευσης. Τέτοια νέα στελέχη του ιού της ηπατίτιδας Ε προσδιορίστηκαν στις ΗΠΑ, στην Ιαπωνία και στην Ευρώπη, όπως στην Ελλάδα, την Ιταλία, την Ισπανία, την Ολλανδία, και την Αυστρία.(7,8,21)
Αντισώματα έναντι του ιού έχουν ανιχνευτεί σε πολλά είδη ζώων και ιδιαίτερα σε χοίρους, σε χώρες ενδημικές και μη, και σε ποσοστά από 6 έως 85%. Το γεγονός αυτό καθιστά πιθανή την υπόθεση πως μπορεί να πρόκειται για ανθρωποζωονόσο.(22-24)

3. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Εργαστηριακά διαπιστώνεται αύξηση της χολερυθρίνης, κυρίως στο πρόδρομο στάδιο, της SGOT, της SGPT, της γGT και μικρή αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Μετά από 1 έως 6 εβδομάδες οι τιμές αυτές επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα.(25)
Τα αντί-HEV-IgM εμφανίζονται στον ορό συνήθως με την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων και ανιχνεύονται για περίπου 2 έως 3 μήνες. Αντί-HEV-IgG ανιχνεύονται αμέσως μετά τα αντί-HEV-IgM. Ο τίτλος των αντί-HEV-IgG αυξάνεται κατά την οξεία φάση και μειώνεται κατά την ανάρρωση. Τα αντί-HEV-IgG ανιχνεύονται για χρόνια και έχει διαπιστωθεί ότι παραμένουν θετικά στο 50% περίπου των ασθενών περισσότερο από 14 έτη. Δεν είναι γνωστό αν τα άτομα που χάνουν τα αντί-HEV-IgG χάνουν και την προστατευτική ανοσία έναντι του HEV.(26)
Για τη διάγνωση της ηπατίτιδας Ε χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι ELISA, PCR και Western blot.(25)

4. ΠΡΟΛΗΨΗ
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει διαθέσιμο εμβόλιο για την ηπατίτιδα Ε. Ο παθητικός εμβολιασμός με ανοσοσφαιρίνες από το πλάσμα ασθενών με ηπατίτιδα Ε δεν είχε αποτέλεσμα. Μέχρι να υπάρξει η δυνατότητα ενός εμβολίου, η προφύλαξη αποτελεί τον μόνο τρόπο πρόληψης.

5. ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Ε ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
Η ηπατίτιδα Ε διαφοροποιείται από τις άλλες ιογενείς ηπατίτιδες αναφορικά με το πολύ υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, το οποίο παρατηρείται στις εγκύους, όταν αυτές προσβάλλονται από τον HEV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το ποσοστό θνησιμότητας φτάνει μέχρι και το 25%.(12) Κανένας από τους άλλους αναγνωρισμένους ιούς της ηπατίτιδας δεν προκαλεί τόσο σοβαρή ηπατίτιδα στην εγκυμοσύνη. Μέχρι σήμερα δεν είναι απολύτως γνωστά τα αίτια που προκαλούν τη μεγάλη αυτή θνησιμότητα στις εγκύους.(27) Για την ερμηνεία της παθογένεσης της κεραυνοβόλου οξείας ηπατίτιδας Ε στην εγκυμοσύνη έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί. Μεγαλύτερη αποδοχή έχουν οι παρακάτω μηχανισμοί, οι οποίοι εκφράζουν προτάσεις για τους πιθανούς τρόπους δράσης του ιού της ηπατίτιδας Ε στο ήπαρ και τους νεφρούς.

