Το σύνδρομο των πολυκυστικών
ωοθηκών: σύνδρομο ΧΧ;


Δ. Πανίδης
Α. Κούρτης
Η. Κατσίκης
Δ. Ρούσσος
Μονάδα Ενδοκρινολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής, Β΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Α.Π.Θ.


Αλληλογραφία:
Δαυΐδ Ρούσσος
Μητροπόλεως 46-48
Τ.Κ. 54623, Θεσσαλονίκη
Τηλ.: 2310-285040
FAX: 2310-285040
Κατατέθηκε: 6/5/04
Εγκρίθηκε: 8/7/04

 

Περίληψη
Τα πλέον ευρέως αποδεκτά κριτήρια για τη διάγνωση του PCOS είναι η υπερπαραγωγή ανδρογόνων ή η υπερανδρογοναιμία, η ολιγο-ωοθυλακιορρηξία και ο αποκλεισμός των γνωστών διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογοναιμία. Η αύξηση των ανδρογόνων δίνει τον ορισμό του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Ο ορισμός αυτός παρέχει τη δυνατότητα εμφάνισης ενός ευρέος φάσματος κλινικών εκδηλώσεων και φαινοτύπων, δηλαδή μιας αλληλουχίας ασθενών με PCOS. Επιπλέον, το PCOS συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία. Μολονότι δεν κρίνεται απαραίτητη για τη διάγνωση του PCOS, η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται ότι προκαλεί ή επιτείνει την υπερανδρογοναιμία σε πολλές ασθενείς και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπέρτασης, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακής νόσου, των πλέον σημαντικών επιπλοκών του PCOS. Στο PCOS, λοιπόν, παρατηρούνται διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και μεταβολικές διαταραχές. Οι διαταραχές αυτές καθιστούν το PCOS ουσιαστικό πρόβλημα υγείας για τις γυναίκες, με σημαντικές συνέπειες σε όλη τη διάρκεια της ζωής.
Το μεταβολικό σύνδρομο, δηλαδή ο συνδυασμός αντίστασης στην ινσουλίνη, υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας και παχυσαρκίας κεντρικού τύπου, θεωρείται σήμερα σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και την καρδιαγγειακή νόσο. Δεδομένου ότι οι διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος αποτελούν, συχνά, τμήμα του μεταβολικού συνδρόμου, όταν εμφανίζεται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, έχει προταθεί, πρόσφατα, ο συνδυασμός των διαταραχών αυτών να "βαπτισθεί" ως "σύνδρομο ΧΧ".

