<<< Προηγούμενη σελίδα

Κορτικοειδή και κυήσεις με κίνδυνο
πρόωρου τοκετού: ανασκόπηση της
βιβλιογραφίας
Σύγχρονες απόψεις


Ι. Στάικος
Θ. Στέφος


Αλληλογραφία:
Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική
Ιωαννίνων
Λεωφ. πανεπιστημίου
45500 Ιωάννινα
2651099610
Κατατέθηκε: 18/9/03
Εγκρίθηκε: 22/10/03


ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Είναι γνωστό ότι ο πρόωρος τοκετός συνδυάζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα στα νεογνά. Πολλές μελέτες έχουν γίνει σχετικά με την προληπτική χορήγηση στη μητέρα, κυρίως κορτικοειδών, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος των νεογνικών επιπλοκών. Τα συμπεράσματα που προκύπτουν από όλες αυτές τις μελέτες ενισχύουν την άποψη για τη χορήγηση κορτικοειδών.
Θα ακολουθήσει μια αναδρομή στις έως τώρα μελέτες που έχουν γίνει σχετικά με την προληπτική χορήγηση κορτικοειδών σε εγκύους με κίνδυνο για πρόωρο τοκετό, μέσω των οποίων καθορίστηκε τελικά το σύγχρονο σχήμα της χορήγησης αυτών.

Όροι ευρετηρίου: Κορτικοειδή, κύηση υψηλού κινδύνου, θεραπευτικό σχήμα κορτικειδών.

ΜΕΛΕΤΕΣ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Για πρώτη φορά οι Liggins και Howie, το 1972, ανακοίνωσαν τη χορήγηση κορτικοειδών σε εγκύους που γέννησαν πρόωρα, προκειμένου να επιτευχθεί η ωρίμανση των εμβρυικών πνευμόνων και να αποφευχθεί το σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας των νεογνών.1 Συγκεκριμένα, χορηγήθηκαν 2 δόσεις βηταμεθαζόνης με διαφορά 24 ωρών και έγινε αναστολή του τοκετού για 24 ώρες έως 7 ημέρες, μετά την ολοκλήρωση της ως άνω χορήγησης.
Οι μετέπειτα μελέτες ασχολήθηκαν με την ικανότητα ή μη των κορτικοειδών να μειώσουν τη θνησιμότητα και την εγκεφαλική βλάβη στα πρόωρα νεογνά. Η χρηματοδοτούμενη από το NIH το1981,(2) η MacArthur,(3) η Avery,(4) η Gamsu,(5) είναι τέτοιες μελέτες, οι οποίες αποτέλεσαν τη βάση για την ανακοίνωση θέσεων ομοφωνίας από το NIH το 1995,(6) θέσεις που επιβεβαιώθηκαν το 1995 με μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών (Crowley,(7) τα αποτελέσματα της οποίας φαίνονται στους παρακάτω πίνακες.
Καθίστανται, λοιπόν, σαφή τα ευεργετικά αποτελέσματα της χορήγησης κορτικοειδών, όσον αφορά στην εγκεφαλική αιμορραγία, το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα και τη νεογνική θνησιμότητα. Έτσι, το 1995 ανακοινώθηκαν από το NIH, οι παρακάτω θέσεις ομοφωνίας:
- Το προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα αποτελείται είτε από 2 δόσεις των 12mg βηταμεθαζόνης ενδομυικά, με διαφορά 24 ωρών, είτε από 4 δόσεις των 6mg δεξαμεθαζόνης ενδομυικά, με διαφορά 12 ωρών.
- Τα ευεργετικά αποτελέσματα του προαναφερθέντος σχήματος διαρκούν 7 ημέρες.
- Οι επιπτώσεις της επαναλαμβανόμενης χορήγησης κορτικοειδών είναι άγνωστες και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.
Έτσι, τα τελευταία χρόνια στις ΗΠΑ, Βρετανία και Αυστραλία χρησιμοποιείται ευρύτατα το προαναφερθέν σχήμα. Υπάρχουν, όμως, μελέτες που έχουν καταλήξει σε αντίθετα αποτελέσματα. Οι Huang,(8) Uno,(9) Kauffman(10) και Flavin(11) υποστηρίζουν την πρόκληση εγκεφαλικών βλαβών από τη χρήση κορτιζόνης, ενώ οι Tuor(12) και French(13) υποστηρίζουν το αντίθετο.
Συνολικά πάντως, από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κορτιζόνης βελτιώνει τη λειτουργία των πνευμόνων, επεμβαίνοντας θετικά στους μηχανισμούς λειτουργίας και στην ανταλλαγή αερίων και αυξάνοντας την πνευμονική χωρητικότητα και τη δεξαμενή της σουρφακτάνης. Από την άλλη όμως, σε πειραματόζωα βρέθηκε δηλητηριώδης δράση στην ανάπτυξη των πνευμόνων, του αμφιβληστροειδούς του εμβρύου, τη μυελινοποίηση του εγκεφάλου και τη λειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια. Από μελέτες σε ανθρώπους, έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα μητρικής φλεγμονής και καταστολής του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια,(14,15,16) ως και εμβρυικές και νεογνικές επιπτώσεις, όπως: ελαττωμένο σωματικό βάρος και μέγεθος ανάπτυξης εγκεφάλου, ελάττωση της λειτουργίας των επινεφριδίων, σηψαιμία, χρόνια πνευμονική νόσος, διαταραχές στην ψυχοκινητική ανάπτυξη και προβλήματα συμπεριφοράς.(17,18,19,20,21,22)
Έτσι, το 2000 ανακοινώνονται από το NIH οι αναθεωρημένες θέσεις ομοφωνίας, οι οποίες έχουν ως εξής: (23,24)
- Όλες οι έγκυες μεταξύ 24-34 εβδομάδων κυήσεως, που έχουν κίνδυνο για πρόωρο τοκετό τις επόμενες 7 ημέρες, πρέπει να θεωρούνται υποψήφιες για θεραπεία με κορτικοειδή.
- Το σχήμα της χορήγησης παραμένει ως έχει.
- Επαναλαμβανόμενες δόσεις τις επόμενες ημέρες ή εβδομάδες πρέπει να αποφεύγονται.
Η μελέτη δε των McNamara και Bottoms,(25) που δεν καταγράφει αύξηση της επίπτωσης του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των νεογνών όταν ο πρόωρος τοκετός συμβεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών μετά τη χορήγηση κορτιζόνης, έρχεται να επιβεβαιώσει τις παραπάνω θέσεις.
Ένα ακόμη ερώτημα που προκύπτει είναι η επιλογή μεταξύ βηταμεθαζόνης και δεξαμεθαζόνης. Μελέτες πάνω σε αυτό το θέμα καταδεικνύουν μια σχετική υπεροχή της πρώτης, όσον αφορά την προστασία του ανώριμου νεογνικού εγκεφάλου.(26,27,28) Εντούτοις, οριστική απόφαση για τη χρησιμοποίησή της αντί της δεξαμεθαζόνης, δεν έχει παρθεί και απαιτείται επιπλέον έρευνα για να τεκμηριωθεί κάτι τέτοιο


ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Meta-analysis of the effects of maternal corticosteroid therapy to prevent neonatal respiratory
distress syndrome. (From Crowley, 1995, with permission.)


ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Meta-analysis of the effects of maternal corticosteroid therapy to prevent
neonatal death. (From Crowley, 1995, with permission.)


ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Summary of maternal and infant effects of maternal corticosteroid therapy given before preterm
delivery (15 trials). (RDS=respiratory distress syndrome.) (From Crowley, 1995, with permission.)

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Οι μελέτες που θα ακολουθήσουν πρέπει να έχουν τα εξής χαρακτηριστικά:
- Καλά σχεδιασμένες, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ικανό αριθμό περιπτώσεων, ώστε να έχουν καλά αποτελέσματα.
- Ελαχιστοποίηση της έκθεσης μητέρας και εμβρύου στον κίνδυνο, διασφαλίζοντας παράλληλα την αξιοπιστία της μελέτης.
- Εκτίμηση των κάτωθι παραμέτρων:
1. Σημαντική νεογνική νοσηρότητα, όπως σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, χρόνια πνευμονική πάθηση, εγκεφαλική βλάβη.
2. Σημαντική μητρική νοσηρότητα, όπως φλεγμονή και επινεφριδιακή καταστολή.
3. Επιπτώσεις της επαναλαμβανόμενης χορήγησης κορτικοειδών στην εμβρυική και νεογνική ανάπτυξη.
4. Δυνητικά οφέλη, σε σχέση με την ηλικία κυήσεως.
5. Επάρκεια και ασφάλεια των χορηγούμενων δόσεων.
6. Σχέση των προγεννητικά επαναλαμβανόμενων δόσεων με τη μεταγεννητική θεραπεία.
7. Μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ανάπτυξη και την ψυχοσωματική εξέλιξη, μέχρι τουλάχιστον τη σχολική ηλικία.
- Μελέτες σε πειραματόζωα θα μπορούσαν να εξηγήσουν τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς δράσης, συμπεριλαμβανομένης και της επίδρασης της επαναλαμβανόμενης χορήγησης στη μυελινοποίηση του ΚΝΣ και την ανάπτυξη του εγκεφάλου.

ΤΕΛΙΚΟ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Το θεραπευτικό πρωτόκολλο που έχει επικρατήσει υποστηρίζει την εφάπαξ δόση κορτικοειδών προγεννητικά, ενώ οι κίνδυνοι και τα οφέλη από την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν έχουν ακόμη αποδειχθεί.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50:515-25.
2. Collaborative Group on Antenatal Steroid Therapy. Effect of antenatal dexamethasone administration on the prevention of respiratory distress syndrome. Am J O Obstet Gynecol 1981; 141:276.
3. MacArthur BA, Howie RN, Dezoete JA, Elkins J. School progress and cognitive development of 6 year-old children whose mothers were treated antenatally with betamethasone. Pediatrics 1982; 70:99-105 .
4. Avery ME, Aylward G, Creasy R, Little AB, Stripp B. Update on prenatal steroid for prevention of respiratory distress:Report of a confrence-September 26-28,1985. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:2.
5. Gamsu HR, Mullinger BM, Donnai P, Dash CH. Antenatal administration of betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants:Report of a UK multicentre trial. Br J Obstet Gynecol 1989; 96:401.
6. NIH Consensus Development Panel. Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes. JAMA 1995; 173:413.
7. Crowley PA: Antenatal corticosteroid therapy. A meta-analysis of randomised trials,1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:322
Huang WL, Beazley LD, Quinlivan JA, Evans SF, Newnham JP, Dunlop SA. Effect of corticosteroids on brain growth in fetal sheep. Obstet Gynecol 1999; 94:213-18.
8. Uno H, Lohmiller L, Thieme C, et al. Brain damage induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques. 1. Hippocampus. Developmental Brain Research 1990; 53:157-67.
9. Kauffman F, Seidler FJ, Slotkin TA. Prenatal dexamethasone exposure causes loss of neonatal hypoxia tolerance:cellular mechanisms. Pediatr Res 1994; 35:512-22.
10. Flavin MP. Influence of dexamethasone on neurotoxicity caused by oxygen and glucose deprivation in vitro. Exp Neurol 1996; 139:34-8.
11. Tuor UI, Chuman PD, Del Bigio MR. Prevention of hypoxic-ischaemic damage with dexamethasone is dependent on age and not influenced by fasting. Exp Neurol 1995; 132:116-22.
12. French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosreroids:size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:114-21.
13. Mati JK, Horrobin DF, Bramley PS. Induction of labour in sheep and in humans by single doses of corticosteroids. BMJ 1973; 2:149.
14. Jenssen H, Wright PB. The effect of dexamethasone therapy in prolonged pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:467.
15. Elliott JP, Radin TG. The effect of corticosteroid administation on uterine activity and preterm labor in high-order multiple gestations. Obstet Gynecol 1995; 85:250.
16. Esplin MS, Fausett MB, Smith S, Oshiro BT, Porter TF, Branch DW, Varner MW. Multiple courses of antenatal steroids are associated with a delay in long-term psychomotor development in chidren with birth weights <1500 grams. Am J Obstet Gynecol 2000; (Abstr 27) 182:S24.
17. Vermillion S, Soper D, Newman R. Neonatal sepis and death after multiple doses of antenatal betamethasone. Am J Obstet Gynecol 2000; (Abstr 28) 182:S24.
18. Thorp JA, Yeast JD, Cohen GR, et al. Repeated antenatal betamethasone and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000; (Abstr 23) 182:S21.
19. Guinn DA and BMZ Study Group. Multicenter randomised trial of single versus weekly courses of antenatal corticosteroids (ACS). Am J Obstet Gynecol 2001; 184:S6.
20. Thorp JA, Clark R, Jones PG, D'Angelo L. The effect of antenatal steroids on head circumference at birth. Am J Obstet Gynecol 2001; 186:S2,2001.
21. Mercer B, Egerman R, Beazley D, Sibai B, Carr T, Sepesi J. Steroids reduce fetal growth:Analysis of a retrospective trial. Am J Obstet Gynecol 2001; 186:S7,2001.
22. National Institutes of Health Consensus Development Confrence: Statement on Repeat Courses of Antenatal Corticosteroids. Bethesda, MD. August 17-18,2000. http://consensus.nih.gov
23. Στέφος Θ: Τελευταίες απόψεις για τη χρήση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοειδών σε κυήσεις με κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Σχολιασμός του τελευταίου on line statement του NIH (Αύγουστος 2000) Μαιευτική και Γυναικολογία 2001; 13:60-62.
24. McNamara M, Bottoms S. The incidence of respiratory distress syndrome does not increase when preterm delivery occurs greater than 7 days after steroid administration. Aust N Z Obstet Gynecol 1998; 38:977-9.
25. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm delivery (Cohrane review). In: The Cohrane library. Oxford: Update Software,1999:issue 4 and later issues.
26. Baud O, Foix-Helias L, Kaminski M, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999; 341:1.190-6.
27. Rayburn WF, Christensen HD, Gonzalez CL. A placebo-controlled comparison between betamethasone and dexamethasone for fetal maturation:differences in neurobehavioural development of mice offspring. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:850-1.


HOMEPAGE