α) Ήπαρ
Στο επιθήλιο των αιματικών κόλπων του ήπατος υπάρχουν τα κύτταρα Kupffer, τα οποία ανήκουν στο ενδοεπιθηλιακό σύστημα. Τα κύτταρα Kupffer φαγοκυττώνουν τμήματα κατεστραμμένων κυττάρων, βακτήρια ακόμη και ερυθροκύτταρα μετά από την αφαίρεση του σπληνός, καθώς επίσης προστατεύουν τα ηπατοκύτταρα από τις ενδοτοξίνες, οι οποίες παράγονται από τα Gram αρνητικά βακτηρίδια του εντερικού σωλήνα. Ο ιός της ηπατίτιδας Ε προσβάλει τα κύτταρα Kupffer, με αποτέλεσμα να μειωθεί η δυνατότητα αυτών των κυττάρων να προστατεύσουν τα ηπατοκύτταρα από τις ενδοτοξίνες των Gram αρνητικών βακτηριδίων του εντερικού σωλήνα.
Τα ηπατοκύτταρα προσβάλλονται και έμμεσα από τα εικοσανοειδή, τα οποία είναι ακόρεστα λιπαρά οξέα αλυσίδων άνθρακα 20(C20). Τα εικοσανοειδή προκαλούν συσσώρευση αιμοπεταλίων και φλεγμονή. Σε καταστάσεις φλεγμονής απελευθερώνονται προσταγλανδίνες, οι οποίες είναι οξέα τύπου εικοσανοειδών. Η απελευθέρωση αυτή των προσταγλανδινών δρα σαν χυμοτακτικός παράγοντας και οδηγεί σε αιμοτακτική έλξη φλεγμονώδους ουδετεροφιλίας. Αυτό μπορεί να προκαλέσει διόγκωση του ηπατικού ιστού λόγω της συσσώρευσης ύδατος (οίδημα) και κατακράτηση της ροής της χολής (χολόσταση).
Έχει αποδειχθεί ότι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρατηρείται αυξημένη ευαισθησία στην επίδραση των ενδοτοξινών των Gram αρνητικών μικροβίων.(27) Επομένως, η υψηλή θνησιμότητα που προκαλεί στις εγκύους μια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Ε θα μπορούσε να εξηγηθεί με τον παραπάνω μηχανισμό, αν και τα ακριβή κυτταρικά και μοριακά δεδομένα που λαμβάνουν χώρα μετά από τη μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Ε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχουν ακόμη εξακριβωθεί.

β) Νεφροί
Σε νεφρούς πιθήκων cynomolgus (fascicularis maccaca), οι οποίοι μολύνθηκαν ενδοφλέβια με τον ιό της ηπατίτιδας Ε, παρατηρήθηκαν οξείες σωληνοειδείς νεκρώσεις με εστιακή αιμορραγία. Αυτό οδήγησε στο συμπέρασμα ότι ο ιός της ηπατίτιδας Ε πολλαπλασιάζεται στους νεφρούς των πιθήκων (και πιθανότατα και των ανθρώπων) προκαλώντας φλεγμονώδεις καταστάσεις. Επομένως, θα ήταν δυνατόν μια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Ε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης να προκαλέσει εκλαμψία, οδηγώντας σε αυξημένη θνησιμότητα στις εγκύους.(28) Ένα χαρακτηριστικό σε ασθενείς με εκλαμψία είναι το φαινόμενο της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, το οποίο προσβάλλει το ήπαρ και τους νεφρούς. Σε εγκύους αναγνωρίστηκε μεγάλη συχνότητα διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, που σχετίζεται με την ηπατίτιδα Ε σε αρκετά μεγάλο βαθμό.
Σε ιστολογικά παρασκευάσματα ήπατος ασθενών με ηπατίτιδα Ε διαπιστώθηκαν πυλαία διήθηση, χολόσταση, λοβώδης φλεγμονή και εκφυλισμός του ηπατικού παρεγχύματος σε διάφορους βαθμούς. Αυτά τα χαρακτηριστικά δείχνουν οξεία ιογενή φλεγμονή. Ωστόσο, στους μισούς περίπου ασθενείς παρατηρούνται μορφολογικές διαφορές, χαρακτηριστικές χολοστατικής ιογενούς ηπατίτιδας. Η διαφορά ανάμεσα στον χρόνο εμφάνισης της αναπαραγωγής του HEV στο ήπαρ και στις ιστοπαθολογικές και βιοχημικές αλλοιώσεις αναδεικνύει ότι ο HEV ίσως να μην είναι άμεσα κυτταροπαθογόνος και ότι η παθογένεσή του μπορεί να εξαρτάται από ανοσολογικούς παράγοντες.(27)
Επίσης, δεν είναι γνωστό αν ο HEV προκαλεί άλλες χρόνιες ή εξωηπατικές εκδηλώσεις. Η μόνη εξωηπατική εκδήλωση που έχει αναγνωριστεί είναι η μεγάλη συχνότητα αποβολών, η οποία έχει καταγραφεί σε μελέτες για την κεραυνοβόλο ηπατίτιδα Ε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Αρχικά θεωρήθηκε ότι ο ιός της ηπατίτιδας Ε ήταν περιορισμένος στις χώρες με ανεπαρκείς συνθήκες υγιεινής και ότι τα κρούσματα της νόσου στις αναπτυγμένες χώρες αφορούσαν άτομα με ιστορικό ταξιδιού σε ενδημική για τον HEV χώρα. Οι τελευταίες όμως έρευνες έδειξαν ότι τα ποσοστά ενδημικότητας των αντί-HEV στον υγιή πληθυσμό των αναπτυγμένων χωρών, σε σχέση με τα κρούσματα μιας λοίμωξης με τον HEV, είναι ιδιαίτερα υψηλά, αφού φτάνουν έως και το 20%. Συγχρόνως, η διαπίστωση της ύπαρξης αντί-HEV σε χοίρους και μάλιστα σε ποσοστό μεγαλύτερο από 80% καθιστά την υπόθεση της ανθρωποζωονόσου πολύ πιθανή.
Επομένως, σε περιπτώσεις οξείας κεραυνοβόλου ηπατίτιδας κατά την εγκυμοσύνη θα πρέπει στον εργαστηριακό έλεγχο να συμπεριληφθεί και ο προσδιορισμός των αντί-HEV.