Όροι ευρετηρίου: Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υπερανδρογοναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη, σύνδρομο ΧΧ.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Το 1935 οι Stein και Leventhal περιέγραψαν, για πρώτη φορά, τη συνύπαρξη αμηνόρροιας και πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, κατάσταση γνωστή σήμερα ως σύνδρομο των πολυκυστικών ωθηκών (PCOS).(1) Το PCOS είναι μια από τις συχνότερες ενδοκρινικές διαταραχές που παρατηρείται στο 4% έως 8% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας.(2)
Το PCOS αποτελεί, εδώ και πολλά χρόνια, την πλέον αντικρουόμενη οντότητα της γυναικολογικής ενδοκρινολογίας.(3,4) Από την αρχική ανακοίνωση του συνδρόμου μέχρι σήμερα, οι γνώσεις σχετικά με τους ενδοκρινικούς μηχανισμούς που το προκαλούν δεν είναι πλήρεις, αλλά αποσπασματικές και συχνά συγκεχυμένες.(5,6)
Δεν υπάρχει ομοφωνία για τον κλινικό ορισμό του PCOS, δεδομένου ότι δεν υφίσταται κάποιος σταθερός κλινικός δείκτης ή φαινότυπος που να παρατηρείται μόνο στο σύνδρομο αυτό, ο οποίος να το διακρίνει από τις άλλες μορφές υπερανδρογοναιμίας. Οι περισσότεροι συγγραφείς για τον ορισμό του PCOS χρησιμοποιούν τα κριτήρια που τέθηκαν από το National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) το 1990,(6) και αναθεωρήθηκαν το 2003.(7) Σύμφωνα με το NICHD, τα σημαντικότερα κριτήρια για τη διάγνωση του PCOS, με σειρά σπουδαιότητας, είναι: (α) υπερπαραγωγή ανδρογόνων ή υπερανδρογοναιμία, (β) ολιγο-ωοθυλακιορρηξία, και (γ) αποκλεισμός άλλων γνωστών διαταραχών που προκαλούν διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας, όπως η μη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, η υπερπρολακτιναιμία, η θυρεοειδική δυσλειτουργία και οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων. Γενικά, το PCOS μπορεί να θεωρηθεί ως ετερογενής διαταραχή, στην οποία παρατηρείται ωοθηκική και, ενδεχομένως, επινεφριδιακή υπερανδρογοναιμία, ταυτόχρονα με διαφόρου βαθμού διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών και του μεταβολισμού. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι η διάγνωση του PCOS τίθεται εξ αποκλεισμού.
Η αύξηση των ανδρογόνων δίνει τον ορισμό του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Ο ορισμός αυτός παρέχει τη δυνατότητα εμφάνισης ενός ευρέος φάσματος κλινικών εκδηλώσεων και φαινοτύπων, δηλαδή μιας αλληλουχίας ασθενών με PCOS. Η περίσσεια ανδρογόνων ωοθηκικής και, συχνά, επινεφριδιακής προέλευσης, ευθύνεται για τα συμπτώματα του συνδρόμου, την υπερτρίχωση, την ακμή, τη λιπαρότητα του δέρματος και την αλωπεκία ανδρικού τύπου. Η θεραπεία, επομένως, με αντιανδρογόνα αποτελεί τη δραστικότερη μέθοδο για τη βελτίωση των επιπλοκών. Η υπερανδρογοναιμία μπορεί, ακόμη, να ευθύνεται για την αύξηση του βάρους του σώματος που παρατηρείται στο 50% των περιπτώσεων.(8)
Είναι γενικά αποδεκτό ότι το PCOS συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία. Μολονότι δεν κρίνεται απαραίτητη για τη διάγνωση του PCOS, η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται ότι προκαλεί ή επιτείνει την υπερανδρογοναιμία σε πολλές ασθενείς, όπως αποδείχθηκε από την ελάττωση των επιπέδων των ωοθηκικών και των επινεφριδιακών ανδρογόνων μετά τη χορήγηση φαρμάκων, τα οποία αυξάνουν την ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης.(9-13) Σημειώνεται, ιδιαίτερα, ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπέρτασης, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακής νόσου, των πλέον σημαντικών επιπλοκών του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Στις γυναίκες με PCOS τα κύρια γνωρίσματα από το αναπαραγωγικό σύστημα είναι η αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων και η διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών. Η συχνότητα και το εύρος των εκκριτικών επεισοδίων της LH αυξάνονται, ενώ η έκκριση της FSH παραμένει τονική, σε επίπεδα παρόμοια με εκείνα του μέσου της παραγωγικής φάσης ωοθυλακιορρηκτικών γυναικών χωρίς υπερανδρογοναιμία.(14) Η συχνότητα των εκκριτικών επεισοδίων της εκλυτικής των γοναδοτροπινών υποθαλαμικής ορμόνης (GnRH) αυξάνεται, ενδεχομένως δευτεροπαθώς, λόγω της μειωμένης ευαισθησίας του κέντρου που ρυθμίζει τις εκκριτικές αιχμές της GnRH (GnRH pulse generator) στην αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση από την οιστραδιόλη και την προγεστερόνη. Η αύξηση της συχνότητας των εκκριτικών επεισοδίων της GnRH ενεργοποιεί την έκφραση του γονιδίου της β-υπομονάδας της LH, με αποτέλεσμα την εκλεκτική απελευθέρωση της LH.(14) Τα υψηλά επίπεδα της LH αυξάνουν την παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου και του στρώματος της ωοθήκης. Η μετατροπή των ανδρογόνων αυτών σε οιστρογόνα από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας είναι μερική, εξαιτίας της διακοπής της ανάπτυξης του ωοθυλακίου, ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων της FSH. Δημιουργείται, λοιπόν, ένας φαύλος κύκλος, κατά τον οποίο η διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ωοθηκικών ανδρογόνων, που με τη σειρά τους μεταβάλλουν την παλίνδρομη ρύθμιση των γοναδικών στεροειδών, διαιωνίζοντας, έτσι, τη διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών.(15)
Εδώ και δεκαετίες, οι απόψεις όσον αφορά στην πρωτοπαθή διαταραχή που οδηγεί στον φαύλο κύκλο, ο οποίος αναφέρθηκε παραπάνω, είναι αντικρουόμενες, εάν, δηλαδή, εντοπίζεται στη ρύθμιση της έκκρισης των γοναδοτροπινών ή στη στεροειδογένεση στις γονάδες.(16) Η επινεφριδιακή παραγωγή ανδρογόνων αυξάνεται, επίσης, συχνά στο PCOS.(17) Το εύρημα αυτό ενδέχεται να αντανακλά κοινή διαταραχή στην ωοθηκική και στην επινεφριδιακή βιοσύνθεση των ανδρογόνων, διότι η έκκριση της ACTH είναι φυσιολογική.(18)
Πολλά δεδομένα ενισχύουν την άποψη ότι στο PCOS παρατηρείται πρωτοπαθής διαταραχή στην ωοθηκική στεροειδογένεση. Έτσι, τα κύτταρα της θήκης εμφανίζουν έντονη δραστικότητα πολλών στεροειδογενετικών ενζύμων, με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων τόσο κάτω από βασικές συνθήκες όσο και μετά τη χορήγηση LH ή hCG.(19,20) Η αυξημένη αυτή δραστικότητα πολλών στεροειδογενετικών ενζύμων εμμένει σε μακράς διάρκειας καλλιέργειες των κυττάρων της θήκης, γεγονός που υποδηλώνει ότι το χαρακτηριστικό αυτό καθορίζεται γενετικά.(19,20) Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από μελέτες σε οικογένειες που έδειξαν ότι η υπερανδρογοναιμία είναι ο κύριος αναπαραγωγικός φαινότυπος σε αδέρφια και σε αδερφές γυναικών με PCOS.(21,22)
Μελέτες σε ανθρώπους και πειραματόζωα έδειξαν ότι υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί με τους οποίους μια πρωτοπαθής διαταραχή, που οδηγεί σε υπερανδρογοναιμία, θα μπορούσε να προκαλέσει το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών: 1) η μειωμένη ευαισθησία του κέντρου που ρυθμίζει τις εκκριτικές αιχμές της GnRH στην αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση των γοναδικών στεροειδών φαίνεται ότι είναι συνέπεια των αυξημένων επιπέδων των ανδρογόνων ορού, καθώς η κατάληψη των υποδοχέων των ανδρογόνων από φλουταμίδη εξαλείφει αυτή τη διαταραχή στο PCOS.(23) 2) Η ενδομήτρια έκθεση πιθήκων Rhesus σε ανδρογόνα προκαλεί πολλά από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του φαινότυπου του PCOS ενήλικων θηλέων, όπως η αύξηση της έκκρισης της LH, η ωοθηκική υπερανδρογοναιμία, η παχυσαρκία κεντρικού τύπου και η διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης.(24) 3) Γυναίκες οι οποίες εκτέθηκαν σε περίσσεια ανδρογόνων κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής (συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων στις μητέρες ή αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων στα νεογνά) παρουσιάζουν μόνιμες μεταβολές στην έκκριση της LH.(17)

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί προέχον χαρακτηριστικό του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, ανεξάρτητο από την παχυσαρκία.(6,9-11,13) Υψηλό ποσοστό γυναικών με PCOS εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Η παχυσαρκία και το PCOS παρουσιάζουν αθροιστική βλαπτική επίδραση στην ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης.(25) Οι μοριακοί μηχανισμοί αυτής της διαταραχής διαφέρουν από εκείνους που παρατηρούνται σε άλλες συχνές καταστάσεις με αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και η παχυσαρκία. Η αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS έχει, ενδεχομένως, γενετική αιτιολογία.(15) Μελέτες σε λιποκύτταρα γυναικών με PCOS έδειξαν ότι υπάρχει μετα-υποδοχιακή βλάβη στη μεταφορά του μηνύματος της ινσουλίνης. Η παρατήρηση αυτή έχει, πρόσφατα, επιβεβαιωθεί στους σκελετικούς μυς, που αποτελούν τη σημαντικότερη θέση πρόσληψης της γλυκόζης μέσω της ινσουλίνης.(15,26) Η βλάβη της μεταφοράς του μηνύματος προκαλεί εκλεκτική αντίσταση στην ινσουλίνη, που επηρεάζει τις μεταβολικές, αλλά όχι τις μιτωτικές δράσεις της ινσουλίνης.(26) Η ινσουλίνη δρα μέσω του δικού της υποδοχέα, συνεργικά με την LH, διεγείροντας τη στεροειδογένεση στα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου σε γυναίκες με PCOS.(27) Έτσι, είναι πιθανό ότι η εκλεκτική αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS είναι υπεύθυνη για τη συνεχιζόμενη δράση της ορμόνης στη στεροειδογένεση, παρά το γεγονός της ύπαρξης διαταραχής στον μεταβολισμό της γλυκόζης που ρυθμίζεται από την ινσουλίνη στην περιφέρεια. Η ινσουλίνη συμμετέχει, επίσης, στην αύξηση της έκκρισης των επινεφριδιακών ανδρογόνων στο PCOS, προάγοντας, εν μέρει, την ευαισθησία των επινεφριδίων στην ACTH.(28)
Πρόσφατα διαπιστώθηκαν ειδικές διαταραχές των αποθηκών του λίπους στη ρύθμιση της λιπόλυσης στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(29) Σε γυναίκες με PCOS, μεμονωμένα κύτταρα του υποδόριου κοιλιακού λίπους παρουσιάζουν αντίσταση στη λιπολυτική δράση των κατεχολαμινών, ενώ, αντίθετα, τα σπλαγχνικά λιποκύτταρα εμφανίζουν έντονα αυξημένη ευαισθησία.(30) Οι διαταραχές αυτές είναι ανεξάρτητες της παχυσαρκίας. Οι μοριακοί μηχανισμοί των λιπολυτικών διαταραχών στο PCOS, όπως και των διαταραχών στον μεταβολισμό της γλυκόζης, είναι μοναδικοί. Σε αντίθεση με τις μεταβολές της λιπόλυσης, οι οποίες ρυθμίζονται μέσω των αδρενεργικών υποδοχέων στο μεταβολικό σύνδρομο, στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρατηρείται μια μετα-υποδοχιακή αύξηση της δραστικότητας της πρωτεϊνικής κινάσης Α.(29) Η αύξηση της λιπόλυσης του σπλαγχνικού λίπους θα μπορούσε να οδηγήσει στην αύξηση της απελευθέρωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων απευθείας στην πυλαία κυκλοφορία. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα της πυλαίας κυκλοφορίας αποτελούν σημαντικούς θετικούς ρυθμιστές της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης.(31) Επομένως, η αυξημένη λιπόλυση του σπλαγχνικού λίπους θα μπορούσε να είναι ένας μηχανισμός υψηλού κινδύνου για δυσανεξία στη γλυκόζη στο PCOS.(32) Η προγεννητική χορήγηση ανδρογόνων σε πειραματόζωα ενδέχεται να αυξήσει τη σπλαγχνική εναπόθεση λίπους και να μεταβάλει τη λιπόλυση.(33) Ο πιθανός ρόλος των ανδρογόνων στην παθογένεια της λιπολυτικής διαταραχής στο PCOS χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
Ο καθορισμός του ποσοστού των γυναικών με PCOS που παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη εξαρτάται από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται. Η καλύτερη μέθοδος ελέγχου της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι η τεχνική της ευγλυκαιμικής αντλίας. Η μέθοδος αυτή είναι δύσκολη και χρησιμοποιείται μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Η συχνή λήψη δειγμάτων αίματος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης δεν είναι, επίσης, πρακτική. Η πλέον δημοφιλής κλινική μέθοδος είναι η σχέση γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας.(34) Η μέθοδος, όμως, αυτή δίνει πληροφορίες για ελάχιστα δευτερόλεπτα στο χρόνο και, επομένως, μπορεί να αποτύχει στην ανίχνευση όλων των ατόμων με αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η σχέση αυτή δεν είναι χρήσιμη, όταν η λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος είναι μειωμένη και έχει ήδη εγκατασταθεί δυσανεξία στη γλυκόζη.(35) Έχει βρεθεί ότι το μοντέλο εκτίμησης της ομοιόστασης (HOMA) αποτελεί χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση της αντίστασης στην ινσουλίνη.(36) Εντούτοις, και το μοντέλο αυτό στηρίζεται σε μία μόνο μέτρηση της ινσουλίνης και της γλυκόζης νηστείας.
Πρόσφατα, υποστηρίχθηκε η άποψη ότι η δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη από το στόμα (OGTT) αποτελεί πιο ευαίσθητη μέθοδο, από ό,τι η σχέση γλυκόζης προς ινσουλίνη, στη διάγνωση των διαταραχών στην ομοιοστασία της γλυκόζης σε έφηβες με PCOS. H OGTT ενδέχεται να αποτελεί τη δοκιμασία που παρέχει τις περισσότερες πληροφορίες με τη μικρότερη δυνατή επιβάρυνση της ασθενούς. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι η συχνότητα της αντίστασης στην ινσουλίνη στο PCOS παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις. Τα υψηλότερα ποσοστά ανευρίσκονται, όταν χρησιμοποιούνται πιο ευαίσθητες μέθοδοι.(25,37-39) Επιπλέον, ο έλεγχος για την αντίσταση στην ινσουλίνη σε μια γυναίκα με PCOS μπορεί να αποβεί αρνητικός, όταν η γυναίκα είναι νέα και λεπτόσωμη, αλλά να γίνει θετικός με την πάροδο του χρόνου. Η υπερινσουλιναιμία φαίνεται να επιδεινώνεται αυτόματα με την ηλικία στις ενήλικες γυναίκες με PCOS, χωρίς ταυτόχρονη επιδείνωση της υπερανδρογοναιμίας.(40)

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ
Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη και για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Σε ένα "μοντέλο" της παθογένειας του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η πρωτοπαθής διαταραχή και ο σακχαρώδης διαβήτης εμφανίζεται, εφόσον τα β-κύτταρα του παγκρέατος καθίστανται ανίκανα να ανταπεξέλθουν.(41) Οι ασθενείς με PCOS και αντίσταση στην ινσουλίνη διατηρούν φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης με υπερέκκριση ινσουλίνης. Οι ασθενείς αυτές ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο εξάντλησης των β-κυττάρων και ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.(42)

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Πολύ σημαντικότερο γεγονός από το ποσοστό των γυναικών με PCOS που εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η διαπίστωση ότι οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου (σύνδρομο Χ). Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία κεντρικού τύπου, υπερπηκτικότητα, διαταραχές της ινωδόλυσης και αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης υπέρτασης, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και στεφανιαίας νόσου.
Η υπερινσουλιναιμία αυξάνει τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο στο PCOS.(43,44) Έχει βρεθεί ότι οι μεγαλύτερες γυναίκες με PCOS έχουν πιο βαριά αθηροσκλήρωση από τις φυσιολογικές γυναίκες, όπως εκτιμήθηκε από το πάχος του εσωτερικού και του μέσου τοιχώματος της καρωτίδας στο υπερηχογράφημα.(45) Οι έφηβες με PCOS και με διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης δεν εμφανίζουν νυχτερινή πτώση της αρτηριακής πίεσης.(46) Καθώς οι γυναίκες με PCOS φθάνουν την τέταρτη και την πέμπτη δεκαετία, ο κίνδυνος υπέρτασης τριπλασιάζεται και ο κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου επταπλασιάζεται.(47,48) Στην πέμπτη και στην έκτη δεκαετία οι γυναίκες με ή χωρίς PCOS έχουν παρόμοιο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, αλλά εκείνες με PCOS εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά σακχαρώδους διαβήτη και στεφανιαίας νόσου.(49) Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι οι γυναίκες με PCOS είχαν παράγοντες κινδύνου σε νεότερη ηλικία, οι οποίοι οδήγησαν σε αυξημένους μακροπρόθεσμους κινδύνους.
Η χρόνια φλεγμονή, προδιαθεσικός παράγοντας κινδύνου για νόσο των στεφανιαίων, είναι συχνότερη σε γυναίκες με PCOS, όπως αποδεικνύεται από τα υψηλά επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), τα οποία σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παχυσαρκία, όχι, όμως, με τα επίπεδα των ανδρογόνων.(50) Το PCOS συνοδεύεται, επίσης, από διαταραχές της ινωδόλυσης(51) και από υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης.(52) Υψηλά επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (PAI-1), ο οποίος αναστέλλει την ινωδόλυση, βρέθηκαν σε γυναίκες με PCOS και συσχετίσθηκαν με τα επίπεδα της ινσουλίνης.(53) Η ενδοθηλίνη-1, δείκτης παθολογικής ενδοθηλιακής λειτουργίας, βρέθηκε, επίσης, αυξημένη στο PCOS. H θεραπευτική αντιμετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη οδήγησε σε ελάττωση των επιπέδων της ενδοθηλίνης-1.(54)
Διαταραχές των λιπιδίων χαρακτηριστικές του μεταβολικού συνδρόμου, όπως η ελάττωση της HDL-χληστερόλης, τα υψηλά επίπεδα των τριγλυκεριδίων και η αύξηση της LDL-χοληστερόλης, διαπιστώθηκαν, επίσης, σε γυναίκες με PCOS.(55-60) Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία, όταν παρατηρούνται ταυτόχρονα με την υπερανδρογοναιμία, φαίνεται ότι είναι οι κύριοι προγνωστικοί δείκτες των διαταραχών των λιπιδίων, όπως, επίσης, και των αυξημένων επιπέδων της αθηρογόνου LDL-χοληστερόλης στο PCOS.(55-58)

Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΟ PCOS
Είναι γνωστό ότι όλες οι γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη δεν εμφανίζουν PCOS. Οι γυναίκες, όμως, με PCOS είναι πιθανότερο να προσελκύσουν την προσοχή των ιατρών. Η ευκαιρία να διαγνωσθεί και να αντιμετωπισθεί η αντίσταση στην ινσουλίνη και, ενδεχομένως, να ελαττωθεί η μακροπρόθεσμη νοσηρότητα και θνησιμότητα των γυναικών αυτών είναι σημαντική και δεν πρέπει να παραβλέπεται και να εστιάζεται η προσοχή μόνο στα εμφανισιακά προβλήματα και στα προβλήματα γονιμότητας. Μολονότι οι κοσμητικές εκδηλώσεις, λόγω της υπερανδρογοναιμίας, και η υπογονιμότητα προβληματίζουν τις γυναίκες με PCOS, η αύξηση του κινδύνου για την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη και αθηροσκλήρωσης είναι δυνατό να βραχύνουν το προσδόκιμο επιβίωσής τους. Κατά συνέπεια, σε κάθε γυναίκα με υπερτρίχωση πρέπει να συστήνεται έλεγχος για αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντιμετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη, εφόσον υπάρχει, με μετφορμίνη μπορεί να βελτιώσει τη γονιμότητα, να διευκολύνει την απώλεια βάρους, να ομαλοποιήσει το λιπιδικό προφίλ, να ελαττώσει τη συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη και να προλάβει την αθηροσκλήρωση, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το εγκεφαλικό επεισόδιο.(61) Σημειώνεται ότι απαιτούνται μελέτες με προοπτικό σχεδιασμό, μεγάλο αριθμό ατόμων και μεγάλη διάρκεια παρακολούθησης, οι οποίες θα πιστοποιήσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και εγκεφαλικών επεισοδίων και τα ωφέλη από τη χορήγηση ευαισθητοποιητών της ινσουλίνης.(8,44)

ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ ΤΗΣ ΣΕΡΙΝΗΣ
Η φωσφορυλίωση της σερίνης του ενζύμου P450c17α για τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων αυξάνει τη δραστικότητά του.(15) Η παρατήρηση αυτή οδήγησε στην υπόθεση ότι στο PCOS η ίδια κινάση είναι υπεύθυνη για τη φωσφορυλίωση της σερίνης του υποδοχέα της ινσουλίνης, με αποτέλεσμα την αντίσταση στην ινσουλίνη, και του ενζύμου κυτόχρωμα P450c17α, με συνέπεια την υπερανδρογοναιμία.(15) Η μία μελέτη, στην οποία ελέγχθηκε η υπόθεση αυτή με γονιδιακή μεταφορά του κυτοχρώματος P450c17α σε ινοβλάστες δέρματος γυναικών με PCOS, δεν έδειξε αυξημένη φωσφορυλίωση της σερίνης του κυτοχρώματος P450c17α, μολονότι οι ινοβλάστες παρουσίαζαν αυξημένη δραστικότητα της κινάσης της σερίνης.(62) Τα αποτελέσματα, όμως, της μελέτης αυτής, μολονότι δεν στήριξαν, δεν αναίρεσαν την υπόθεση της κινάσης της σερίνης, δεδομένου ότι οι ινοβλάστες δεν είναι κύτταρα που παράγουν στεροειδή και, ενδεχομένως, να στερούνται ουσιαστικών συν-παραγόντων για τη φωσφορυλίωση του P450c17α. Κατά συνέπεια, χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση της παραπάνω υπόθεσης, και τα γονίδια που κωδικοποιούν τις κινάσες της σερίνης αποτελούν υψηλής προτεραιότητας υποψήφια γονίδια για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(16)

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΤΩΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΩΝ ΜΕ PCOS
Η εμφάνιση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας στηρίζει την άποψη της γενετικής αιτιολογίας του συνδρόμου και, επιπλέον, εγείρει την πιθανότητα ύπαρξης ενός ανδρικού φαινότυπου.(63-69) Έχει βρεθεί ότι το 40%, περίπου, των προεμμηνοπαυσιακών αδερφών των γυναικών με PCOS εμφανίζουν αύξηση της ολικής ή της βιολογικά δραστικής (ελεύθερης) τεστοστερόνης ορού.(21) Υπάρχουν δύο φαινότυποι των προσβεβλημένων αδερφών: ο ένας φαινότυπος χαρακτηρίζεται από την αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης και από διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου (κλασικό PCOS), ενώ ο άλλος από την αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης και από φυσιολογικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους.(21)
Μολονότι η ωοθυλακιορρηξία δεν τεκμηριώθηκε στις αδερφές με υπερανδρογοναιμία και φυσιολογικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους, η γονιμοποιητική τους ικανότητα ήταν υψηλότερη από εκείνη των αδερφών με φαινότυπο κλασικού PCOS, και παρόμοια με εκείνη των μη προσβεβλημένων αδερφών, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι φυσιολογικοί εμμηνορρυσιακοί κύκλοι των αδερφών με υπερανδρογοναιμία ήταν ωοθυλακιορρηκτικοί.(21) Τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) ήταν, επίσης, αυξημένα στις προσβεβλημένες αδερφές, εύρημα συμβατό με τη θέση ότι υπήρχε συμμετοχή και των επινεφριδίων στην υπερανδρογοναιμία.(21) Πιθανό υποψήφιο γονίδιο, που ευθύνεται για το εύρημα αυτό, θα ήταν εκείνο, το οποίο θα ρύθμιζε τόσο την ωοθηκική όσο και την επινεφριδιακή στεροειδογένεση. Σημειώνεται ότι τα επίπεδα των ανδρογόνων ήταν παρόμοια στις αδερφές με κλασικό PCOS και σε εκείνες με υπερανδρογοναιμία και φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους.
Οι δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη ήταν παρόμοιοι στις αδερφές με κλασικό PCOS και στις αδερφές με υπερανδρογοναιμία και φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Αντίθετα, οι αδερφές με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού και φυσιολογικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους (οι μη προσβεβλημένες αδερφές) δεν παρουσίαζαν ενδείξεις αντίστασης στην ινσουλίνη.(22) Επομένως, η υπερανδρογοναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη συνυπάρχουν στις προσβεβλημένες αδερφές, γεγονός συμβατό με την άποψη της κοινής παθογένειας ή των στενά συνδεδεμένων γονιδίων.(22) Επιπλέον, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι, εφόσον χρησιμοποιηθεί ο φαινότυπος της υπερανδρογοναιμίας σε μελέτες σύνδεσης (linkage studies), θα ταυτοποιηθούν και τα γονίδια που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη.
Υπάρχει περιορισμένος αριθμός μελετών σε άνδρες που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η καθιέρωση ενός ανδρικού φαινότυπου θα επιτρέψει την πιο αποτελεσματική αξιολόγηση των οικογενειών με PCOS για γενετική ανάλυση. Παραδείγματος χάριν, όταν στη γενετική μελέτη δύο κοριτσιών αδερφών, από τις οποίες η μία έχει το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, προστεθεί ένας αδερφός της ίδιας οικογένειας, δίδεται η δυνατότητα ανάλυσης τριών ζευγαριών αντί του ενός. Επιπλέον, η αναγνώριση ενός ανδρικού φαινότυπου θα διαλύσει το νέφος που υπάρχει γύρω από τον ορισμό του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Σημειώνεται, πάντως, ότι δεν είναι δυνατό να αποδοθεί σε άνδρα μια προφανής παθολογική κατάσταση, στη βάση είτε της χρόνιας ανωοθυλακιορρηξίας είτε της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, τα οποία είναι δύο κοινά χαρακτηριστικά των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η καταγραφή ενός ανδρικού φαινότυπου θα συμβάλλει αποφασιστικά στη διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών στις γυναίκες.
Η αντίληψη για τον ανδρικό φαινότυπο έχει βελτιωθεί, από τη στιγμή που η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του PCOS έχει γίνει καλύτερη. Η πλειονότητα των τελευταίων αναφορών έχει επικεντρωθεί στις διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος στους άνδρες. Ο όρος "διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος" χρησιμοποιείται ελεύθερα, για να περιγράψει τις παθολογικές παρεκκλίσεις των στεροειδών του φύλου ή και των γοναδοτροπινών, και τις εκτροπές στην κατανομή των τριχών, οι οποίες μιμούνται την κατανομή που παρατηρείται σε αδερφές με PCOS. Δεν υπάρχουν επαρκή βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα των ανδρών που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το PCOS.(64) H υπερανδρογοναιμία στις γυναίκες σχετίζεται τόσο με τις μεταβολές στο φαινότυπο, όπως είναι η ακμή, η υπερτρίχωση και η αλωπεκία ανδρικού τύπου, όσο και με την αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων ανδρογόνων. Έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) είναι σημαντικά υψηλότερα στις υπερανδρογοναιμικές αδερφές, τις συγγενείς εξ αίματος γυναικών με PCOS. Τα επίπεδα αυτά ήταν ανάλογα με εκείνα που βρέθηκαν σε αγόρια που ήταν αδέρφια κοριτσιών με PCOS.(70)
Πώς θα εκδηλωνόταν, λοιπόν, η υπερανδρογοναιμία στους άνδρες, εάν τα υψηλά ανδρογόνα ήταν πράγματι ο ανδρικός φαινότυπος; Τα όρια των φυσιολογικών τιμών της τεστοστερόνης είναι πολύ ευρύτερα στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες. Σε γυναίκες με PCOS και σε μάρτυρες ενδέχεται να διαπιστωθεί τόσο σχετική (2-3 φορές) όσο και απόλυτη αύξηση (50-100ng/dl) στα επίπεδα της τεστοστερόνης ορού. Ανάλογη αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στους άνδρες εμπίπτει μέσα στα φυσιολογικά όρια των τιμών της ορμόνης αυτής (300-1000ng/dl). Επομένως, ο θόρυβος που γίνεται σε κάθε ανάλυση των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού στους άνδρες μπορεί να επισκιάσει οποιαδήποτε απόδειξη "υπερανδρογοναιμίας", τουλάχιστον όπως αυτή ορίζεται από τα επίπεδα της τεστοστερόνης του ορού. Επιπλέον, φαίνεται ότι υπάρχει πολύ μικρή διαφορά στον ανδρικό φαινότυπο ανάμεσα σε άτομα που παρουσιάζουν επίπεδα τεστοστερόνης ορού στα κατώτερα ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια.
Με αυτές τις σκέψεις, οι συγγραφείς των πρώτων μελετών προσπάθησαν να προσαρμόσουν το παράδειγμα της υπερανδρογοναιμίας των γυναικών με PCOS σε ένα ανδρικό "μοντέλο". Έτσι, ένας ανδρικός φαινότυπος που προτάθηκε ήταν οι διαταραχές στην κατανομή των τριχών, δηλαδή η αύξηση των τριχών του σώματος και η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι σε ελάχιστες μελέτες ελέγχθηκαν συστηματικά άνδρες συγγενείς γυναικών με PCOS, και σε καμία μελέτη δεν συμπεριλήφθηκε ταυτόχρονα και μια συγκρίσιμη ομάδα μαρτύρων. Σε πρόσφατες μελέτες, ο ανδρικός φαινότυπος εκτιμήθηκε σε οικογένειες, στις οποίες η διάγνωση του PCOS του προσβεβλημένου μέλους στηρίχθηκε στην πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, όπως διαπιστώθηκε υπερηχογραφικά.(67,69) Στις μελέτες αυτές, ο ανδρικός φαινότυπος ορίσθηκε ως η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου (μετωποβρεγματική απώλεια των τριχών πριν από την ηλικία των 30 ετών). Η πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου βρέθηκε, επίσης, σε μια μεγάλη σειρά ανδρών που ήταν συγγενείς γυναικών με PCOS (10 από 50 άνδρες με πρώιμη εμφάνιση αλωπεκίας ανδρικού τύπου), όταν συγκρίθηκαν με μια ομάδα μαρτύρων 20 ανδρών (ένας στους 20 άνδρες).(69) Τα αγόρια με πρώιμη αλωπεκία ανδρικού τύπου, που ήταν αδέρφια γυναικών με PCOS, παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης ορού από ό,τι τα αγόρια μη προσβεβλημένων οικογενειών.(69) Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι τα αγόρια που ανήκουν σε οικογένειες με PCOS μπορεί, πράγματι, να παρουσιάζουν υπερανδρογοναιμία. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι οι παθολογικές τιμές της τεστοστερόνης ορού σε άνδρες με αλωπεκία δεν αποτελούν συχνό εύρημα.
Ο Richard Legro(70) υποστήριξε την υπόθεση ότι οι διαταραχές στη δράση της ινσουλίνης στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι εγγενείς και τα πρώτα αποτελέσματά του, σε οικογένειες, με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, είναι συμβατά με τη θέση ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί το φαινότυπο σε άνδρες που ανήκουν σε οικογένειες στις οποίες εμφανίζεται το PCOS. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα που στήριξαν την παραπάνω υπόθεση σε άνδρες είναι ελάχιστα σε σχέση με εκείνα που εκτίμησαν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε γυναίκες με PCOS. Έχει αναφερθεί ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία παρατηρούνται σε αρκετούς άνδρες, οι οποίοι είναι συγγενείς πρώτου βαθμού οικογενειών με PCOS.(68)
Η εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη έγινε με τα βασικά επίπεδα ινσουλίνης ορού και με υπολογισμό της σχέσης γλυκόζης προς ινσουλίνη. Σημειώνεται ότι και οι δύο αυτές παράμετροι σχετίζονται σημαντικά με τις περισσότερο πολύπλοκες εκτιμήσεις της ευαισθησίας στην ινσουλίνη γυναικών με PCOS.(34) Μελέτες διδύμων, με ή χωρίς το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, έχουν τεκμηριώσει ότι υπάρχει ισχυρό γενετικό στοιχείο στα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας.(71) Κατά συνέπεια, οι διαταραχές στα επίπεδα της ινσουλίνης ορού αποτελούν σημαντική πρόκληση, υπό την έννοια ότι θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως δείκτες του γονότυπου του PCOS σε άνδρες συγγενείς γυναικών με το σύνδρομο αυτό.

