<<< Προηγούμενη σελίδα

Θεραπευτική αντιμετώπιση του
πρόωρου τοκετού

Π. Ταμπακούδης
Γ. Ταμπακούδης
Ι. Μπόντης

Αλληλογραφία:
Α' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ
Ιπποκράτειο Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης
Διεύθυνση αλληλογραφίας:
Π. Ταμπακούδης
Αναπληρωτής Καθηγητής
Μαιευτικής-Γυναικολογίας ΑΠΘ
Πλατεία Συντριβανίου 4
54621 Θεσσαλονίκη
Τηλ./Fax: 2310/228497
Κατατέθηκε: 10/5/03
Εγκρίθηκε: 22/10/03

Περίληψη
Αναφέρεται βιβλιογραφικά ότι η συχνότητα του πρόωρου τοκετού (ΠT) στις μονήρεις κυήσεις είναι 9,43-21,5%, στις δίδυμες 50,74%, στις τρίδυμες 91,03% και η περιγεννητική νοσηρότητα (ΠΝ) και θνησιμότητα (ΠΘ) του ΠΤ κυμαίνεται από 65-85%. Με τα δεδομένα αυτά, και δοθέντος του υψηλού κόστους νοσηλείας των <1.500g νεογνών στις μονάδες εντατικής θεραπείας, τίθεται το ερώτημα, αλλά ταυτόχρονα και το δίλημμα, λόγω των ενδεχόμενων απώτερων νεογνολογικών προβλημάτων, της φαρμακευτικής αγωγής (ΦΑ) του ΠΤ. Η αποδεκτή σήμερα ΦΑ περιλαμβάνει: τοκόλυση, αντιβίωση και κορτικοειδή. Τα κλασικά τοκολυτικά περιλαμβάνουν: τα β-συμπαθητικομιμητικά (ριτοδρίνη, τερμπουταλίνη), την ινδομεθακίνη, το θειϊκό μαγνήσιο, τους αναστολείς ασβεστίου (νιφεδιπίνη κ.ά.), το νιτρικό οξείδιο, που συνήθως επιτυγχάνουν μια αποδεκτή επιμήκυνση του χρόνου κύησης σε υψηλό ποσοστό (70-96%), κατά 24 - 48 ώρες, ενίοτε και περισσότερο, και έχουν όμως το μειονέκτημα των δυνητικών κινδύνων και επιπλοκών διαφόρου βαρύτητας, για τη μητέρα, το έμβρυο και το νεογνό, ενώ τώρα τελευταία προτείνονται μετά από επιτυχείς προκαταρκτικές μελέτες, οι χωρίς επιπλοκές νέοι τοκολυτικοί παράγοντες, όπως οι ανταγωνιστές της οξυτοκίνης, οι αναστολείς της επαγώγιμης μορφής της κυκλοοξυγενάσης (νιμεσουλίδη) και ο νέος αναστολέας της προσταγλανδινικής συνθετάσης (sulindac), που ενδεχομένως να αλλάξουν εντελώς το ζωτικό πρόβλημα της πρόληψης του ΠΤ. Πρέπει να τονιστεί ότι επιβάλλεται η διάγνωση των πρόωρων συσπάσεων με ταυτόχρονη χρήση των κλινικών και βιοχημικών δεικτών του ΠΤ, για την εφαρμογή της τοκόλυσης. Επίσης, τώρα τελευταία, προτείνεται βιβλιογραφικά, όταν υπάρχει υποκλινική λοίμωξη στον ΠΤ (μικροβιουρία, χλαμύδια, Ε. Coli, β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος κ.ά.), η ταυτόχρονη χρήση αντιβίωσης (ποσοστό 25-40%), ειδικά σε ΠΡΕΥ και προ της 32ης εβδομάδας. Η επιμήκυνση του χρόνου κύησης μετά από τοκόλυση, κατά 48 ώρες και πλέον, είναι σημαντική, τόσο για χρήση κορτικοειδών, όσο και για διακομιδή των επιτόκων σε τριτοβάθμια νοσηλευτικά ιδρύματα, όπου η παρεχόμενη πληρέστερη μαιευτική και νεογνολογική φροντίδα συντελεί στη μείωση κατά 50% της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε νεογνά <1.500g.

Όροι ευρετηρίου: Πρόωρος τοκετός, τοκολυτικά, αντιβίωση, κορτικοειδή, περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο τοκετός στον άνθρωπο χαρακτηρίζεται από ένα σύνθετο μηχανισμό αλληλορύθμισης αυτοκρινών και παρακρινών παραγόντων, καθώς και ρυθμιστικών μορίων, που δρουν στους ιστούς της μήτρας. Η ισχύουσα άποψη είναι ότι ουσίες που παράγονται τοπικά στον πλακούντα, εμβρυϊκούς υμένες και μήτρα / GAP συνάψεις, κοννεξίνη (Cx43 και Cx26), υποδοχείς εικοσανοϊδών, οξυτοκίνης, β-συμπαθητικομιμητικών, ενδοθηλίνης, CRH (Corticotrophin - releasing hormone), σχέση προγεστερόνης/οιστραδιόλης, κυτοκίνες και ενδεχομένως τα ιόντα Ca, το νιτρικό οξείδιο (ΝΟ) και η PTHRP (parathyroid hormone-related protein), σε συνδυασμό με μη καθορισμένα μηνύματα από το έμβρυο, δρουν με ένα αρμονικά σύνθετο τρόπο, έτσι ώστε να προκαλούν την έκλυση του τοκετού.(1,2)
Το ερώτημα που τίθεται είναι το εξής: Ο πρόωρος τοκετός είναι αποτέλεσμα μιας πρόωρης ενεργοποίησης των φυσιολογικών μηχανισμών (βιοχημικών και μοριακών), ή μήπως παθοφυσιολογικά γεγονότα διαταράσσουν την ευαίσθητη ισορροπία και επιταχύνουν την εμφάνιση ωδίνων μέσω μη φυσιολογικών μηχανισμών;(1) Ανεξάρτητα των παραπάνω μηχανισμών του ΠΤ, σήμερα η φαρμακευτική του αντιμετώπιση πραγματοποιείται με τοκόλυση, αντιβίωση και κορτικοειδή (πίνακας 1).(3-7)

ΕΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑΣ
Η συχνότητα της προωρότητας (23η-24η εβδ. έως <37 εβδ) στις ΗΠΑ, για μονήρεις κυήσεις είναι 9,43%, για δίδυμες 50,74% και για τρίδυμες 91.03% (πίνακας 2),(6) ενώ στις χώρες του τρίτου κόσμου ανέρχεται στο 21,5%. Οι Tampakoudis και συν.(8) αναφέρουν σε σύνολο 5.956 τοκετών στην Α Μαιευτική-Γυναικολογική του ΑΠΘ, ποσοστό προωρότητας 9,1%. Είναι γεγονός ότι το 50% των ΠΤ επισυμβαίνει μεταξύ 35ης και <37ης εβδ., ενώ το 15% προ της 32ης εβδομάδας.(9) Οι Alexander και συν.(6) (πίνακας 2) αναφέρουν ποσοστά ΠΤ<33 εβδ. σε μονήρεις κυήσεις 1,71%, σε δίδυμες 13,94% και σε τρίδυμες 41.25%.
Η πρόγνωση των νεογνών βελτιώνεται όταν επιμηκύνεται ο χρόνος κύησης. Πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν τα εξής ποσοστά επιβίωσης των νεογνών: στις 23 εβδ. 6-9%, στις 24 εβδ. 17-58%, στις 25 εβδ. 35-85%, στις 27-28. 90% και στις 33 εβδ. 95%.(9,10) Επίσης, πρέπει να τονιστεί το υψηλό κόστος νοσηλείας των νεογνών <1.500g στις μονάδες εντατικής θεραπείας.(3) Στη Γερμανία, σε σύνολο 50.000 ΠΤ, το ετήσιο κόστος τους έχει ως εξής: ΠΤ <32 εβδ. 300 εκατομμύρια Euros, ΠΤ _> 32 εβδ. 400 εκατομμύρια Euros, κόστος για τοκόλυση 112 εκατομμύρια Euros. Αν ληφθεί υπόψη και η υψηλή συχνότητα της νεογνικής νοσηρότητας, τότε το ετήσιο συνολικό κόστος του ΠΤ και της νοσηλείας των νεογνών ανέρχεται στο ένα δισεκατομμύριο Euros.(11) Όλα τα παραπάνω(3,6-9) και η επιδημία των πολυδύμων κυήσεων λόγω της τεχνολογικά υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, επιβάλουν τη θεραπευτική αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού.(12)

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ
α) Ενυδάτωση
Ένας κοινός αρχικός χειρισμός του πρόωρου τοκετού είναι να διασφαλιστεί η ενυδάτωση της μητέρας. Αυτό έχει στηριχθεί σε αποδείξεις της φυσιολογίας ότι η υποβολαιμία μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα της μήτρας. Τέσσερις μελέτες έχουν εξετάσει το ρόλο της ενυδάτωσης συγκριτικά με ανάπαυση ή τοκολυτικά. Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι η ενυδάτωση ως ανεξάρτητος παράγοντας είναι αποδοτική, παρόλα αυτά, ο χρόνος είναι πάντα ένας ανεξέλεγκτος παράγοντας.(7,13) Οι κλινικοί ιατροί πρέπει πάντα να έχουν υπόψη τους ότι η ενδοφλέβια ενυδάτωση δεν είναι άμοιρη κινδύνων, ειδικά γιατί η χορήγηση τοκολυτικών μετά από ενδοφλέβια ενυδάτωση μπορεί να θέσει την ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο για πνευμονικό οίδημα.

Ιστορία της τοκόλυσης
Το 1959, ο ΠΟΥ όρισε την προωρότητα ως βάρος γέννησης <2.500g και το 1961 ως ηλικία κύησης <37 εβδομάδων. Το ενδιάμεσο διάστημα σηματοδοτεί μια εποχή κατά την οποία εμφανίστηκε ενδιαφέρον για την ηλικία κύησης κατά τον τοκετό και τους τρόπους που αυτή μπορούσε να επηρεαστεί. Αυτό ενισχύθηκε από την ανάπτυξη της καρδιοτοκογραφίας, η οποία για πρώτη φορά επέτρεψε μια σχεδόν αντικειμενική μέτρηση της τονικότητας της μήτρας. Παράλληλα, άρχισε να αυξάνεται το ενδιαφέρον για παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την τονικότητα της μήτρας, πέρα από τις έως τότε χρησιμοποιούμενες ορμόνες και σπασμολυτικά του γαστρεντερικού. Στις αρχές του 1960, εμφανίστηκε έντονη έρευνα σε ουσίες όπως η νυλιδρίνη, ισοξουπρίνη και ορσιπρεναλίνη που μπορούσαν να καταστέλλουν την τονικότητα της μήτρας, ως μια από τις πολλές β-αγωνιστικές τους δράσεις. Κατά συνέπεια, δύο προσεγγίσεις μπορούσαν να γίνουν ώστε να ενισχυθεί η δράση στο μυομήτριο έναντι των δράσεων σε άλλα όργανα. Η μία συνίστατο σε συμπλήρωση των ουσιών αυτών με άλλους παράγοντες όπως οι ανταγωνιστές ασβεστίου και οι αναστολείς των β-υποδοχέων, με την ελπίδα της καταστολής των μη-μητριαίων δράσεων. Η άλλη ήταν η έρευνα για φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, αλλά με μεγαλύτερη ειδικότητα στο μυομήτριο και σύνδεση με υποδοχείς της μήτρας, έναντι άλλων υποδοχέων. Καμία από τις δύο προσεγγίσεις δεν επετεύχθη πλήρως, αλλά κατέληξαν στην ανακάλυψη μεγάλου αριθμού παραγόντων, ικανών να καταστέλλουν την τονικότητα της μήτρας. Ο ρόλος των προσταγλανδινών ως ρυθμιστών της συσταλτότητας της μήτρας και η δυνατότητα καταστολής της βιοσύνθεσής τους, προκάλεσε μια νέα σειρά ουσιών για καταστολή της τονικότητας της μήτρας. Τέτοιες ουσίες είναι η ασπιρίνη, το φλουφεναμικό οξύ, η σουλινδάκη και η ινδομεθακίνη, αλλά η χρήση ορισμένων βασιζόταν σε μια ελλιπή κατανόηση του μηχανισμού επηρεασμού της συσταλτότητας της μήτρας. Ταυτόχρονα χρησιμοποιήθηκε πληθώρα άλλων παραγόντων, συχνά περισσότερες φορές από μία, στην προσπάθεια των κλινικών ιατρών να λύσουν ένα πρόβλημα, όχι εντελώς κατανοητό. Ορισμένες ουσίες, όπως η ρελαξίνη και η αιθανόλη, ήλθαν και παρήλθαν. Άλλες, όπως οι ανταγωνιστές ασβεστίου, εμφανίστηκαν ως προσταστευτικά έναντι μη-μητριαίων δράσεων άλλων φαρμάκων, και άλλες ουσίες αποσύρθηκαν και επανήλθαν στο προσκήνιο, παίρνοντας τη δική τους θέση. Ακόμη, άλλα φάρμακα, όπως το θειϊκό μαγνήσιο, ήρθαν, παρέμειναν για λίγο και τελικώς πιστώθηκαν δράσεις στον πρόωρο τοκετό, που δε σχετίζονται με επηρεασμό της τονικότητας της μήτρας. Κάπου ανάμεσα σε όλα αυτά εμφανίστηκε ο όρος τοκόλυση, που συνετέθη το 1964 από τον Mosler, από τις ελληνικές λέξεις "τόκος" και "λύειν", ώστε να συμπεριλάβει όλα τα παραπάνω.(14)

β) Τοκολυτική θεραπεία
Η παραδοσιακή προσέγγιση του ΠΤ έχει σε προτεραιότητα τη χρήση των τοκολυτικών (πίνακας 1),(3) φάρμακα με περιθωριακή αποτελεσματικότητα και δυνητικά, σοβαρές πολυ-οργανικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη μητέρα, το έμβρυο και το νεογνό.(3,5,7,15) Αυτή η προσέγγιση είχε αγνοήσει γενικά τα υποκείμενα βιολογικά χαρακτηριστικά και δεν είχε αναγνωρίσει ένα "πρόβλημα", μέχρι που ο ΠΤ αναγνωρίστηκε ως μια πολυπαραγοντική νόσος.(1,2) Η προωρότητα παραμένει ένα ενοχλητικό πρόβλημα εξαιτίας της ελλιπούς κατανόησης, της παθολογικής πορείας, της φτωχής διάγνωσης παρά τη χρήση των κλινικών και βιοχημικών δεικτών, της μη αξιολόγησης πάντοτε των κινδύνων και τις μη αποτελεσματικές θεραπείες.(3,5,7,15) Η συχνότητα της προωρότητας όμως στις ΗΠΑ, δεν ελαττώθηκε τις δύο τελευταίες δεκαετίες, παρά την ευρεία χρήση τοκολυτικών παραγόντων.(4)
Η επιτυγχάνουσα, συνήθως με την τοκόλυση, επιμήκυνση του χρόνου κύησης 24-48 ώρες και ενίοτε περισσότερο, συντελεί στη δυνατότητα χορήγησης κορτικοειδώv(5) και τη μεταφορά της εγκύου σε τριτοβάθμια κέντρα παροχής μαιευτικής και νεογνολογικής φροντίδας, όπου οι συνήθως υψηλές στα πρόωρα (65-85%)(15) νοσηρότητα και θνησιμότητα, ελαττώνονται στο 50%.(16) Πράγματι, οι Chale και συν.(16) στη Γαλλία, σε αναδρομική μελέτη από το 1991-1993, σε σύνολο 84.279 νεογνών <33 εβδ. και <1.500g, που αφορούσε 9 κέντρα με σύνολο 770.148 τοκετών, διαπίστωσαν ότι μόνο το 15,8% των εγκύων γέννησε σε τριτοβάθμια κέντρα, όπου παρατηρήθηκε μείωση της νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας στο ήμισυ. Η δοσολογία των τοκολυτικών παραγόντων φαίνεται στον πίνακα 3.(17)
β-Συμπαθητικομιμητικά
Οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές είναι μία τάξη τοκολυτικών παραγόντων, που είναι δομικά παρόμοιοι με τις ενδογενείς κατεχολαμίνες, την επινεφρίνη και τη νορεπινεφρίνη. Αυτά τα φάρμακα δρουν ενεργοποιώντας τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς στη μήτρα και σε άλλα όργανα. Η ισοξουπρίνη ήταν ο πρώτος παράγων που χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού, πριν από περισσότερο από 35 χρόνια. Η τερμπουταλίνη και η ριτοδρίνη είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα τοκολυτικά σε αυτή την κατηγορία. Άλλοι παράγοντες που χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά είναι η εξοπρεναλίνη, η φαινοτερόλη, η νυλιδρίνη, η σαλβουταμόλη, η μετοπροτερανόλη, η αλβουτερόλη και η ορκιπρεναλίνη. Παρόλο που μόνο η ριτοδρίνη είναι εγκεκριμένη από το FDA για την αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού, η τερμπουταλίνη έχει επίσης μελετηθεί εκτενώς και είναι αποδεκτή για κλινική χρήση.(18)

Μηχανισμός δράσης
Υπάρχουν δύο τύποι β-αδρενεργικών υποδοχέων, που είναι υπεύθυνοι για την τοκολυτική δράση και τις παρενέργειες αυτών των φαρμάκων. Η απάντηση των ιστών στη β-αδρενεργική διέγερση φαίνεται στον πίνακα 4.(8) Παρόμοια με την πλειονότητα των τοκολυτικών που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του ΠΤ, ο μηχανισμός δράσης των β-συμπαθητικομιμητικών περιλαμβάνει και τη ρύθμιση του ενζύμου κινάση των ελαφρών αλύσων μυοσίνης, μέσω δράσεων στο ασβέστιο και την cAMP. Αυτά τα φάρμακα συνδέονται με τους β-2 αδρενεργικούς υποδοχείς στις λείες μυικές ίνες της μήτρας, ενεργοποιώντας το ένζυμο αδενυλκυκλάση, με αποτέλεσμα την αύξηση της ενδοκυττάριας κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Αυτό εμποδίζει τη δράση της κινάσης των ελαφρών αλύσων μυοσίνης, με απ' ευθείας φωσφορυλίωση και ελαττώνοντας τη συγκέντρωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου. Το αποτέλεσμα αυτών των κυτταρικών αντιδράσεων είναι η διακοπή της αλληλεπίδρασης ακτίνης-μυοσίνης, αναστέλλοντας έτσι τη συσταλτικότητα της λείας μυικής ίνας (πίνακας 5).(19)

Φαρμακοκινητική
Η ριτοδρίνη και η τερμπουταλίνη απεκκρίνονται στα ούρα αναλλοίωτες ή, μετά από σύζευξη στο ήπαρ, ως αδρανείς μορφές. Οι Caritis και συν.(20) είναι υπεύθυνοι για μεγάλο μέρος της εργασίας, που έγινε για την εδραίωση της φαρμακοκινητικής αυτών των παραγόντων. Σε μελέτες που περιλαμβάνουν σειρά συγκεντρώσεων της ριτοδρίνης στον ορό ασθενών που αντιμετωπίστηκαν για ΠΤ, παρουσιάστηκε μία ευρεία διακύμανση ως απάντηση σε μία δεδομένη δόση ριτοδρίνης, ανάμεσα στα υποκείμενα σε αυτή τη δόση άτομα και ανάμεσα στα άλλα υποκείμενα στη μελέτη άτομα. Σε ένα συνεχή ρυθμό έγχυσης 50mg/1, για μία ελάχιστη περίοδο 12 ωρών, η ριτοδρίνη σταθερά παρουσιάζει επίπεδα που ποικίλλουν από 15-45ng/ml. Αυτή η ποικιλία στη συγκέντρωση στον ορό αποδόθηκε σε διαφορές στη νεφρική κάθαρση και στο μεταβολισμό.