Summary
Siohou A.
Hepatitis E and pregnancy.
Hellen Obstet Gynecol 16(3): 306-310, 2004

HEV is responsible for large epidemics of acute hepatitis and sporadic cases in southeast and central Asia, the Middle East, parts of Africa, and Mexico. Few HEV infections have been reported in non-travellers in industrialized countries. The clinical illness resembles other forms of acute viral hepatitis, with onset after a 1- to 8-week incubation period. Clinical attack rates are the highest among young adults. In younger age groups, infections are more often anicteric and asymptomatic. Chronic HEV infection has not been observed. Although the death rate is usually low (0.07% to 0.6%), the illness may be particularly severe among pregnant women, with death rates as high as 25%. To date, no specific treatment is available for HEV infection.
HEV is a small, non-enveloped virus that has a positive-sense, single-stranded RNA genome of approximately 7,5 kb. HEV was initially considered to be a member of the family Caliciviridae. However, on the basis of comparative phylogenetic analysis, it was recently removed from the Caliciviridae family.
In Western Europe and the United States, clinical cases of hepatitis caused by HEV are rare and most often they have been associated with travel to areas where HEV is endemic. However, novel strains of HEV have been isolated in the US and in Europe from patients without a history of travel to regions endemic for HEV. Serological studies in industrialized countries have shown that the prevalence of anti-HEV antibodies is 1-6% among blood donors and is much higher in some populations. The cause of this relatively high prevalence of anti-HEV in countries where clinical hepatitis E is rare is unknown. Recent isolation of a swine virus resembling human HEV has opened the possibility of zoonotic HEV infection.
One distinctive clinical feature of hepatitis E, compared with other forms of viral hepatitis, is its increased incidence and severity in pregnant women, which results in up to 20% mortality. By contrast, none of the other recognised hepatitis viruses causes such severe hepatitis in pregnancy. Though the mechanism(s) is not known, a hypothesis has been put forward to explain the pathogenesis of fulminant hepatitis E in pregnancy.

Key words: Hepatitis E, pregnancy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Tam AW, Smith MM, Guerra ME, Huang CC, Bradley DW, Fry KE, et al. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology 1991; 185:120-131.
2. Miller MJ. Viral taxonomy. Clin Infect Dis 1995; 21:279-280.
3. Berke T, Matson DO. Reclassification of the Caliciviridae into distinct genera and exclusion of hepatitis E virus from the family on the basis of comparative phylogenetic analysis. Arch Virol 2000; 145:1421-1436.
4. The International Committee on Taxonomy of Viruses 8th report.
5. Hsieh SYPY, Yang YP, Ho CM, Liaw YF. Identification of a novel strain of hepatitis E virus responsible for sporadic acute hepatitis in Taiwan. J Med Virol 1998; 55:300-303.
6. Poel van der WHM, Vershoor F, Heide van der R, et al. Hepatitis E virus sequences in swine related to sequences in humans. The Netherlands Emerg Infect Dis 2001; 7:970-976.
7. Schlauder GG, Dawson JC, Erker PY, Kwo MF, Knigge DL, Smalley DL, et al. The sequence and phylogenetic analysis of a novel hepatitis E virus isolated from a patient with acute hepatitis reported in the United States. J Gen Virol 1998; 79:447-456.
8. Schlauder GG, Desai SM, Zanetti AR, Tassopoulos NC, Mushahwar IK. Novel hepatitis E virus (HEV) isolates from Europe: evidence for additional genotypes of HEV. J Med Virol 1999; 57:243-225.
9. Chauhan A, et al. Hepatitis E virus transmission to a volunteer. Lancet 1993; 341:149-150.
10. Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995; 345:1025-1026.
11. Aggarwal R, Krawczynski K. Hepatitis E: an overview and recent advances in clinical and laboratory research. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15:9-20.
12. Khuroo MS, et al. Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy. Am J Med 1981; 70:252-225.
13. Mast EE, Kuramoto IK, Favorov MO, Shoening VR, Burkholder BT, Shapiro CN, et al. Prevalence of and risk factors for antibody to hepatitis E virus seroreactivity among bloods donors in northern California. Journal of Infectious Diseases 1997; 176:34-40.
14. Mateos ML, Camarero C, Lasa E, Teruel JL, Mir N, Baquero F. Hepatitis E virus: relevance in blood donors and other risk groups. Vox Sang 1998; 75:267-269.
15. Meng XJ, Wiseman B, Elvinger F, Guenette DK, Toth TE, Engle RE, et al. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus in veterinarians working with swine and in normal blood donors in the United States and other countries. J Clin Microbiol 2002; 40(1):117-122.
16. Thomas DL, Yarbough PO, Vlahov D, Tsarev SA, Nelson KE, Saah AJ, et al. Seroreactivity to hepatitis E virus in areas where the disease is not endemic. J Clin Microbiol 1997; 35:1244-1247, 42(2):124-128.
17. Siochu AE. Bestimmung der Pravalenz von Antikorperngegen Hepatitis E Virus in Seren von Blutspendern, Schlachthauspersonal, Schweinezuchtern und Schlachtschweinen. Diss Univ Muenchen 2003.
18. Jardi R, Buti M, Rodriguez-Frias F, Esteban R. Hepatitis E infection in acute sporadic hepatitis in Spain. Lancet 1993; 341:1355-1356.
19. McCrudden R, O'Connell S, Farrant T, Beaton S, Iredale JP, Fine D. Sporadic acute hepatitis E in the United Kingdom: an under diagnosed phenomenon? Gut 2000; 46:732-733.
20. Tucker TJ, Kirsch RE, Louw SJ, Isaacs S, Kannemeyer J, Robson SC. Hepatitis E in South Africa: evidence for sporadic spread and increased seroprevalence in rural areas. J Med Virol 1996; 50(2):117-119.
21. Worm HC, Schlauder G, Wurzer H, Mushahwar IK. Identification of a novel variant of hepatitis E virus in Austria: sequence, phylogenetic and serological analysis. Journal of General Virology 2000; 81:2885-2890.
22. Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, Lehman JR, Webb DM, Tsareva TS, et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci 1997; 94:9860-9865.
23. Froesner GG, Subburayalu A, Nitschko H, et al. High prevalence of hepatitis E related virus in German pigs, but no indication of transmission to humans. Poster auf dem Symposium "Progress in Clinical Virology IV" der "European Society for Clinical Virology", 1998; 30.8-2.9. in Hamburg.
24. Clayson ET, Snitbhan R, Ngarmpochana M, Vaughn DW, Shresth MP. Evidence of the hepatitis E virus (HEV) is a zoonotic virus: detection of natural infections among swine, rats and chickens in an area endemic for human disease. 1996; 329-335. In Y. Busson, P. Coursaget, and M. Kane (ed.), Enterically transmitted hepatitis viruses. La Simarre, Joue-les-Tours, France
25. Froesner GG. Moderne Hepatitisdiagnostik. VERLAG IM KILIAN, Marburg 2. uberarbeitete Auflage 2001.
26. Goldsmith R, et al. Enzyme-liked immunosorbent assay for diagnosis of acute sporadic hepatitis E in Egyptian children. Lancet 1992; 339:328.
27. Purcell RH, Ticehurst JR. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis: epidemiology and clinical characteristics. In Viral Hepatitis and Liver Disease (Zuckerman, A.J., ed.), 1997; 131-137, Allan R Liss Press, New York, USA.
28. Asher LV, Innis BL, Shrestha MP, Ticehurst J, Baze WB. Virus-like particles in the liver of a patient with fulminant hepatitis and antibody to hepatitis E virus. Med Virol 1990; 1(3):229-233.

HOMEPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα