<<< Προηγούμενη σελίδα

H Βρογχοπνευμονική δυσπλασία

Θ. Μπούτσικου
Α. Μαλαμίτση - Πούχνερ


Αλληλογραφία:
Νεογνικό Τμήμα
Β΄ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
Αριάδνη Μαλαμίτση - Πούχνερ
Νεογνικό Τμήμα
Β΄ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Σουλτάνη 19
10682, Αθήνα
Τηλ.: 210 3303110, 6944 443815
Kατατέθηκε: 29/9/03
Eγκρίθηκε: 15/10/03

Περίληψη
Η βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΠΔ) αποτελεί μέχρι σήμερα συχνή επιπλοκή της προωρότητας. Εντούτοις, η επιβίωση εξαιρετικά πρόωρων νεογνών εγκαινίασε την παρουσία της "νέας ΒΠΔ" που διαφέρει από την αρχική μορφή, τόσο σε κλινική εικόνα και εξέλιξη, όσο και σε ιστολογικά ευρήματα. Η παθογένεση της ΒΠΔ σχετίζεται κυρίως με τις επιπλοκές του μηχανικού αερισμού και την τοξικότητα του οξυγόνου, που οδηγούν στην ανάπτυξη ανώμαλης πνευμονικής κυκλοφορίας. Επίσης, ενοχοποιούνται ο ανοικτός βοτάλειος πόρος, η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Τα παιδιά με ΒΠΔ παρουσιάζουν αναπνευστική ανεπάρκεια που απαιτεί μηχανικό αερισμό και χρήση οξυγόνου για μεγάλο διάστημα. Οι μακροχρόνιες επιπλοκές περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, πνευμονική υπέρταση, επεισόδια υποξαιμίας, ευπάθεια σε λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος και υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών. Η πρόληψη της ΒΠΔ απαιτεί σωστή προγεννητική αντιμετώπιση με στεροειδή και αντιμικροβιακούς παράγοντες. Το πρόωρο που αναπτύσσει ΒΠΔ χρειάζεται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής με τις μικρότερες δυνατές πιέσεις και ισορροπημένη πρόσληψη υγρών. Η μακροχρόνια ιατρική παρακολούθηση των παιδιών αυτών είναι επιβεβλημένη.

Όροι ευρετηρίου: Bρογχοπνευμονική δυσπλασία, προωρότητα, αναπνευστικό σύστημα, φλεγμονή, οξειδωτικό στρες.

Η βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΠΔ) αποτελεί την πιο συχνή πνευμονική επιπλοκή της προωρότητας. Είναι αποτέλεσμα εντατικής θεραπείας με μηχανικό αερισμό και μακροχρόνια χορήγηση οξυγόνου.
Ο όρος βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΠΔ) περιγράφηκε αρχικά από τον Northway και τους συνεργάτες του, το 1967, ως το αποτέλεσμα του τραυματισμού των πνευμόνων από το συνδυασμό του μηχανικού αερισμού και της τοξικής έκθεσης σε υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, με τα αντίστοιχα ακτινολογικά ευρήματα, σε νεογνά που γεννήθηκαν σε ηλικία κύησης μικρότερης των 36 εβδομάδων.(1) Έκτοτε, η ραγδαία εξέλιξη στην εντατική νοσηλεία των πρόωρων νεογνών, η χρήση του επιφανειοδραστικού παράγοντα και η χορήγηση στεροειδών στη μητέρα προγεννητικά, έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη της "νέας ΒΠΔ", κυρίως σε πρόωρα νεογνά, μεταξύ 24ης και 28ης εβδομάδας κύησης, που επιζούν μετά από παρατεταμένο μηχανικό αερισμό.(2) Στις περιπτώσεις αυτές, ιστολογικά, η μειωμένη ανάπτυξη του πνεύμονα και η κυψελιδική υποπλασία είναι ευρήματα που αντικατέστησαν την εκτεταμένη βλάβη των αεραγωγών και την ίνωση που επικρατούσαν παλαιότερα.(3) Είναι επομένως αυτονόητο πως η αλλαγή στην κλινική εικόνα της πάθησης και τα καινούργια παθολογοανατομικά ευρήματα, όχι μόνο έδωσαν νέο ορισμό στη ΒΠΔ, αλλά δρομολόγησαν επίσης νέους δρόμους αντιμετώπισης και θεραπείας.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ
Για να γίνει κατανοητή η παθογένεση της ΒΠΔ, όπως αυτή ορίζεται με τα σημερινά δεδομένα, είναι αναγκαίο να αναφερθούν περιληπτικά τα στάδια ανάπτυξης του πνεύμονα. Στις 24 εβδομάδες, ο πνεύμονας αναπτύσσει τους σωληνώδεις σχηματισμούς του, ενώ στις 30 εβδομάδες φτάνει στην ανάπτυξη κυστικών σχηματισμών. Αργότερα, αρχίζει ο σχηματισμός κυψελίδων και τριχοειδών με ταυτόχρονη απώλεια εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και συνεχείς αναδιατάξεις.(4) Παρόλο που κυψελίδες είναι δυνατό να βρεθούν ακόμα και στην 32η εβδομάδα της κύησης, η καθολική παρουσία τους αρχίζει από την 36η εβδομάδα. Επομένως, η γέννηση ενός πρόωρου νεογνού και η επακόλουθη ανταλλαγή αερίων διακόπτουν τη φυσιολογική ανάπτυξη των κυψελίδων και του αγγειακού δικτύου του πνεύμονα, πυροδοτώντας έτσι την απαρχή της ΒΠΔ.(4)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ
Εφόσον η ΒΠΔ είναι κατεξοχήν νόσος της προωρότητας, η παθογένεσή της σχετίζεται κυρίως με τις επιπλοκές του μηχανικού αερισμού, καθώς και με την τοξικότητα του οξυγόνου,(5) που έχουν άμεσο αντίκτυπο στη μη φυσιολογική ανάπτυξη της πνευμονικής κυκλοφορίας. Επίσης, έχουν ενοχοποιηθεί o ανοικτός βοτάλειος πόρος,(6) το πνευμονικό οίδημα από υπερβολική χορήγηση υγρών,(7) η φλεγμονή, συνήθως λόγω της παρουσίας λοίμωξης,(8) η υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών,(9) καθώς και η ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Νεογνά με χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης την πρώτη εβδομάδα της ζωής, παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση φλεγμονής του αναπνευστικού συστήματος και ΒΠΔ, ενώ η πρόωρη χορήγηση χαμηλών δόσεων υδροκορτιζόνης αυξάνει την πιθανότητα επιβίωσης χωρίς ΒΠΔ.(10)