ΤΟ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ Η ΠΟΛΥΚΥ-ΣΤΙΚΗ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ
Η σπουδαιότητα της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών στη διάγνωση του PCOS αποτελεί αντικρουόμενο θέμα. Η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών (PCO) παρατηρείται σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας, εύρημα συμβατό με την άποψη της κληρονομικής διαταραχής. Οι ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCO ενδέχεται να έχουν αδερφές με PCO και ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους.(21,72) Τα επίπεδα των ανδρογόνων στις αδερφές με PCOS και στις αδερφές τους με PCO είναι παρόμοια,(73) εύρημα ανάλογο με εκείνο των αδερφών με υπερανδρογοναιμία και φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Η ύπαρξη αυτών των φαινοτύπων, δηλαδή ωοθυλακιορρηκτικός (υπερανδρογοναιμία ή και PCO μόνο) και ανωοθυλακιορρηκτικός (PCOS), στην ίδια οικογένεια υποδηλώνει ότι αντανακλούν ποικίλη έκφραση της ίδιας γενετικής διαταραχής.
Οι περισσότερες γυναίκες με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών εμφανίζουν υπερανδρογοναιμία και υψηλά επίπεδα LH.(15) Η λειτουργική ωοθηκική υπερανδρογοναιμία μπορεί να αποκαλυφθεί με GnRH-ανάλογα μακράς δράσης σε γυναίκες με PCO, οι οποίες παρουσιάζουν φυσιολογικά βασικά επίπεδα ανδρογόνων.(74) Τα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου στις ωοθήκες γυναικών με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών εκκρίνουν αυξημένες ποσότητες ανδρογόνων, ανεξάρτητα από την ωοθηκική λειτουργία ή από τα κυκλοφορούντα επίπεδα των ανδρογόνων.(19) Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι γυναίκες με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών είναι εγγενώς παθολογικές. Μελέτες σε οικογένειες, οι οποίες έχουν κορίτσια με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ή με υπερανδρογοναιμία, στηρίζουν τη θέση ότι οι διαταραχές αυτές είναι κληρονομικές. Έχει προταθεί ότι η υπερανδρογοναιμία είναι η βιοχημική παράμετρος της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΧΧ
Τα τελευταία 25 χρόνια αποσαφηνίστηκε η άποψη ότι η υπεραδρογοναιμία και η ανωοθυλακιορρηξία αποτελούν χαρακτηριστικά ευρήματα των γυναικών με ποικίλης βαρύτητας αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία κυμαίνεται από τα σύνδρομα της βαριάς αντίστασης λόγω μεταλλάξεων στον υποδοχέα της ινσουλίνης, έως τον λιποατροφικό διαβήτη και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(15) H αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων θα μπορούσε, επίσης, να ανευρίσκεται σε γυναίκες με παχυσαρκία κεντρικού τύπου και αντίσταση στην ινσουλίνη. Η υπερινσουλιναιμία, λόγω της αντίστασης στην ινσουλίνη, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αύξησης των ανδρογόνων, δεδομένου ότι επιτείνει την παραγωγή τους διαμέσου του υποδοχέα του IGF-Ι, στα σύνδρομα με μεταλλάξεις του υποδοχέα της ινσουλίνης ή διαμέσου του δικού της υποδοχέα στο PCOS.(15) Πρόσφατες μελέτες ενισχύουν την άποψη ότι και άλλοι παράγοντες συμμετέχουν στην κατάσταση αυτή.
Γενετικές μεταβολές των στοιχείων που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στους δρόμους μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης, όπως ο υποδοχέας της ινσουλίνης και το υπόστρωμα του υποδοχέα της ινσουλίνης-2 (ΙRS-2), προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη, ανωοθυλακιορρηξία και παχυσαρκία σε ποντίκια.(75,76) Επειδή τα ευρήματα αυτά παρατηρούνται μετά από βλάβη του υποδοχέα της ινσουλίνης στον εγκέφαλο, φαίνεται ότι η μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική λειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι όλες οι γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη δεν παρουσιάζουν προβλήματα γονιμότητας και όλες οι γυναίκες με προβλήματα γονιμότητας δεν εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη.(15) Οι μελέτες σε οικογένειες στηρίζουν τη θέση ότι υπάρχει γενετική προδιάθεση για την υπερανδρογοναιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(15) Συμβατή με την υπόθεση αυτή είναι η ένδειξη για τη σύνδεση και τη συσχέτιση της περιοχής ιχνηθέτη κοντά στον υποδοχέα της ινσουλίνης με το φαινότυπο της υπερανδρογοναιμίας.(77) Έτσι, εμφανίζονται διαφορές στην ωοθυλακιορρηξία σε προσβεβλημένες αδερφές με αντίστοιχο βαθμό υπερανδρογοναιμίας και αντίστασης στην ινσουλίνη, εύρημα που αποδεικνύει ότι υπάρχουν και περιβαλλοντικοί ή γενετικοί παράγοντες, οι οποίοι μεταβάλλουν την έκφραση του φαινότυπου.(22)
Ο ρόλος των ανδρογόνων στην παθογένεια του PCOS έχει αμφισβητηθεί, διότι στις ενήλικες τα ανδρογόνα προκαλούν μόνο μέτρια ελάττωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.(78) Εντούτοις, η ενδομήτρια έκθεση θηλέων εμβρύων σε ανδρογόνα ενδέχεται να οδηγήσει σε διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος στην ενήλικη ζωή και σε διαταραχές του μεταβολισμού παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.(79) Τα ανδρογόνα προκαλούν, επίσης, αντίσταση στην ινσουλίνη σε θήλεα ποντίκια, η οποία εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή μετά από παροδική χορήγηση τεστοστερόνης στη νεογνική ηλικία.(79)
Τα βιβλιογραφικά δεδομένα στηρίζουν την άποψη ότι τα ανδρογόνα, όταν χορηγηθούν στη φάση της ανάπτυξης, συμμετέχουν στην εμφάνιση φαινότυπου PCOS κατά την ενήλικη ζωή. Η προέλευση των ανδρογόνων κατά την ενδομήτρια ζωή παραμένει άγνωστη, γιατί όλα τα ανδρογόνα της μητέρας αρωματοποιούνται, συνήθως, στον πλακούντα και δεν οδηγούν σε υπερανδρογοναιμία στο έμβρυο.(80) Τα επίπεδα των ανδρογόνων του αμνιακού υγρού αυξάνονται στα θήλεα έμβρυα διαβητικών μητέρων, εύρημα συμβατό με την άποψη ότι οι ωοθήκες ή τα επινεφρίδια του εμβρύου μπορούν να παράγουν ανδρογόνα, ακόμη και όταν δεν υπάρχουν κληρονομικές βλάβες στη στεροειδογένεση.(81)
Κατά συνέπεια, στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρατηρούνται διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και μεταβολικές διαταραχές. Οι διαταραχές αυτές καθιστούν το PCOS ουσιαστικό πρόβλημα υγείας για τις γυναίκες, με σημαντικές συνέπειες σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Το μεταβολικό σύνδρομο, δηλαδή ο συνδυασμός αντίστασης στην ινσουλίνη, υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας και παχυσαρκίας κεντρικού τύπου, θεωρείται σήμερα σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακής νόσου.(82) Δεδομένου ότι οι διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος αποτελούν, συχνά, τμήμα του μεταβολικού συνδρόμου, όταν εμφανίζεται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, έχει προταθεί, πρόσφατα, ο συνδυασμός των διαταραχών αυτών να "βαπτισθεί" ως "σύνδρομο ΧΧ".(16)

Summary
Panidis D, Kourtis A, Katsikis I, Rousso D.
The polycystic ovary syndrome: syndrome XX?
Hellen Obstet Gynecol 16(3): 338-348, 2004

The most widely accepted criteria for the diagnosis of PCOS are hyperandrogenism and/or hyperandro-genemia and oligo-ovulation, with the exclusion of other hyperandrogenic disorders. Thus, androgen elevation defines the syndrome. This definition permits a wide range of presentations and clinical appearances, that is, a continuum with patients with PCOS. What has been increasingly recognized is that PCOS is associated with insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia. While not required for the diagnosis of PCOS, insulin resistance appears to cause or exacerbate hyper-androgenemia in many patients. More importantly, insulin resistance leads to hypertension, diabetes, and cardiovascular disease, the most significant complications of PCOS. The reproductive and metabolic morbidities of PCOS make it an important women's health problem, with medical consequences across the life-span of the affected individual. The metabolic syndrome, the constellation of insulin resistance, hypertension, dyslipidemia and visceral adiposity, is now recognized as a major factor for diabetes and for cardiovascular disease. In recognition of the fact that reproductive abnormalities are often part of the syndrome when it occurs in premenopausal women, it has been proposed that the constellation be christened "syndrome XX".

Key words: polycystic ovary syndrome, hyperandregenemia, insulin resistance, syndrome XX.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181-186.
2. Legro RS, Kunselman AR, Dodson W, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:165-169.
3. Dunaif A. Hyperandrogenemia is necessary but not sufficient for polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80:262-263.
4. Lobo R. What are the key features of importance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 2003; 80:259-261.
5. Hacihanefioglu B. Polycystic ovary syndrome nomenclature: chaos? Fertil Steril 2000; 73:1261-1262.
6. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational proach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine F, Merriam GR, eds. Polycystic ovary syndrome Boston: Blackwell, 1992; 377-384.
7. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 203 consensus on diagnostic criteria and log-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19:41-47.
8. Goodarzi M, Korenman S. The importance of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80:255-258.
9. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994; 43:647-654.
10. Ehrmann D, Schneider DJ, Sobel BE, et al. Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2108-2116.
11. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:4075-4079.
12. La Marca A, Morgante G, Paglia T, et al. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 72:985-989.
13. Arslanian SA, Lewy V, Danadian K, et al. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002; 35:1555-1559.
14. Marshall JC, Eagleson CA. Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:295-324.
15. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18:774-800.
16. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? Trends Endocrinol Metab 2003; 14:365-370.
17. Rosenfield RL. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:265-293.
18. Azziz R, Black V, Hines GA, et al. Adrenal androgen excess in the polycystic ovary syndrome: sensitivity and responsivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2317-2323.
19. Franks S, Gilling-Smith C, Watson H, et al. Insulin action in the normal and polycystic ovary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:361-378.
20. Nelson VL, Qin KN, Rosenfield RL, et al. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 20001; 86:5925-5933.
21. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF 3rd, et al. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1998; 95:14956-14960.
22. Legro RS, Kunselman AR, Demers L, et al. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2134-2138.
23. Eagleson CA, Gingrich MB, Pastor CL, et al. Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab 2002; 85:4047-4052.
24. Eisner JR, Dumesic DA, Kemnitz JW, et al. Timing of prenatal androgen excess determines differential impairment in insulin secretion and action in adult female rhesus monkeys. J Clin Endocrinol Metab 2002; 85:1206-1210.
25. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:341-359.
26. Dunaif A, Wu X, Lee A, et al. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am J Physiol 2001; 281:E392-E399.
27. Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, et al. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human the cal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2001-2005.
28. Moghetti P, Castello R, Negri C, et al. Insulin infusion amplifies 17α-hydroxycorticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: a relative impairment of 17,20-lyase activity. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:881-886.
29. Ek I, Arner P, Ryden M, et al. A unique defect in the regulation of visceral fat cell lipolysis in the polycystic ovary syndrome as an early link to insulin resistance. Diabetes 2002; 51:484-492.
30. Large V, Arner P. Regulation of lipolysis in humans. Pathophysiological modulation in obesity, diabetes, and hyperlipidaemia. Diabetes Metab 1998; 24:409-418.
31. Montague CT, O'Rahilly S. The perils of portliness: causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes 2000; 49:883-888.
32. Bergman RN. New concepts in extracellular signaling for insulin action: the single gateway hypothesis. Recent Prog Horm Res 1997; 52:359-385.
33. Reiling BA, Drackley JK, Grum LR, et al. Effects of prenatal androgenization and lactation on adipose tissue metabolism in finishing single-calf heifers. J Anim Sci 1997; 75:1504-1513.
34. Legro RS, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998b; 83:2694-2698.
35. Quon MJ. Limitations of the fasting glucose to insulin ratio as an index of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4615-4617.
36. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28:412-419.
37. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38:1165-1174.
38. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1897-1899.
39. Lobo RA, Carmina E. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome. Ann Intern Med 2000; 132:989-993.
40. Pasquali R, Gambineri A, Anconetani B, et al. The natural history of the metabolic syndrome in young women with the polycystic ovary syndrome and the effect of long-term oestrogen-progestagen treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:517-527.
41. Hsueh WA, Law RE. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes. Am J Med 1998; 105:4S-14S.
42. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, et al. A two-step model for development of non-insulin-dependent diabetes. Am J Med 1991; 90:229-235.
43. Mather KJ, Kwan F, Corenblum B. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil Steril 2000; 73:150-156.
44. Legro RS. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a premature association? Endocr Rev 2003; 24:302-312.
45. Talbott EO, Guzick DS, Sutton-Tyrrell K, et al. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2414-2421.
46. Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Glucose intolerance in obese adolescents with polycystic ovary syndrome: roles of insulin resistance and beta-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:66-71.
47. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71:599-604.
48. Dahlgren E, Janson PO. Polycystic ovary syndrome--long-term metabolic consequences. Int J Gynaecol Obstet 1994; 44:3-8.
49. Cibula D, Cifkova R, Fanta M, et al. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2000; 15:785-789.
50. Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, et al. Low grade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 201; 86:2453-2455.
51. Atiomo WU, Bates SA, Condon JE, et al. The plasminogen activator system in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998; 69:236-241.
52. Loverro G, Lorusso F, Mei L, et al. Plasma homocysteine levels are increased in polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest 2002; 53:157-162.
53. Sampson M, Kong C, Patel A, et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 45:623-629.
54. Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4666-4673.
55. Conway GS, Agrawal R, Betteridge DJ, et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:119-125.
56. Wild RA, Alaupovic P, Parker IJ. Lipid and apolipoprotein abnormalities in hirsute women. The association with insulin resistance. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1191-1196.
57. Robinson S, Henderson AD, Gelding SV, et al. Dyslipidaemia is associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:277-284.
58. Talbott EO, Clerici A, Berga SL, et al. Adverse lipid and coronary heart disease risk profiles in young women with polycystic ovary syndrome: results of a case-control study. J Clin Epidemiol 1998; 51:415-422.
59. Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med 2001; 111:607-613.
60. Pirwany IR, Fleming R, Greer IA, et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54:447-453.
61. Harborne I, Fleming R, Norman J, et al. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003; 31:1894-1901.
62. Martens JW, Geller DH, Arlt W, et al. Enzymatic activities of P450c17 stably expressed in fibroblasts from patients with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4338-4346.
63. Cooper H, Spellacy W, Prem K, et al. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol 1968; 100:371-387.
64. Givens J. Familial polycystic ovarian disease. Endocrinol Clin North Am 1988; 17:771-783.
65. Ferriman D, Purdie A. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding. Clin Endocrinol 1979; 11:291-300.
66. Lunde O, Magnus P, Sandvik L, et al. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome. Gynecol Obstet Invest 1989; 28:23-30.
67. Carey A, Chan K, Short F, et al. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries and male pattern baldness. Clin Endocrinol 1993; 38:653-658.
68. Norman RJ, Masters S, Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996; 66:942-947.
69. Govind A, Onhrai M, Clayton R. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:38-43.
70. Legro RS. Is there a male phenotype in polycystic ovary syndrome? J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13:1307-1309.
71. Jahafar S, Eden JA, Warren P, Seala M, et al. A twin study of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995; 63:478-486.
72. Franks S, Gharani N, Waterworth D, et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1997; 12:2641-2648.
73. Rush K. Serum androgen and insulin concentrations in robands and affected sisters with polycystic ovaries. Presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Francisco, California, USA 2002.
74. Chang PL, Lindheim SR, Lowre C, et al. Normal ovulatory women with polycystic ovaries have hyperandrogenic pituitary-ovarian responses to gonadotropin-releasing hormone-agonist testing. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:995-1000.
75. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 2000; 289:2122-2125.
76. Burks DJ, de Mora JF, Schubert M, et al. IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis. Nature 2000; 407:377-382.
77. Urbanek M, Legro RS, Driscol DA, et al. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1999; 96:8573-8578.
78. Moghetti P, Tosi F, Castello R, et al. The insulin resistance in women with hyperandrogenism is partially reversed by antiandrogen treatment: evidence that androgens impair insulin action in women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:952-960.
79. Dumesic DA, Abbott DH, Eisner JR, et al. Prenatal exposure of female rhesus monkeys to testosterone propionate increases serum luteinizing hormone levels in adulthood. Fertil Steril 1997; 67:155-163.
80. Joshi R, Dunaif A. Ovarian disorders of pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24:153-169.
81. Barbieri RL, Saltzman DH, Torday JS, et al. Elevated concentrations of the beta-subunit of human chorionic gonadotropin and testosterone in the amniotic fluid of gestations of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 1986; 154:1039-1043
82. Reusch JE. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2002; 90:19G-26G.

 

 

HOMEPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα