<<< Προηγούμενη σελίδα

Eνδοκρινολογία του πρόωρου τοκετού

Ν. Παπαντωνίου
Ι. Τζιώτης

Αλληλογραφία:
Α΄ Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Νοσοκομείο Αλεξάνδρα
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
B. Σοφίας 82, 11528 Αθήνα
τηλ. 210/7771101
Κατατέθηκε: 20/09/03
Eγκρίθηκε: 22/10/03

Περίληψη
Ο μηχανισμός του τοκετού, παρά τις μακροχρόνιες μελέτες, δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως κατανοητός. Σε μερικά ζώα, με κύριο αντιπρόσωπο το πρόβατο, ο τοκετός ξεκινάει μετά από την ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης- επινεφριδίων του εμβρύου και αύξηση των συγκεντρώσεων των οιστρογόνων, με αντίστοιχη πτώση της προγεστερόνης στον ορό της μητέρας. Αυτός, όμως, ο μηχανισμός δεν ισχύει για τον άνθρωπο. Οι αλλαγές στη συσταλτικότητα του μυομητρίου και στο συνδετικό ιστό του τραχήλου έτσι ώστε να επιτευχθεί η εξάλειψή του, φαίνεται ότι συσχετίζονται με την ενεργοποίηση διαφόρων υποδοχέων που ανιχνεύονται στους ιστούς της εγκύου μήτρας, κυριότεροι εκ των οποίων σήμερα αναγνωρίζονται αυτοί που ανήκουν στην ομάδα των συνδεδεμένων με πρωτεΐνες G. Τέτοιοι είναι της ωκυτοκίνης, των προσταγλανδινών και της ενδοθηλίνης.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, ενδοκρινολογία, υποδοχείς μυομητρίου.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο πρόωρος τοκετός αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα κλινικά προβλήματα της σύγχρονης Μαιευτικής, διότι σχετίζεται άμεσα με: α) αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα, β) σοβαρή νεογνική νοσηρότητα και γ) μεγάλου βαθμού αναπηρία κατά την παιδική ηλικία. Συνήθως αποτελεί το 6-10% όλων των γεννήσεων στις δυτικές κοινωνίες. Η επίπτωση του πρόωρου τοκετού επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, όπως: α) τον τρόπο καθορισμού της ηλικίας της κυήσεως, β) τον τρόπο της καταγραφής των γεννήσεων στα διάφορα κράτη και γ) από την επικρατούσα άποψη για τη βιωσιμότητα στα υπερβολικά πρόωρα νεογνά. Παρά την ύπαρξη των ανωτέρω παραγόντων, υπάρχουν σήμερα αξιόπιστα δεδομένα ότι οι πρόωροι τοκετοί αυξάνουν κυρίως πριν από τις 28 εβδομάδες κυήσεως.(1) Παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτή την εξέλιξη είναι η ευρύτατη, πλέον, χρήση συνολικά των τεχνικών της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, καθώς και η διαρκώς αυξανόμενη ηλικία των εγκύων (>34 έτη). Επιπροσθέτως, οι εξελίξεις στον τομέα της υποστηρίξεως του πρόωρου νεογνού έχουν θεαματικά προχωρήσει κατά τα τελευταία 15 χρόνια. Στα νεώτερα δεδομένα, συνεχώς κερδίζουν έδαφος η σημασία της ύπαρξης λοίμωξης ως παράγοντα που συμμετέχει ενεργά στον πρόωρο τοκετό, καθώς και το γεγονός ότι οι διαδικασίες που τελικά οδηγούν στην εμφάνιση του πρόωρου τοκετού έχουν πιθανότατα ξεκινήσει από πολύ νωρίς κατά την κύηση, ή ακόμη και πριν από αυτήν.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΧΗΜΙΑ ΤΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ
Η κατανόηση των μηχανισμών του πρόωρου τοκετού είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την κατανόηση των αντιστοίχων μηχανισμών που διέπουν τον τοκετό στην τελειόμηνη κύηση. Παρά τις δεκαετίες μελέτης και έρευνας του ανθρώπινου τοκετού, οι φυσιολογικοί και βιοχημικοί μηχανισμοί του στον άνθρωπο δεν έχουν γίνει ακόμα πλήρως κατανοητοί.
Σε ορισμένα θηλαστικά, η έναρξη του τοκετού είναι αποτέλεσμα συνδυασμένων ενδοκρινικών μεταβολών στη μητέρα και στο έμβρυο.
Στο κλασικό ερευνητικό μοντέλο του προβάτου,(2) ο μηχανισμός του τοκετού έχει μελετηθεί πληρέστερα, όμως η μεταφορά αυτής της γνώσης στον άνθρωπο δεν είχε τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Τα βασικά βήματα στο μηχανισμό του τοκετού στο πρόβατο είναι η ενεργοποίηση των εμβρυικών επινεφριδίων και η αύξηση της παραγωγής κορτιζόλης,(3) με άμεση συνέπεια την επαγωγή των P450C17 ενζύμων του πλακούντα (με δράσεις 17α υδροξυλάσης και 17-20 λυάσης),(4) έτσι ώστε ευνοείται η μετατροπή των C21 σε C18 στεροειδή και η μετατροπή του πλακούντα από όργανο που κατ ΄εξοχήν παρήγαγε προγεστερόνη σε οιστρογονοπαραγωγό.5 Αυτή η θεμελιώδης αλλαγή στο περιβάλλον των στεροειδών ορμονών συνοδεύεται από αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών από το μυομήτριο, από την εξάλειψη του τραχήλου και την έναρξη των συστολών. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η κορτιζόλη από τα εμβρυϊκά επινεφρίδια επάγει την παραγωγή του ενζύμου συνθετάση των προσταγλανδινών τύπου 2 από τα τροφοβλαστικά κύτταρα, με αποτέλεσμα η αύξηση της προσταγλανδίνης Ε2 να συμμετέχει στη διαδικασία της ενεργοποίησης των ενζύμων P450 του πλακούντα.(6) Ο μηχανισμός του τοκετού σε άλλα είδη όπως το κουνέλι ή τα τρωκτικά, είναι διαφορετικός, αφού βασίζεται στην ενεργό παρουσία του ωχρού σωματίου ως πηγή εκκρίσεως προγεστερόνης καθ΄ όλη τη διάρκεια της κυήσεως. Σε αυτά τα είδη, η έναρξη του τοκετού ενεργοποιείται με τη διαδικασία της ωχρινολύσεως, που συντελείται μέσω ενεργοποίησης προστανοϊκών υποδοχέων επί του ωχρού σωματίου από την προσταγλανδίνη F2α, η οποία εκκρίνεται από το ενδομήτριο.(7) Η ωχρινόλυση οδηγεί σε μείωση των επιπέδων προγεστερόνης της μητέρας, με συνέπεια την έναρξη του τοκετού. Στα τρωκτικά, αυτές οι αλλαγές συνοδεύονται με κατακόρυφη αύξηση της συγκέντρωσης των υποδοχέων της ωκυτοκίνης στη μήτρα, έτσι ώστε πολλοί ερευνητές θεωρούν ότι η ωκυτοκίνη διαδραματίζει ένα φυσιολογικό ρόλο στην ενεργοποίηση των συστολών του μυομητρίου κατά τον τοκετό. Οι ενδοκρινικές αλλαγές κατά την έναρξη του τοκετού φαίνεται να είναι πιο σύνθετες από ότι μέχρι τώρα πιστεύοταν, και είναι πλέον γνωστό ότι ο μεταβολισμός της προγεστερόνης στη μήτρα και στον τράχηλο αποτελεί πολύ σημαντικό παράγοντα για τον τοκετό. Ποντίκια στα οποία ελλείπει το ένζυμο 5α αναγωγάση τύπου Ι, εισέρχονται στη διαδικασία του τοκετού στην αναμενόμενη πιθανή ημερομηνία, εμφανίζουν αυξημένες συγκεντρώσεις υποδοχέων ωκυτοκίνης και φυσιολογική δραστηριότητα στο μυομήτριο. Παρόλα αυτά, ο τράχηλος παραμένει κλειστός και δεν μπορούν να γεννήσουν.(8) Ο μεταβολισμός της προγεστερόνης σε προϊόντα που προκύπτουν από 5α αναγωγή είναι απαραίτητος για την επαγωγή των διαδικασιών στο συνδετικό ιστό, οι οποίες επιτρέπουν την εξάλειψη και τη διαστολή του τραχήλου. Είναι πολύ ενδιαφέρον ότι τουλάχιστον στα ποντίκια, η επαγωγή της 5α αναγωγάσης τύπου Ι εντοπίζεται μόνο στη μήτρα, κάτι που υποδηλώνει ότι τουλάχιστον για αυτήν την κατηγορία θηλαστικών, η ύπαρξη τοπικών ρυθμιστικών μηχανισμών, μερικοί εκ των οποίων καθορίζονται από το ίδιο το κύημα, είναι πολύ πιο σημαντικοί από τις συστηματικές αλλαγές.(9) Παρά ταύτα, η αλλοπρεγνανολόνη (προϊόν 5α αναγωγής) διαθέτει και κεντρική δράση, εμπλεκόμενη στη ρύθμιση της έκκρισης της ωκυτοκίνης από τη νευροϋπόφυση της μητέρας κατά την περιγεννητική περίοδο, μέσω της πολύ ισχυρής επίδρασης στους μηχανισμούς μεταβίβασης των μηνυμάτων από τους υποδοχείς GABA.(10)
Το μοντέλο του ωχρινολυτικού μηχανισμού δεν έχει εφαρμογή στην ανθρώπινη κύηση, εφόσον το ωχρό σωμάτιο δεν χρειάζεται για τα τελευταία δύο τρίτα της κυήσεως. Επιπλέον, ο εμβρυϊκός άξονας υπόφυσης - επινεφριδίων, παρότι βρίσκεται σε έντονη δραστηριότητα κατά το τέλος της κυήσεως, έχει μάλλον υποστηρικτικό παρά πρωταγωνιστικό ρόλο στη διαδικασία του τοκετού. Αυτό προκύπτει από παρατηρήσεις σε κυήσεις εμβρύων με ανεγκεφαλία,(11) όπου κατά τεκμήριο παραμένει ελάχιστη έως καθόλου υποφυσιακή λειτουργία, και οι οποίες χρονικά εισήλθαν σε τοκετό κατά την ίδια περίοδο, συγκρινόμενες με φυσιολογικές κυήσεις, με μόνη διαφορά την πολύ ευρύτερη κατανομή γύρω από τη μέση τιμή του χρόνου έναρξης του τοκετού. Έτσι, φαίνεται ότι αυτόματη έναρξη τοκετού είναι εφικτή και σε κυήσεις με ανεγκεφαλικά έμβρυα, όμως η ύπαρξη υπόφυσης είναι απαραίτητη για τη λεπτομερή ρύθμιση του χρόνου έναρξης του τοκετού. Στα ανώτερα θηλαστικά, τα εμβρυϊκά επινεφρίδια διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο στη σύνθεση στεροειδών, εφοδιάζοντας τον πλακούντα με πρόδρομες μορφές ανδρογόνων, κυρίως θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη, οι οποίες μετατρέπονται σε οιστρογόνα από τον πλακούντα, μέσω των ενζύμων σουλφατάση και αρωματάση. Όμως έχουν περιγραφεί φυσιολογικές κυήσεις και τοκετοί σε γυναίκες με ανεπάρκεια των ανωτέρω ενζύμων(12) και πολύ χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων.
Στη γυναίκα, πριν τον τοκετό, παρατηρείται αύξηση της εκκρίσεως των εμβρυικών γλυκοκορτικοειδών και των επιπέδων των πλακουντιακών οιστρογόνων, αλλά δεν υπάρχει καμία, μετρήσιμη τουλάχιστον, αλλαγή στις συγκεντρώσεις της προγεστερόνης στο περιφερικό αίμα της εγκύου,(13) ούτε εμφανίζεται επαγωγή των πλακουντιακών ενζύμων P450 περί την ώρα του τοκετού. Έτσι, είναι πιθανόν ότι στα ανώτερα θηλαστικά, οι αλλαγές στο περιβάλλον των στεροειδών δεν αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την έναρξη του τοκετού.
Παρά τη βασική αυτή διαφορά όσον αφορά στις στεροειδείς ορμόνες στα δύο είδη, η ενδομήτρια συγκέντρωση προσταγλανδινών αυξάνεται τόσο στο πρόβατο, όσο και στον άνθρωπο, κατά τον τοκετό. Στην ανθρώπινη κύηση, οι προσταγλανδίνες μπορούν να επάγουν τον τοκετό σε οποιαδήποτε στιγμή της εγκυμοσύνης, οι αναστολείς της σύνθεσής τους μπορούν να επιμηκύνουν την εγκυμοσύνη, ενώ οι προσταγλανδίνες αποτελούν ισχυρούς παράγοντες συστολής του μυομητρίου, κάτι που υποδηλώνει το βασικό ρόλο τους στη διαδικασία έναρξης του τοκετού.(14) Ως γνωστόν, τα κύτταρα του μυομητρίου κατά τη διάρκεια της κυήσεως βρίσκονται εκτεθειμένα σε πολλούς διαφορετικούς παράγοντες με ορμονική δράση. Οι περισσότεροι από αυτούς ανήκουν στην κατηγορία των αυξητικών παραγόντων (growth factors), οι οποίοι λειτουργούν μέσω υποδοχέων της κινάσης της τυροσίνης (tyrosine kinase) και της κινάσης MAP (Μitogen Αctivated Ρrotein kinase) και είναι υπεύθυνοι για την υπερτροφία και υπερπλασία των μυομητρικών κυττάρων, διαδικασία απαραίτητη για την επιβίωση του αυξανόμενου σε μέγεθος κυήματος και για τη συγκέντρωση πρωτεϊνών, υπεύθυνων για τη συστολή κατά τη διάρκεια του τοκετού. Oι περισσότεροι υποδοχείς του μυομητρίου στην κύηση, ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων που βρίσκονται συνδεδεμένοι με πρωτεΐνη G (G protein coupled receptor, GPCR). Οι υποδοχείς αυτοί έχουν την ικανότητα να αλληλεπιδρούν με ετεροτριμερείς πρωτεΐνες (πρωτεΐνες που διαθέτουν α, β, γ υποομάδες), οι οποίες υδρολύουν GTP και έτσι ενεργοποιούν ή αναστέλλουν πολλά σημαντικά ένζυμα ή τη δράση ιοντικών διαύλων, με τελικό αποτέλεσμα τη συστολή ή μη του μυομητρίου. Μερικοί υποδοχείς είναι σαφώς διεγερτικοί, όπως ο υποδοχέας της ωκυτοκίνης, ο υποδοχέας της ενδοθηλίνης ΕΤΑ και ο υποδοχέας για τις προσταγλανδίνες FP. Οι υποδοχείς αυτοί συνδέονται μέσω των πρωτεϊνών G, με την φωσφολιπάση Cβ, της οποίας το υπόστρωμα αποτελεί μία δεξαμενή από 4,5 διφωσφονική φωσφατιδινοσιτόλη (PIP2), που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη. Η υδρόλυση της PIP2 ενεργοποιεί δύο καινούργιες ουσίες αγγελιοφόρους, την 1,3,5 τριφωσφορική ινοσιτόλη, η οποία απελευθερώνει ασβέστιο από ειδικούς υποδοχείς στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, και τη διακυλγλυκερόλη, η οποία ενεργοποιεί τη C πρωτεϊνική κινάση, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τον καταρράκτη για την MAP κινάση. Η ρύθμιση της εισόδου του ασβεστίου στο μυομητρικό κύτταρο μέσω των GPCR, έχει απόλυτη επίδραση στη συσταλτικότητα της μήτρας και περιλαμβάνει πολύπλοκες επιδράσεις μεταξύ της κυτταρικής μεμβράνης και του σαρκοπλασματικού δικτύου.(15)
Για τις περισσότερες από τις 40 εβδομάδες της κυήσεως, η μήτρα βρίσκεται σε κατάσταση σχετικής ηρεμίας. Η μετάβαση από αυτήν την κατάσταση στην κατάσταση των ρυθμικών συστολών, συσχετίζεται με το μηχανισμό της ενεργοποίησης κυκλικών νουκλεοτιδίων (cAMP, cGMP), εφόσον είναι γνωστό ότι τα κυκλικά νουκλεοτίδια ενισχύουν τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών μέσω ενδοκυττάριων μηχανισμών, που περιλαμβάνουν ειδικές πρωτεϊνικές κινάσες. Τα περισσότερο χρησιμοποιούμενα τοκολυτικά φάρμακα (αγωνιστές των β2 αδρενεργικών υποδοχέων) δρουν αυξάνοντας την παραγωγή του cAMP. Η παραγωγή του cAMP από ΑΤΡ καταλύεται από το ένζυμο αδενυλκυκλάση (ΑC), το οποίο συνήθως βρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στην κυτταρική μεμβράνη, πολύ κοντά στην περιοχή που βρίσκονται οι GPCR συνδεδεμένες με Gas. Μελέτες έχουν δείξει ότι η σύνδεση υποδοχέων όπως των προσταγλανδινών ΕΡ2 με την ΑC μέσω της Gas, είναι αυξημένη κατά την κύηση, με συνέπεια το αποτέλεσμα των αγωνιστών -οι οποίοι δρουν μυοχαλαρωτικά στο μυομήτριο μέσω cAMP- να γίνεται εντονότερο. Η δράση αυτή του cAMP τερματίζεται από τη δράση μίας φωσφοδιεστεράσης, της οποίας το ισοένζυμο 4 (PDE4), κατεξοχήν εκφραζόμενο στο μυομήτριο της κυήσεως, αναστέλλεται από τα υψηλά επίπεδα της προγεστερόνης.(16) Η αυξημένη σύνδεση των υποδοχέων του μυομητρίου με την Gas και την AC ίσως είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης παραγωγής Gas κατά την εγκυμοσύνη,(17) αλλά θεωρείται ότι ο περιοριστικός παράγοντας για τη διαδικασία δράσεως μέσω cAMP είναι η δράση της ίδιας της AC. Δεν είναι ακόμη γνωστό εάν η σύνδεση των υποδοχέων γίνεται με την AC επιλεκτικά με κάποιο ισοένζυμό της, ή εάν οι υποδοχείς συνδέονται με οποιαδήποτε διαθέσιμη ισομορφή της AC. Αυτή η ερώτηση φαίνεται ότι έχει θεμελιώδη σημασία για να κατανοηθεί ο τρόπος κατά τον οποίο, διαφορετικά μόρια δρουν χαλαρωτικά στο μυομήτριο και βοηθούν στο να διατηρηθεί η κύηση μέχρι τέλος και να επιτραπεί η έναρξη του τοκετού. Παρά το ότι όλα τα ισοένζυμα της αδενυλκυκλάσης ανιχνεύονται στα κύτταρα του μυομητρίου, κατά την κύηση υπάρχει σχετική αύξηση των συγκεντρώσεων στα ισοένζυμα 2 και 3. Έτσι, κατά τη διάρκεια της κυήσεως υπάρχει μια αυξημένη σύνδεση υποδοχέων που οδηγούν σε χάλαση το μυομήτριο (β2 αδρενεργικοί, ΕΡ2) με την πρωτεΐνη Gas και την AC, με σχηματισμό cAMP, κάτι που ενισχύεται από τη χαμηλή δραστηριότητα της PDE4 στο μυομήτριο. Αυτές οι διεργασίες έχουν ως πιθανό αποτέλεσμα την παρατεταμένη υψηλή συγκέντρωση camp, η οποία μέσω της ΑΚΑΡ (A - kinase anchor protein)(18) μεταφράζεται σε δράση επί συγκεκριμένων ρυθμιστικών στόχων που διατηρούν το μυομήτριο σε χάλαση. Η φύση αυτών των τελικών στόχων - αποδεκτών της δράσης του cAMP στο ανθρώπινο μυομήτριο δεν είναι ακόμη πλήρως διευκρινισμένη, αλλά πιθανότατα περιλαμβάνουν διαύλους καλίου ενεργοποιούμενους μέσω ιόντων ασβεστίου επί της κυτταρικής μεμβράνης,(19) ή άλλης φύσεως διαύλους ασβεστίου στο σαρκοπλασματικό δίκτυο. Αλλαγές στη δομή ή στη διάταξη των συνδεδεμένων με το cAMP πρωτεϊνών κατά το τέλος της κυήσεως, πιθανόν να οδηγούν σε τροποποιήσεις στη σύνδεσή τους με τους υποδοχείς, ευνοώντας με αυτόν τον τρόπο τη μετάβαση στη φάση των συστολών του μυομητρίου.
Η ωκυτοκίνη αποτελεί έναν από τους πλέον ισχυρούς μητροσυσπαστικούς παράγοντες.(20) Παρόλα αυτά, ο πραγματικός ρόλος της στη διαδικασία της ενάρξεως του τοκετού παραμένει αντιφατικός, λόγω του ότι δεν παρατηρείται καμία αύξηση της συγκεντρώσεως της ωκυτοκίνης στο πλάσμα της εγκύου κατά την έναρξη του τοκετού. Επιπλέον, τα επίπεδα της ωκυτοκίνης στο πλάσμα της εγκύου είναι ιδιαίτερα χαμηλά καθόλη τη διάρκεια της κυήσεως και οι διάφορες μελέτες που αναφέρονται στις αλλαγές αυτές φαίνονται αντικρουόμενες.(21,22) Στην πραγματικότητα, είναι πιθανόν τα αυξημένα επίπεδα ωκυτοκίνης να μην αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την έναρξη του τοκετού. Οι Valenzouela et al προσφάτως ανακοίνωσαν ότι η ενδοθηλίνη ευαισθητοποιεί το μυομήτριο της κυήσεως για τη δράση της ωκυτοκίνης, καθώς και ότι η CRH φαίνεται ότι έχει παρόμοια δράση.(23,24) Η δράση της ωκυτοκίνης στο μυομήτριο ενισχύεται από τη δράση της προγεστερόνης και των οιστρογόνων, πιθανότατα τροποποιώντας τη δημιουργία των gap junctions.(25) Η παρατήρηση το 1998, ότι υπάρχει και μία άλλη πηγή εκκρίσεως ωκυτοκίνης κατά τη διάρκεια του τοκετού, δεν αποτέλεσε κάτι το εντελώς καινούργιο, με δεδομένο ότι σε γυναίκες με δυσλειτουργία της οπίσθιας υπόφυσης, ο τοκετός γίνεται φυσιολογικά, παρά το ότι δεν υπάρχουν ποσοτικά δεδομένα σχετικά με τη διάρκειά του.(26) H ερμηνεία για την παρακρινική έκκριση της ωκυτοκίνης έγινε αντιληπτή από τη στιγμή που ανιχνεύθηκε mRNA ωκυτοκίνης σε ιστούς της μήτρας, κατά το τέλος της κυήσεως.(27) Το mRNA της ωκυτοκίνης αυξάνεται κατά τον τοκετό στο άμνιο, το χόριο και κυρίως το φθαρτό. Η τοπική έκκριση της ορμόνης είναι πιθανόν να εξαρτάται από τα οιστρογόνα, καθώς επίσης και ο μεταβολισμός της είναι πιθανόν να γίνεται τοπικά, αφού είναι γνωστό ότι και το χόριο και ο φθαρτός έχουν τη δυνατότητα να αποδομούν ωκυτοκίνη το ίδιο αποτελεσματικά, όπως και ο πλακούντας.(28) Η ωκυτοκίνη και ο υποδοχέας της παίζουν σημαντικό ρόλο κατά τον τοκετό. Τα δεδομένα από τις μελέτες στα θηλαστικά(29) δείχνουν ότι η ωκυτοκίνη της νευροϋπόφυσης παίζει σημαντικό ρόλο κατά την φάση της εξώθησης, αλλά τα δεδομένα που υποστηρίζουν τη δράση της ωκυτοκίνης κατά τη έναρξη του τοκετού, είναι λιγότερο τεκμηριωμένα. Αυτός ο δεύτερος ρόλος της ορμόνης είναι πιθανόν να διαδραματίζεται μέσω της παρακρινικής οδού της εκκρίσεώς της. Παρά τα αρχικά αποτελέσματα που προήλθαν από τις μελέτες σε ποντίκια, στα οποία είχε γονιδιακώς καταργηθεί η δυνατότητα εκκρίσεως ωκυτοκίνης από την υπόφυση,(30) μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι η ωκυτοκίνη είναι πολύ σημαντική για τη λεπτή ρύθμιση της σωστής χρονικής στιγμής έναρξης του τοκετού.31 Επιπλέον, οι μελέτες που έγιναν στα ίδια ποντίκια, καταδεικνύουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ωκυτοκίνης και προσταγλανδινών, καθώς η ωκυτοκίνη ευοδώνει την απελευθέρωση προσταγλανδινών, κυρίως μεταξύ φθαρτού και μυομητρίου.(31) Η δράση, λοιπόν, της ωκυτοκίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση του υποδοχέα της σε κάθε ιστό, με αποτέλεσμα τη συστολή του μυομητρίου και την παραγωγή προσταγλανδινών από το φθαρτό. Παρατηρείται μια σημαντική αύξηση των υποδοχέων της ωκυτοκίνης κατά το τέλος της κυήσεως και η φαρμακευτική αναστολή τους καθυστερεί τον τοκετό, εύρημα το οποίο πιθανόν να σημαίνει ότι, σε αντίθεση με την ωκυτοκίνη αυτή καθ΄εαυτή, ο υποδοχέας της πιθανόν να είναι απαραίτητος για τη φυσιολογική διαδικασία του τοκετού.
Παρά τις εντυπωσιακές προόδους που έχουν επιτευχθεί στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία, δεν έχει γίνει εφικτό ακόμη να ενοποιηθούν οι μέχρι τώρα γνώσεις μας που αφορούν στους μηχανισμούς της εξάλειψης και διαστολής του τραχήλου κατά τη διαδικασία του τοκετού, ή να αποκωδικοποιηθούν οι ρυθμιστικοί τους μηχανισμοί. Η παραγωγή ιντερλευκίνης - 8 (IL - 8) από ενεργοποιημένους ινοβλάστες και μακροφάγα, διαδραματίζει ρυθμιστικό ρόλο στην εξάλειψη του τραχήλου, εφόσον η συγκεκριμένη κυτταροκίνη επάγει τη χημειοταξία, την ενεργοποίηση και την απελευθέρωση των κοκκίων από τα ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα, με άμεσο αποτέλεσμα την απελευθέρωση διαφόρων πρωτεασών, συμπεριλαμβανομένης της κολλαγενάσης.32 Η εξαγγείωση των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων διευκολύνεται -όπως ακριβώς συμβαίνει στα πρώιμα στάδια της οξείας φλεγμονώδους αντίδρασης- από μια παροδική αύξηση της προσκολλητικότητας του αγγειακού ενδοθηλίου. Αυτή η διαδικασία ως γνωστόν, διευκολύνεται από την αύξηση της δράσης των διακυτταρικών μορίων σύνδεσης, ενώ η αύξηση στις συγκεντρώσεις των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και πρωτεϊνασών στον πρόωρο τοκετό, φαίνεται ότι συμβαίνουν σε πιο πρώιμα στάδια της διαστολής του τραχήλου, από ό,τι στο τελειόμηνο τοκετό. Φαίνεται ότι η υπόθεση του Liggins(33) πριν από 20 χρόνια, ότι η εξάλειψη του τραχήλου πιθανότατα αποτελεί μια φλεγμονώδη διεργασία η οποία οδηγεί σε αυξημένη σύνθεση προσταγλανδινών και πρόωρο τοκετό, αποτελεί μια πρόκληση για τη σημερινή επιστήμη της Μαιευτικής.

Summary
Endocrinology and preterm labor
Papandoniou N, Tziotis I.
Hellen Obstet Gynecol 15(4):322-327, 2003

The mechanism of labor is not yet fully understood. In some species, as in sheep, parturition takes place after the activation of the fetal hypothalamic - pituitary adrenal axis. In most mammals changes in the uterine contractility status together with changes in the connective tissue after a fall in maternal progesterone levels and increase in estrogen levels, result in cervical ripening and dilatation, but this seems not to be the case in humans, where the onset of labor is not accompanied by any measurable changes in maternal serum steroid concentrations. Uterine activity can be altered by many G - protein coupled receptors, such as oxytocin, prostanoid, and endothelin, probably acting by inhibiting cAMP production. Oxytocin receptor has a relative abundance in pregnant uterine tissues, and this can be a potential target for future research on tocolysis.

Key words: preterm labor, endocrinology , myometrial receptors.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Consultative Council on Obstetric and Pediatric Mortality and Morbidity. Annual Reports for the years 1991 and 1999. Melbourne: Consultative Council on Obstetric and Pediatric Mortality and Morbidity, 1992 and 2001.
2. Liggins GC. Parturition in the sheep and the human. Basic Life Sci 1974; 4: 423-443.
3. Basset JM, Thorburn GD. Foetal plasma corticosteroids and the initiation of parturition in the sheep. J Endocrinol 1969; 44:285-286.
4. Anderson AB, Flint AP, Turnbull AC. Mechanism of action of glucocorticoids in induction of bovine parturition: effect on placental steroid metabolism. J Endocrinol 1975; 66:61-70.
5. Thorburn GD, Challis JRG. Endocrine control of parturition. Physiol Rev 1979; 59:863-917.
6. Whittle WL, Patel FA, Alfaidy N, et al. Glycocorticoid regulation of human and bovine parturition: the relationship between fetal hypothalamic -pituitary-adrenal axis activation and intrauterine prostaglandin production. Biol Reprod 2001; 64:1.019-1.032.
7. Sugimoto Y, Yamasaki A, Segi E et al. Failure of parturition in mice lacking the prostaglandin F receptor. Science 1997; 277:681-683.
8. Mahendroo MS, Porter A, Russell DW, Word A. The parturition defect in steroid 5a reductase type 1 knockout mice is due to impaired cervical ripening. Mol Endocrinol 1999; 13:981-992.
9. Minjarez D, Konda V, Word RA. Regulation of uterine 5 alpha reductase type 1 in mice. Biol Reprod 2001; 65:1.378-1.382.
10. Herbison AE. Physiological roles for the neurosteroid allopregnanolone in the modulation of brain function during pregnancy and parturition. Prog Brain Res 2001; 133:39-47.
11. Honnebier WJ, Swaab DF. The influence of anencephaly upon intrauterine growth of fetus and placenta and upon gestation length. J Obstet Gynecol Br Commonw 1973; 80:577-588.
12. Bedin M, Fournier T, Mouhadjer N, Pointis G. Incidence of placental sulfatase deficiency on the mode of termination of pregnancy. Gynecol Obstet Invest 1987; 24:86-91.
13. Flint APF. Role of progesterone and estrogen in the control of the onset of labor in man: a continuing controversy, p85. In Keirse MJNC, Anderson ABM, Bennebroek - Gravenhorst J (eds): Human Parturition. Leiden University Press, The Netherlands, 1979.
14. Collins E, Turner G. Maternal effects of regular salicylate ingestion in pregnancy. Lancet 1975; 2:335-337.
15. Kupittayanant S, Luckas MJ, Wray S. Effect on inhibiting the sarcoplasmic reticulum on spontaneous and oxytocin - induced contractions of human myometrium. Br J Obstet Gynecol 2002; 109:289-296.
16. Mehats C, Tanguy B, Paris B et al. Pregnancy induces a modulation of the c AMP phosphodiesterase 4 -conformers ratio in human myometrium: consequences for the utero relaxant effect of PDE4- selective inhibitors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292:817-823.
17. Europe - Finner GN, Phaneuf S, Tolkovsky AM, Watson SP, Lopez Bernal A. Down regulation of G alpha s in human myometrium in term and preterm labor: a mechanism for parturition. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1.835-1.839.
18. Colledge M, Scott JD. AKAPs: from structure to function. Trends Cell Biol 1999; 9:216-221.
19. Keef KD, Hume JR, Zhong J. Regulation of cardiac and smooth muscle Ca(2+) channels (Ca(V)1.2a,b) by protein kinases. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281:C1.743-C.1756.
20. Merlin P. Oxytocin antagonists in preterm labour and delivery. Baill Clin Obstet Gynecol 1993; 7:577-600.
21. Nagata I, Kato K, Makimura N et al. Comparison of plasma oxytocin levels during spontaneous labor and labor induced by amniotomy, prostaglandin F2a and prostaglandin E2. Am J Obstet Gynecol 1983; 147:259-267.
22. Thornton S, Davison JM, Baylis PH. Plasma oxytocin during the first and second stages of spontaneous human labor. Acta Endocrinol 1992; 126:425-429.
23. Valenzouela GJ, Hewitt CW, Ducsay CA. Endothelin -1 potentiates the in vitro contractile response of pregnant human myometrium to oxytocin. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1.573-1.576.
24. McLean M, Thompson D, Zhang HP et al. Corticotrophin releasing hormone and beta endorphin in labour. Eur J Endocrinol 1994; 131:167-172.
25. Kofinas AD, Rose JC, Koritnik DR, Meis PJ. Progesterone and estradiol concentrations in nonpregnant and pregnant human myometrium. J Reprod Med 1990; 35:1.045-1.050.
26. Chard T. Fetal and maternal oxytocin in human parturition. Am J Perinatol1989; 6:145-152.
27. Chibbar R, Miller FD, Mitchell BF. Synthesis of oxytocin in amnion, chorion and decidua may influence the timing of human parturition. J Clin Invest 1993; 91:185-192.
28. Mitchell BF, Wong S. Metabolism of oxytocin in human decidua, chorion and placenta. J Clin Endocrin Metab 1995; 80:2.729-2.733.
29. Soloff MS, Alexandrova M, Fernstrom MJ. Oxytocin receptors: triggers for parturition and lactation? Science 1979; 204:1.313-1.315.
30. Young WS, Shepard E, Amico J et al. Deficiency in mouse oxytocin prevents milk injection, but not fertility or parturition. J Neuroendocrinol 1996; 8:847-853.
31. Imamura T, Leudke CE, Vogt SK, Mulglia LJ. Oxytocin modulates the onset of murine parturition by competing ovarian and uterine effects. Am J Reg Int Comp Physiol 2000; 279:R1061-R1067.
32. Wilson T, Liggins GC, Whittaker DJ. Oxytocin stimulates the release of arachidonic and prostaglandin F2a from human decidual cells. Prostaglandins 1988; 35:771-780.
33. Osmers R, Rath W, Adelmann-Grill BC, et al. Origin of cervical collagenase during parturition. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1.455-1.460.
34. Liggins GC. Cervical ripening as an inflammatory reaction. In: Ellwood DA, Anderson ABM, editors. The Cervix in Pregnancy and Labor: Clinical and Biochemical Investigations. Edinburgh: Churchhill-Livingstone, 1981:1-9.

HOMEPAGE