ΒΠΔ και πνευμονική κυκλοφορία
Παρόλο που οι περισσότερες μελέτες που αφορούν στην ΒΠΔ, εστιάζουν το πρόβλημα στη δομή και τη λειτουργικότητα των αεροφόρων οδών και των κυψελίδων, είναι γεγονός πως η νόσος αυτή επηρεάζει εξίσου και την πνευμονική κυκλοφορία. Μεταξύ άλλων, ο Northway ανέφερε ιστοπαθολογικά ευρήματα από νεογνά που έπασχαν από ΒΠΔ, δείχνοντας την εναπόθεση ελαστίνης στα αρτηριόλια, την επακόλουθη πνευμονική υπέρταση και τελικά την ανάπτυξη υπερτροφίας της δεξιάς κοιλίας.(11) Η υπερτροφική δεξιά κοιλία αδυνατεί να ανταποκριθεί στο αυξημένο έργο λόγω των υψηλών πνευμονικών αντιστάσεων. Έτσι, επεισόδια διαλείπουσας υποξίας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, μπορεί να αποτελέσουν το ερέθισμα για την αύξηση των πνευμονικών αντιστάσεων και να αποβούν μοιραία για τον ασθενή. Σε περίπτωση που η πνευμονική υπέρταση σε παιδιά με ΒΠΔ δεν υφεθεί μέσα στον πρώτο χρόνο από τη γέννηση, η νόσος έχει κακή πρόγνωση με αυξημένη επίπτωση θανάτου.(12) Ο τραυματισμός του αγγειακού δικτύου σε νεογνά που αναπτύσσουν ΒΠΔ έρχεται ως απότοκος της μηχανικής αναπνοής και της οξυγονοθεραπείας, είτε με την απευθείας τοξική τους δράση, είτε μέσω της απελευθέρωσης φλεγμονωδών μεσολαβητών. Μελέτες σε ποντίκια ξεκαθάρισαν αρκετά τους μηχανισμούς με τους οποίους το οξυγόνο προκαλεί αναδιάταξη της πνευμονικής κυκλοφορίας. Πιο συγκεκριμένα, η υπεροξυγόνωση προκαλεί τη μετανάστευση ινοβλαστών στο υπενδοθήλιο των πνευμονικών τριχοειδών.(13) Τα κύτταρα αυτά αποκτούν την ικανότητα να συσπώνται, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη μιας νέας ελαστικής στοιβάδας. Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες επηρεάζει τα ενδοθηλιακά κύτταρα, καταστρέφοντας τον ενδοθηλιακό φραγμό, προάγοντας την προσκόλληση λευκοκυττάρων και προκαλώντας κυτταρικό θάνατο.(14)
Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η φυσιολογική ανάπτυξη των πνευμονικών αγγείων εξαρτάται από έναν πολύπλοκο μηχανισμό μετάδοσης σημάτων, μεταξύ του κυψελιδικού επιθηλίου και των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων. Τα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων εκκρίνουν τον παράγοντα VEGF (vascular endothelial growth factor), προάγοντας έτσι τη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Μελέτες σε έμβρυα προβάτων δείχνουν πως η συγκέντρωση του VEGF αυξάνει προοδευτικά στον πνεύμονα στο τελευταίο ήμισυ της κύησης, οπότε και συντελείται κατεξοχήν ο σχηματισμός του αγγειακού δικτύου.(15) Αν για οποιοδήποτε λόγο, π.χ. τοξικότητα του οξυγόνου, καταστραφεί το κυψελιδικό επιθήλιο, θα διακοπεί η μετάδοση μηνυμάτων μεταξύ του VEGF και των υποδοχέων του, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη των πνευμονικών τριχοειδών. Στους πνεύμονες νεογνών που πέθαναν από ΒΠΔ βρέθηκε πως η έκφραση του VEGF ήταν μειωμένη.(16) Πρόσφατα, προτάθηκε η θεωρία πως η ομαλή ανάπτυξη των πνευμονικών αγγείων είναι με τη σειρά της απαραίτητη προϋπόθεση για τη φυσιολογική ανάπτυξη των κυψελίδων.(17) Μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν ουσίες που δεσμεύουν τους υποδοχείς VEGF, είχαν ως αποτέλεσμα απόπτωση και εμφύσημα σε ενήλικα ποντίκια. Άρα, είναι πιθανό το VEGF να παίζει επίσης ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση της ακεραιότητας των κυψελίδων.(18) Η μειωμένη αγγειακή ανάπτυξη, σε συνδυασμό με την υποπλασία των κυψελίδων, έχουν ως επακόλουθο την αδυναμία επαρκούς ανταλλαγής των αερίων, τόσο στην ηρεμία, όσο και μετά από άσκηση, όπως έδειξαν σχετικές μελέτες σε παιδιά που επιβίωσαν από ΒΠΔ.(19)

ΒΠΔ και οξειδωτικό στρες
Σήμερα είναι κατανοητό πως, εκτός από τις υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, το οξειδωτικό στρες per se προάγει την ανάπτυξη ΒΠΔ,(20) με διάφορους μηχανισμούς. Πρώτον, τα πρόωρα νεογνά λόγω έλλειψης του επιφανειοδραστικού παράγοντα, εκτίθενται σε μεγάλες συγκεντρώσεις οξυγόνου. Δεύτερον, η άμυνά τους απέναντι σε οξειδωτικούς παράγοντες είναι λιγότερο αποτελεσματική. Τρίτον, τα πρόωρα είναι ευπαθή σε λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις διαδικασίες, ενώ είναι γνωστό πως προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες προάγουν την απελευθέρωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Τέλος, ο ελεύθερος σίδηρος που καταλύει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, βρίσκεται σε μεγαλύτερες ποσότητες στο πλάσμα και τους ιστούς των πρόωρων νεογνών(21). Επιπλέον, έχει βρεθεί ένας αριθμός δεικτών υπεροξείδωσης, όπως οξειδωμένο ασκορβικό οξύ, ουρικό οξύ, αλλαντοΐνη και ο-τυροσίνη σε υγρό έκπλυσης της τραχείας και ούρα, τις πρώτες ημέρες ζωής, σε νεογνά που αργότερα ανέπτυξαν ΒΠΔ.(22) Αυτές οι ενδείξεις εμφανίζονται πολύ νωρίς και παραμένουν μόνο για κάποιες ώρες ή ημέρες, σε πρόωρα που πρόκειται να αναπτύξουν ΒΠΔ. Με βάση αυτό το γεγονός, μερικοί υποστηρίζουν πως οι παθογενετικοί μηχανισμοί για την ανάπτυξη ΒΠΔ, όπως η φλεγμονή, πυροδοτούνται πριν τη γέννηση και συνεπώς πρέπει να αναζητηθούν στην εμβρυική ζωή.(23)

ΒΠΔ και φλεγμονή
Η φλεγμονή και η λοίμωξη έχει ήδη αποδειχθεί ότι παίζουν καταλυτικό ρόλο στην παθογένεση της ΒΠΔ. Συγκεκριμένα, η συχνότητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων σχετίστηκε με αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης ΒΠΔ, ιδίως στην περίπτωση που συνυπάρχει ανοικτός βοτάλειος πόρος.(24) Επιπλέον, η ύπαρξη λοίμωξης στη μητέρα, ειδικά χοριοαμνιονίτιδας, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΒΠΔ. Άλλες μελέτες έδειξαν αύξηση στα επίπεδα αρκετών φλεγμονωδών κυτταροκινών στο αμνιακό υγρό και το αίμα ομφαλίου λώρου, από νεογνά που στη συνέχεια ανέπτυξαν ΒΠΔ.(25) Η φλεγμονώδης διαδικασία, όμως, πυροδοτείται επίσης από μη λοιμογόνους παράγοντες, όπως το οξυγόνο, οι ελεύθερες ρίζες, ο αερισμός με θετική πίεση και η αυξημένη πνευμονική αιματική ροή λόγω της ύπαρξης ανοικτού αρτηριακού πόρου.(26)
Η αύξηση της αιματικής ροής προάγει τη μετανάστευση ουδετερόφιλων και την ενεργοποίησή τους στον πνεύμονα, με την επακόλουθη πυροδότηση της φλεγμονώδους διαδικασίας.(27) Στους αεραγωγούς νεογνών με ΒΠΔ βρέθηκαν κυτταροκίνες και φλεγμονώδη κύτταρα σε αυξημένες ποσότητες.(28) Ένας μεγάλος αριθμός ουδετερόφιλων ανιχνεύεται στους πνεύμονες πρόωρα γεννημένων πειραματόζωων, σχεδόν από τις πρώτες ώρες του μηχανικού αερισμού τους.(29) Η εμφάνιση ουδετερόφιλων σε υγρό από βρογχοκυψελιδική έκπλυση έχει σχετιστεί με τη μείωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων, την έκταση του σχηματισμού πνευμονικού οιδήματος, καθώς και με πρώιμους δείκτες τραυματισμού των πνευμόνων.(30) Οι Ferreira και συν έδειξαν πως πρόωρα νεογνά, που παρουσίαζαν μειωμένα επίπεδα κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων περίπου 1 ώρα μετά τη γέννησή τους, είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΒΠΔ.(31) Επιπλέον, διάφορες μελέτες έδειξαν τη διαφορά μεταξύ νεογνών με ΒΠΔ και νεογνών που ανάρρωσαν από σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ), όσον αφορά στον αυξημένο αριθμό των ουδετερόφιλων(32) και τη μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής αυτών στις εκκρίσεις των αεραγωγών(33) στα πάσχοντα από ΒΠΔ. H πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων, ουδετερόφιλων και μακροφάγων στον πνεύμονα, έχει ως αποτέλεσμα την προσέλκυση των κυκλοφορούντων φλεγμονωδών κυττάρων. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα ενεργοποιούν την έκφραση διαφόρων μορίων προσκόλλησης ή σελεκτινών που συνδέονται με αντίστοιχους υποδοχείς στα ουδετερόφιλα.(34) Οι ουσίες αυτές έχουν βρεθεί σε υψηλές συγκεντρώσεις στους πνεύμονες και το πλάσμα νεογνών με ΒΠΔ.(35)
Στις εκκρίσεις των νεογνών με ΒΠΔ, περιέχεται ένας αριθμός χημειοτακτικών και χημειοκινητικών παραγόντων που ευθύνονται για την προσέλκυση ουδετερόφιλων και μακροφάγων και παρουσιάζουν μεγαλύτερη χημειοτακτική δραστηριότητα, σε σχέση με νεογνά που επιβίωσαν από ΣΑΔ.(28) Στις αεροφόρους οδούς παιδιών με ΒΠΔ έχουν, μεταξύ άλλων, απομονωθεί αναφυλατοξίνη C5a, λευκοτριένη Β4, ΤΝFα (tumor necrosis factor- alpha), ιντερλευκίνη 8 (IL-8), PAF (platelet activating factor), φιμπρονεκτίνη, προϊόντα αποδόμησης της ελαστίνης κ.ά..(28) Εκτός από την IL-8 και τον TNF-α, στο βρογχοκυψελιδικό έκκριμα των νεογνών αυτών βρίσκονται αυξημένες και άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-6 και η IL-1 που μεσολαβούν στην πρώιμη φλεγμονώδη απάντηση. Οι κυτταροκίνες αυτές παράγονται από τα κυψελιδικά μακροφάγα, τους ινοβλάστες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ, μετά από ερεθίσματα όπως η υποξία, η υπεροξυγόνωση, οι ενδοτοξίνες, τα συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων και άλλοι παράγοντες.(36) Η αύξηση στα επίπεδα των κυτταροκινών αυτών στα πρόωρα νεογνά, πιθανόν αντανακλά την αδυναμία τους να ελέγξουν τη φλεγμονώδη διαδικασία μέσω της παραγωγής ικανών ποσοτήτων αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η IL-10.(37) Επομένως, ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του τραυματισμού των πνευμόνων στη ΒΠΔ, μπορεί να θεωρηθεί η αδυναμία τους να ισορροπήσουν την παραγωγή των προ- με τις αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες.(38)
Όπως προαναφέρθηκε, τα επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ισχυρή συσχέτιση μεταξύ χοριοαμνιονίτιδος και ανάπτυξης ΒΠΔ. Μελέτες δείχνουν πως 80% των γυναικών που γεννούν πριν την 30η εβδομάδα της κύησης, παρουσιάζουν ιστολογικά ευρήματα συμβατά με χοριοαμνιονίτιδα.(39) Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αμνιακή κοιλότητα έχει αποικισθεί από Ureaplasma urealyticum. Τα αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών στο αμνιακό υγρό, αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΒΠΔ,(25) όπως και τα αυξημένα επίπεδα IL-1 και IL-6 στο αίμα από ομφάλιο λώρο, σε περιπτώσεις χοριοαμνιονίτιδος.(40) Ο πνευμονικός ιστός εμβρύων που εκτίθενται σε χοριοαμνιονίτιδα αντιδρά με εκσεσημασμένη φλεγμονώδη απάντηση, προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων και παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών.(41)
Οι πρώιμες βακτηριακές λοιμώξεις και οι νοσοκομειακές λοιμώξεις είναι επίσης παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΒΠΔ.(42,43) Παρά τις βελτιωμένες τεχνικές στη χορήγηση οξυγόνου και τη μηχανική αναπνοή, η αναπόφευκτη αλλοίωση του επιθηλίου των αεραγωγών εμποδίζει τον αποτελεσματικό τους καθαρισμό(44) και τους καθιστά ευπαθείς σε νοσοκομειακές λοιμώξεις.(45) Σε νεογνά που προσβλήθηκαν από νοσοκομειακές λοιμώξεις, έχουν ανιχνευθεί αγγειοδραστικοί μεσολαβητές, όπως η 6-κετοπροσταγλανδίνη F1α, που φαίνεται πως παράγονται από φλεγμονώδη κύτταρα και εμποδίζουν τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου,(24) με όλη την προαναφερθείσα επιβάρυνση της πνευμονικής κυκλοφορίας που επιδεινώνει την κλινική εικόνα της ΒΠΔ. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε πως η ΒΠΔ απαντάται συχνότερα σε νεογνά, των οποίων οι αεραγωγοί έχουν αποικισθεί με Gram θετικούς κόκκους και Gram αρνητικά βακτήρια, σε σχέση με αυτά στα οποία βρέθηκαν μόνο Gram θετικοί κόκκοι.(46) Στα νεογνά που αερίζονται μηχανικά και αποικίζονται από Gram αρνητικά βακτήρια, η εξέλιξη της ΒΠΔ είναι βαρύτερη.(47) Ο αποικισμός των πνευμόνων με κυτταρομεγαλοιό (CMV) έχει σχετισθεί με την ανάπτυξη ΒΠΔ,(48) ενώ η συγγενής λοίμωξη με αδενοϊό, επίσης ενοχοποιείται.(49)

ΒΠΔ και ισοζύγιο υγρών
Όσον αφορά στη χορήγηση υγρών, έχει δειχθεί πως νεογνά με ΣΑΔ, που προσλαμβάνουν μεγαλύτερη από το αναμενόμενο ποσότητα υγρών ή παρουσιάζουν μειωμένη διούρηση τις πρώτες ημέρες, έχουν μεγαλύτερη επίπτωση ΒΠΔ.(50) Οι καταστάσεις αυτές μπορεί συχνά να οδηγήσουν σε ανοικτό αρτηριακό πόρο, με αποτέλεσμα την αύξηση της αιματικής ροής στον πνεύμονα, την άθροιση υγρού στον ενδιάμεσο χώρο, με την επακόλουθη μείωση της πνευμονικής ενδοτικότητας(51) και την αύξηση των πνευμονικών αντιστάσεων. Τις περισσότερες φορές, κρίνεται απαραίτητη η χρήση μηχανικού αερισμού και οξυγόνου, αυξάνοντας έτσι τις πιθανότητες για ανάπτυξη ΒΠΔ. Γενικά, η διάρκεια παραμονής ανοικτού αρτηριακού πόρου σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τον κίνδυνο ανάπτυξης ΒΠΔ.(24)

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
Τα περισσότερα από τα πρόωρα νεογνά που αναπτύσσουν ΒΠΔ, παρουσιάζουν αρχικά σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ή πνευμονία, που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Οι συχνές άπνοιες και η μειωμένη αναπνευστική προσπάθεια επιβάλλουν το μηχανικό αερισμό τους για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα.(52)
Η, ενδεχομένως, ήπια πνευμονοπάθεια που αρχικά εμφανίζουν τα νεογνά αυτά, αντιμετωπίζεται με τον αερισμό τους με χαμηλές πιέσεις και χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου. Συχνά, ακολουθεί μια περίοδος βελτίωσης, όπου οι ανάγκες σε οξυγόνο περιορίζονται (honeymoon period). Τελικά, μετά από εβδομάδες, η κλινική τους εικόνα αρχίζει να επιδεινώνεται, αυξάνονται οι απαιτήσεις σε οξυγόνο, εμφανίζονται σημεία αναπνευστικής ανεπάρκειας και τελικά αναπτύσσεται ΒΠΔ. Η επιδείνωση αυτή συχνά πυροδοτείται από κάποια βακτηριακή λοίμωξη, ή είναι απότοκος ανοικτού βοτάλειου πόρου.(24)
Η ακτινολογική εικόνα της ΒΠΔ δείχνει υπερδιάταση και ανομοιογένεια του πνευμονικού πεδίου, με λεπτές ή παχύτερες πυκνωτικές εστίες, που φτάνουν μέχρι την περιφέρεια στις βαρύτερες μορφές της νόσου.(53) Στις χρόνια εγκατεστημένες βλάβες, επικρατεί η εικόνα της δικτυωτής θολερότητας σε όλο το πνευμονικό πεδίο.

Μακροχρόνιες εκδηλώσεις που σχετίζονται με ΒΠΔ
Μετά την εγκατάσταση της πνευμονικής βλάβης, τα νεογνά χρειάζονται μηχανικό αερισμό και αυξημένες συγκεντρώσεις οξυγόνου για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα, οπότε ακολουθεί σταδιακή κλινική βελτίωση. Μερικά από αυτά παρουσιάζουν προοδευτικά αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω πνευμονικής υπέρτασης και πνευμονικής καρδίας, που συχνά καταλήγει στο θάνατο.(53) Η υπέρταση είναι ένα ακόμα πρόβλημα των παιδιών με ΒΠΔ, χωρίς να είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο προκύπτει.(54) Γενικά, τα βρέφη και τα παιδιά με ΒΠΔ ανταποκρίνονται καλά στην αντιυπερτασική θεραπεία. Η επίμονη υποξαιμία αποτελεί επίσης συχνή επιπλοκή. Τα νεογνά με ΒΠΔ παρουσιάζουν επεισόδια υποξαιμίας στη διάρκεια του ύπνου(55) ή της σίτισης.(56) Οι ασθενείς με ΒΠΔ είναι περισσότερο ευπαθείς σε λοιμώξεις του αναπνευστικού, κυρίως πνευμονία, παρουσιάζουν υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών, υπερδιάταση των πνευμόνων και άλλα σημεία ανώμαλης πνευμονικής λειτουργίας, όπως συριγμό και παρατεταμένη εκπνοή σε ηρεμία, βήχα, ρόγχο, κυάνωση κ.ά..(57) Οι Northway και συν παρακολούθησαν 26 ενήλικες που γεννήθηκαν πριν το 1975 και παρουσίασαν ΒΠΔ στη νεογνική περίοδο.(58) Σχεδόν το 1 αυτών συνέχιζαν να παρουσιάζουν συμπτώματα από το αναπνευστικό. Ιδιαίτερα τα άτομα που νόσησαν βαρύτερα, ανέφεραν συριγμό, επεισόδια πνευμονίας, περιορισμό της ικανότητας για άσκηση και μακροχρόνια χρήση φαρμάκων. Μένει να δειχθεί με μελλοντικές μελέτες ότι, η εξέλιξη των πρόωρων νεογνών που πάσχουν από ΒΠΔ, αλλά και η αντιμετώπισή τους, έχουν σημαντικά διαφοροποιηθεί από την εποχή των πρώτων εκείνων περιστατικών.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Κάθε μητέρα που διατρέχει κίνδυνο πρόωρου τοκετού πρέπει να λάβει στεροειδή, ενώ είναι επιβεβλημένος ο έλεγχος για πιθανή παρουσία χοριοαμνιονίτιδος και η αντιμετώπισή της με αντιμικροβιακούς παράγοντες. Η χορήγηση εξωγενούς επιφανειοδραστικού παράγοντα είναι επιβεβλημένη, σε κάθε νεογνό με βάρος μικρότερο από 1.500g, που διασωληνώνεται ή παρουσιάζει αναπνευστικό πρόβλημα σε λιγότερο από 2 ώρες από τη γέννησή του. Η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής πρέπει να δοθεί με τις μικρότερες δυνατές πιέσεις που απαιτούνται για επαρκή οξυγόνωση. Πρέπει να περιοριστεί η χορήγηση υγρών, να απαγορευτεί η χορήγηση κολλοειδών διαλυμάτων bolus και να ξεκινήσει νωρίς η διατροφή του νεογνού, παρεντερική και από του στόματος. Τα διουρητικά και τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά χρησιμοποιούνται θεραπευτικά, γιατί βελτιώνουν τη μηχανική των πνευμόνων.(59)
Οι μακροχρόνιες επιπλοκές των παιδιών που στη νεογνική περίοδο παρουσίασαν ΒΠΔ, καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα, κυρίως όμως αφορούν στο αναπνευστικό και στο κυκλοφορικό σύστημα και πρέπει να αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση. Το σίγουρο είναι ότι τα παιδιά αυτά χρήζουν ειδικής παρακολούθησης, που αρχίζει από το σπίτι με την εγρήγορση του οικείου περιβάλλοντος, για αποφυγή παραγόντων κινδύνου, για παράδειγμα προφύλαξη από λοιμώξεις του αναπνευστικού, παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κ.ά. και συνεχίζει σε οργανωμένα ιατρικά κέντρα με συστηματική παρακολούθηση, τουλάχιστον στα πρώτα χρόνια της ζωής. Η μακροχρόνια παρακολούθηση των πολύ πρόωρων νεογνών που αναπτύσσουν τη "νέα μορφή" ΒΠΔ θα επιτρέψει την αλλαγή στη στρατηγική αντιμετώπισης και θεραπείας, ώστε να μπορέσουν τα παιδιά αυτά να απολαύσουν μια καλύτερη ποιότητα ζωής.

Summary

Boutsikou Th, Malamitsi - Puchner A
Bronchopulmonary Dysplasia
Hellen Obstet Gynecol 15(4):401-407, 2003

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common complication associated with prematurity. However, the survival of extremely premature infants has led to the "new BPD" which differs from the classic form of BPD in the clinical manifestation, the evolution of the disease and the histological findings. The pathogenesis of BPD is related to the complications of mechanical ventilation and oxygen toxicity which lead to abnormal pulmonary circulation. Other causes are patent ductus arteriosus, inflammation and oxidative stress. Infants with BPD suffer from respiratory failure requiring prolonged use of oxygen and mechanical ventilation. The long-term complications include -among others- pulmonary hypertension, hypoxemia, sensitivity to respiratory infections and airway hyperreactivity. The prevention of BPD requires proper prenatal treatment with steroids and antibiotics. Low pressure- mechanical ventilation and balanced fluid administration are also a priority. Children that survived from BPD require long term medical attendance.

Key words: Βronchopulmonary dysplasia, prematurity, respiratory system, inflammation, oxidative stress.

BIBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Northway WH Jr, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1967; 276:357-68.
2. Parker TA, Abman SH. The pulmonary circulation in bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8:51-62.
3. Jobe AJ. The new BPD: an arrest of lung development. Pediatr Res 1999; 46:641-3.
4. Coalson JJ. Pathology of new bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8:73-81.
5. Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. NICHD-NHLBI-ORD Workshop. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1.723-9.
6. Merritt TA, Harris JP, Roghmann K, Wood B, Campanella V, Alexson C. Early closure of patent ductus arteriosus in very low-birth weight infants: a controlled trial. J Pediatr 1981; 99:281-6.
7. Tammela OK, Koivisto ME. Fluid restriction for preventing bronchopulmonary dysplasia? Reduced fluid intake during the first weeks of life improves the outcome of low-birth-weight infants. Acta Paediatr 1992; 81:207-12.
8. Watterberg KL, Demers LM, Scott SM, Murphy S. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996; 97:210-5.
9. Greenspan JS, DeGiulio PA, Bhutaniv K. Airway reactivity as determined by a cold air challenge in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 1989; 114:452-4.
10. Watterberg KL, Gerdes JS, Gifford KL, Lin HM. Prophylaxis against early adrenal insufficiency to prevent chronic lung disease in premature infants. Pediatrics 1999; 104:1.258-63.
11. Hislop AA, Haworth SG. Pulmonary vascular damage and the development of cor pulmonale following hyaline membrane disease. Pediatr Pulmonol 1990; 9:152-61.
12. Goodman G, Perkin RM, Anas NG, Sperling DR, Hicks DA, Rowen M. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 1988; 112:67-72.
13. Jones R. Ultrastructural analysis of contractile cell development in lung microvessels in hyperoxic pulmonary hypertension. Fibroblasts and intermediate cells selectively reorganize nonmuscular segments. Am J Pathol 1992; 141(6):1.491-505.
14. Lum H, Roebuck KA. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280:C719-41.
15. Albertine KH, Sun J, Dahl MJ, Sweeley J, Carlton DP, Bland RD. Lung abundance of vascular endothelial growth factor and its receptor, fetal liver kinase-1, proteins coincides with perinatal changes of pulmonary capillary surface density in sheep. Pediatr Res 2002; 51(4):63A.
16. Bhatt AJ, Pryhuber GS, Huyck H, Watkins RH, Metlay LA, Maniscalco WM. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1.971-80.
17. Kasahara Y, Tuder RM, Taraseviciene- Stewart L, LeCras TD, Abman S, Hirth PK et al. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. J Clin Invest 2000; 106:1.311-9.
18. Grover TR, Zenge JP, LeCras TD, Kinsella JP, Markham NE, Abman SH. Inhibition of vascular endothelial growth factor impairs pulmonary vascular growth and decreases endothelial nitric oxide synthase expression in the late gestation ovine fetus. Pediatr Res 2001; 49(4):304A.
19. Mitchell SH, Teague WG. Reduced gas transfer at rest and during exercise in school age survivors of bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1.406-12.
20. Pitkanen OM, Hallman M. Evidence for increased oxidative stress in preterm infants eventually developing chronic lung disease. Semin Neonatol 1998; 3:199-205.
21. Saugstad OD. Bronchopulmonary dysplasia- oxidative stress and antioxidants. Semin Neonatol 2003; 8:39-49.
22. Ohigara T, Okamoto R, Kim H-S, Nagai A, Morinobu T, Moji H et al. New evidence for the involvement of oxygen radicals in triggering neonatal chronic lung disease. Pediatr Res 1996; 39:117-9.
23. Yun BH, Romero R, Kim KS, Park JS, Ki SH, Kim BI et al. A systemic fetal inflammatory response and the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:773-9.
24. Gonzalez A, Sosenko IRS, Chandar J, Hummler H, Claure N, Bancalari E. Influence of infection on patent ductus arteriosus and chronic lung disease in premature infants weighting 1000 grams or less. J Pediatr 1996; 128:470-8.
25. Yoon BH, Romero R, Jun JK, Park KH, Park JD, Ghezzi F. Amniotic fluid cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β and interleukin-8) and the risk for the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:825-30.
26. Pierce MR, Bancalari E. The role of inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1995; 19:371-8.
27. Koyama N, Ogawa Y, Kamiya K, Eguchi H, Tanaka T, Takasaki J et al. Increased platelet activating factor in the tracheal aspirates from neonates with patent ductus arteriosus. Clin Chim Acta 1993; 215:73-9.
28. Groneck P, Gotze-Speer B, Oppermann M, Eiffert H, Speer CP. Association of pulmonary inflammation and increased microvascular permeability during the development of bronchopulmonary dysplasia: a sequential analysis of inflammatory mediators in respiratory fluids of high-risk preterm neonates. Pediatrics 1994; 93:712-8.
29. Carlton DP, Albertine KH, Cho SC, Lont M, Bland RD. Role of neutrophils in lung vascular injury and edema after premature birth in lambs. J Appl Physiol 1997; 83:1.307-17.
30. Speer CP. Inflammation and bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8:29-38.
31. Ferreira PJ, Bunch TJ, Albertine KH, Carlton DP. Circulating neutrophil concentration and respiratory distress in premature infants. J Pediatr 2000; 136:466-72.
32. Merritt TA, Cochrane CG, Holcomb K, Bohl B, Hallman M, Strayer D et al. elastase and α1-proteinase inhibitor activity in tracheal aspirates during respiratory distress syndrome. J Clin Invest 1983; 72:656-66.
33. Rindfleisch MS, Hasday JD, Taciak V, Broderick K, Viscardi RM. Potential role of interleukin-1 in the development of bronchopulmonary dysplasia. J Interferon Cytokine Res 1996; 16:365-73.
34. Kotecha S, Silverman M, Shaw RJ, Klein M. Soluble L-selectin concentrations in bronchoalveolar fluid obtained from infants who develop chronic lung disease. Arch Dis Child 1998; 78:F143.
35. Ramsay PL, O'Brian Smith E, Hegemier S, Welty SE. Early clinical markers for the development of bronchopulmonary dysplasia: soluble E-selectin and ICAM-1. Pediatrics 1998; 102:927-32.
36. Jobe AH, Ikegami M. Mechanisms initiating lung injury in the preterm. Early Hum Dev 1998; 53(1):81-94.
37. Jones CA, Cayabyab RG, Kwong KY, Stotts C, Wong B, Hamdan H et al. Undetectable interleukin (IL)-10 and persistent IL-8 expression early in hyaline membrane disease: a possible development basis for the predisposition to chronic lung inflammation in preterm newborns. Pediatr Res 1996; 39:966-75.
38. Keane MP, Strieter RM. The importance of balanced pro-inflammatory and anti- inflammatory mechanisms in diffuse lung disease. Respir Res 2002; 3:5.
39. Goldenberg RL, Andrews WW. Intrauterine infection and why preterm prevention programs have failed. Am J Public Health 1996; 86:781-83.
40. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:194-202.
41. Schmidt B, Cao L, Mackensen-Haen S, Kendziorra H, Klingel K, Speer CP. Chorioamnionitis and inflammation of the fetal lung. Am J Obstet Gynecol 2001; 194:173-7.
42. Groneck P, Schmale J, Soditt V, Stutzer J, Goetze-Speer B, Speer CP. Bronchoalveolar inflammation following airway infection in preterm infants with chronic lung disease. Pediatr Pulmonol 2001; 31:331-8.
43. Li YH, Tullus K. Microbial infection and inflammation in the development of chronic lung disease of prematurity. Microbes Infect 2002; 4:723-32.
44. Sherman MP, Evans MJ, Campbell LA. Prevention of pulmonary alveolar macrophage proliferation in newborn rabbits by hyperoxia. J Pediatr 1988; 112:782-6.
45. Goodwin SR, Graves SA, Haberkern CM. Aspiration in intubated premature infants. Pediatrics 1985; 75:85-8.
46. DeLemos RA, Coalson JJ. The contribution of experimental models to our understanding of the pathogenesis and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 1992; 19:521-39.
47. Cordero L, Ayers LW, Davis K. Neonatal airway colonization with Gram-negative bacilli: association with severity of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:18-23.
48. Sawyer MH, Edwards DK, Spector SA. Cytomegalovirus infection and bronchopulmonary dysplasia in premature infants. Am J Dis Child 1987; 141:303-5.
49. Couroucli XI, Welty SE, Ramsay PL, Wearden ME, Fuentes-Garcia FJ et al. Detection of microorganisms in the tracheal aspirates ofpreterm infants by polymerase chain reaction: association of adenovirus infection with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res 2000; 47:225-32.
50. Van Marter LJ, Leviton A, Allred EN, Pagno M, Kuban KC. Hydration during the first days of life and the risk of bronchopulmonary dysplasia in low birth weight infants. J Pediatr 1990; 116:942-9.
51. Gerhardt T, Bancalari E. Lung compliance in newborns with patent ductus arteriosus before and after surgical ligation. Biol Neonate 1980; 38:96-105.
52. Rojas MA, Gonzalez A, Bancalari E, Claure N, Poole C, Silva-Neto G. Changing trends in the epidemiology and pathogenesis of neonatal chronic lung disease. J Pediatr 1995; 126:605-10.
53. Bancalari E, Claure N, Sosenko IRS. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and definition. Semin Neonatol 2003; 8:63-71.
54. Adelman RD. The hypertensive neonate. Clin Perinatol 1988; 15:567-85.
55. Singer L, Martin RJ, Hawkins SW et al. Oxygen desaturation complicates feeding in infants with bronchopulmonary dysplasia after discharge. Pediatrics 1992; 90:380-382.
56. Moyer-Mileur LJ, Nielson DW, Pfeffer KD et al. Eliminating sleep associated hypoxemia improves growth in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1996; 98:779-83.
57. Dusick AM. Medical outcomes in preterm infants. Semin Perinatol 1997; 21(3):164-77.
58. Northway WH, Moss RB, Carlisle KB et al. Late pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1990; 323:1.793-99.
59. Barrington KJ, Finer NN. Treatment of broncho-pulmonary dysplasia. A review. Clin Perinatol 1998; 25(1):177-202.


HOMEPAGE