Οι συγγραφείς(20-21) εκτίμησαν, επίσης, τη σχέση ανάμεσα στη συγκέντρωση ριτοδρίνης στον ορό και στις παρενέργειες στη μητέρα. Παρενέργειες παρατηρήθηκαν συχνότερα όταν ο ρυθμός έγχυσης και η συγκέντρωση ριτοδρίνης αυξάνονταν. Ο ρυθμός αλλαγής της έγχυσης ή της συγκέντρωσης της ριτοδρίνης, μπορεί να είναι πιο σημαντικός από την απόλυτη συγκέντρωση του φαρμάκου. Οι ερευνητές βρήκαν, επίσης, σημαντική ποικιλία στην ανοχή της ασθενούς στη ριτοδρίνη. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την προσέγγιση τιτλοποίησης του ρυθμού έγχυσης ή της τοκολυτικής δόσης, με βάση τη δραστηριότητα της μήτρας και την ανοχή της ασθενούς. Κανένα σταθερό θεραπευτικό εύρος δεν είναι διαθέσιμο για την αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Οι ενδοφλέβιες εγχύσεις θα πρέπει να τιτλοποιηθούν, χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη δυνατή δόση για να περιοριστεί η πιθανότητα επιπλοκών. Η ριτοδρίνη και η τερμπουταλίνη είναι γνωστό ότι περνούν τον πλακούντα ταχέως και μπορεί να προκαλέσουν β-αδρενεργικό ερεθισμό στο έμβρυο. Οι εμβρυϊκές συγκεντρώσεις είναι περίπου 30% χαμηλότερες από ό,τι τα επίπεδα της μητέρας μετά από δίωρη έγχυση, αλλά εξισώνονται με τα επίπεδα της μητέρας μετά από μακρύτερες περιόδους. Σε ένα σταθερό ρυθμό έγχυσης, η ριτοδρίνη και η τερμπουταλίνη φθάνουν σε σταθερά επίπεδα ταχέως, με ένα χρόνο ημίσειας ζωής 6-9. Αφού η IV χορήγηση αυτών των β-συμπαθητικομιμητικών διακοπεί, ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής των 6 αυξάνεται σε 2,5 ώρες για το υπόλοιπο του χρόνου, μέχρι την εξαφάνισή τους. Όταν δοθεί IM, η υψηλότερη συγκέντρωση ριτοδρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 10 και ελαττώνεται στο 50% μέσα σε δύο ώρες. Η τερμπουταλίνη απορροφάται ταχέως μετά από υποδόρια χορήγηση 0,25mg, με ένα χρόνο ημίσειας ζωής 7. Η από του στόματος χορήγηση ριτοδρίνης οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα υψηλότερων συγκεντρώσεων στον ορό μετά τη λήψη, με τη συγκέντρωση του πλάσματος να ελαττώνεται στο 20% μέσα σε 4 ώρες. Εξαιτίας αυτής της ποικιλίας, η δοσολογία θα πρέπει να βασίζεται στην ατομική κλινική απάντηση. Σε διαλείπουσα χορήγηση ριτοδρίνης, καμία αλλαγή δε συνέβη στους μυομητρικούς β-αδρενεργικούς υποδοχείς ή στη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης, σε σύγκριση με τη συνεχή έγχυση.

Κλινική χρήση
Τα β-αδρενεργικά τοκολυτικά μπορούν να χορηγηθούν παρεντερικά (ενδοφλεβίως, υποδορίως, ενδομυϊκώς) ή από του στόματος. Η θεραπεία θα πρέπει αρχικά να δίνεται ενδοφλεβίως, μέσω μίας ρυθμισμένης αντλίας εγχύσεως. Συνιστάται, έως ότου η έγχυση διακοπεί, να παρακολουθούνται στενά ο σφυγμός της μητέρας, η αρτηριακή πίεση και η δραστηριότητα της μήτρας, καθώς και ο εμβρυϊκός καρδιακός ρυθμός. Τα συνιστώμενα βασικά εργαστηριακά περιλαμβάνουν ηλεκτρολύτες του ορού, σάκχαρο, γενική αίματος, κολοειδοσμωτική πίεση και γενική ούρων. Ανάλογα με τη διάρκεια της τοκολυτικής θεραπείας, αυτές οι εξετάσεις επαναλαμβάνονται περιοδικά και παρακολουθείται το βάρος της εγκύου. Για μείωση του πνευμονικού οιδήματος προτιμώνται τα υπέρτονα διαλύματα, παρά τα ισότονα. Οι αντενδείξεις τοκόλυσης με β-συμπαθητικομιμητικά φαίνονται στον πίνακα 6,(18) η δε δοσολογία αυτών στον πίνακα 3.(17) Συνιστάται να χρησιμοποιείται αρχικά η χαμηλότερη δόση, η οποία να αυξάνεται διαδοχικά στη συνέχεια. Αφού ο πρόωρος τοκετός έχει σταματήσει για τουλάχιστον μία ώρα, το τοκολυτικό μπορεί να μειωθεί με εικοσάλεπτα διαλείμματα, ως τη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση και να διατηρηθεί για 12 ώρες. Τριάντα λεπτά πριν από τη διακοπή της ενδοφλέβιας έγχυσης, αρχίζει η από του στόματος θεραπεία και επαναλαμβάνεται κάθε 2-4 ώρες για 24-48 ώρες. Η υποδόρια αντλία τερμπουταλίνης προτείνεται λόγω των λιγότερων επιπλοκών, της χαμηλότερης δόσης και του μικρότερου αριθμού υποτροπών ΠΤ.

Κλινική αποτελεσματικότητα
Μία ανασκόπηση των δεδομένων από τις κλινικές δοκιμασίες που αφορούν στην αποτελεσματικότητα των β-αδρενεργικών τοκολυτικών, δείχνει ότι η επιτυχία αυτών των παραγόντων περιορίζεται σε 24-48 ώρες. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν μελέτες που να δείχνουν μείωση στην περιγεννητική θνησιμότητα ή στη συχνότητα του πρόωρου τοκετού, παρά την ποικιλία των β-αδρενεργικών, των δόσεων και των οδών χορήγησης.(22) Ελάχιστες καλά σχεδιασμένες μελέτες υπάρχουν, από τις οποίες μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σε ό,τι αφορά τη χρήση β-αδρενεργικών τοκολυτικών. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των τοκολυτικών περιπλέκεται από τις δυσκολίες στην εγκαθίδρυση μίας ακριβούς διάγνωσης του τοκετού, από το γεγονός ότι ο πρόωρος τοκετός έχει μία ποικιλία αιτίων και από την έλλειψη συμφωνίας ανάμεσα σε ερευνητές και κλινικούς, ως προς το τι συνιστά επιτυχία ή αποτυχία της θεραπείας.(23)
Τα αποτελέσματα της Καναδικής Ομάδας Ερευνητών ΠΤ αποτελούν μία σημαντική συμβολή στη βιβλιογραφία σχετικά με αυτό το θέμα.(24) Αυτή είναι η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη, με placebo- μάρτυρες, πολυκεντρική μελέτη, που έχει δημοσιευθεί και έχει εκτιμήσει τη χρήση ριτοδρίνης σε ασθενείς με πρόωρο τοκετό. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να προσδιορίσει την επίδραση της τοκολυτικής θεραπείας στην περιγεννητική θνησιμότητα. Δευτερεύοντες στόχοι ήταν να προσδιορισθούν οι αιτίες του περιγεννητικού θανάτου, ο βαθμός καθυστέρησης του τοκετού, η επίδραση στο βάρος γέννησης, στη διάρκεια της κύησης, στον τοκετό και τη θνησιμότητα της μητέρας και του νεογνού, και η βρεφική νοσηρότητα στην ηλικία των 18 μηνών. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη με ριτοδρίνη ή placebo έλαβαν μέρος 708 γυναίκες. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση της ριτοδρίνης στην αντιμετώπιση του ΠΤ δεν είχε σημαντική επωφελή επίδραση στην περιγεννητική θνησιμότητα, στην επιμήκυνση της κύησης, στο βάρος γέννησης ή στη νεογνική νοσηρότητα. Ωστόσο, αυτοί οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η θεραπεία με β-συμπαθητικομιμητικά ήταν περισσότερο αποτελεσματική από τη θεραπεία με placebo στην καθυστέρηση του τοκετού για 48 ώρες, παρέχοντας έτσι ικανό χρόνο για τη χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή μεταφορά της ασθενούς σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο, εάν αυτό ήταν απαραίτητο.
Παρόμοια συμπεράσματα μπορούν να εξαχθούν και από τη μετα-ανάλυση των King και συν.(25) που συμπεριέλαβε 16 τυχαιοποιημένες μελέτες με placebο-μάρτυρες και 890 ασθενείς. Τα β-συμπαθητικομιμητικά τοκολυτικά βρέθηκε ότι σταματούν τον ΠΤ για 24-48 ώρες. Αυτή η μελέτη, ωστόσο, δεν έδειξε μείωση στο χαμηλό βάρος γέννησης, ούτε περιορισμό του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας ή της περιγεννητικής θνησιμότητας. Σε μία χωριστή ανασκόπηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των τοκολυτικών παραγόντων, οι Higby και συν.(22) ταυτοποίησαν 10 μελέτες με placebο-μάρτυρες για τους β-αδρενεργικούς αγωνιστές, που θεωρήθηκαν αποδεκτές για ανάλυση και δημοσιεύθηκαν πριν από το 1992. Επτά από αυτές τις μελέτες δεν έδειξαν κανένα όφελος σε σύγκριση με την ομάδα placebo σε ό,τι αφορά την επιμήκυνση της εγκυμοσύνης, ενώ τρεις μελέτες έδειξαν ότι τα β-συμπαθητικομιμητικά είναι περισσότερο αποτελεσματικά απ' ότι στην ομάδα placebo στην αντιμετώπιση του ΠΤ. Όπως τονίζουν οι συγγραφείς,(22) οι μελέτες που έδειξαν επιτυχημένη τοκόλυση, φαίνεται ότι περιλαμβάνουν ασθενείς που δεν βρίσκονται σε ΠΤ και έδειξαν διακοπή του τοκετού περιορισμένη σε σύντομες περιόδους. Συμπέραναν ότι η χρήση β-αδρενεργικών τοκολυτικών θα πρέπει να περιορίζεται σε 24-48 ώρες και λόγω των πιθανών παρενεργειών, πρότειναν ότι είναι λίγες οι περιπτώσεις στις οποίες ενδείκνυνται αυτά τα φάρμακα. Μία σειρά από προοπτικές, τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές μελέτες της ριτοδρίνης έναντι του placebo ή της αιθανόλης δημοσιεύθηκαν από τους Merkatz και συν.(26) Σ' αυτή την αναφορά έγινε περίληψη των αποτελεσμάτων από 11 κέντρα που περιελάμβαναν 313 ασθενείς με ακέραιους εμβρυϊκούς υμένες, στις οποίες η IV θεραπεία ακολουθήθηκε από θεραπεία από του στόματος. Αυτή η εργασία έδειξε μία επιμήκυνση της κύησης σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ριτοδρίνη, σε σύγκριση με τις μάρτυρες, αλλά έγινε αντικείμενο κριτικής, λόγω τόσο της χρήσης πολλαπλών πρωτοκόλλων για τη θεραπεία, όσο και της συμμετοχής ενός σημαντικού αριθμού ασθενών που δεν βρίσκονταν σε ΠΤ.
Μία πρόσφατη μετα-ανάλυση τεσσάρων τυχαιοποιημένων μελετών με μάρτυρες, παρουσίασε ότι η από του στόματος θεραπεία συντήρησης δεν είχε κανένα όφελος μετά από επιτυχημένη θεραπεία του οξέος επεισοδίου ΠΤ.(27) Η χορήγηση τοκόλυσης από τους Gabriel και συν.(28) σε 51 μονήρεις και 32 πολύδυμες (26 δίδυμες και 6 τρίδυμες) είχε ως αποτέλεσμα την επιμήκυνση της λανθάνουσας περιόδου κατά 7,8±8,1 και 17,2±17,3 ημέρες αντίστοιχα (πίνακας 7).

Επιπλοκές
Σοβαρές επιπλοκές σχετίζονται με τη χρήση των β-συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων, τόσο στη μητέρα, όσο και στο έμβρυο και νεογνό (πίνακας 8 και 9).(12) Η απειλητική για τη ζωή επιπλοκή είναι το πνευμονικό οίδημα (5%) και οφείλεται κυρίως σε υπερφόρτωση υγρών, κατακράτηση Να+, αναιμία, καρδιακή νόσο, λοίμωξη και πολύδυμη κύηση. Στην Αγγλοσαξονική βιβλιογραφία αναφέρονται 25 θάνατοι από πνευμονικό οίδημα.(3) Πρόσφατα αναφέρεται επιτυχής αντιμετώπιση πνευμονικού οιδήματος σε τρεις πολύδυμες κυήσεις που ελάμβαναν τοκόλυση, οι μεν δύο με ριτοδρίνη (μια τρίδυμη 32 εβδ. και μία δίδυμη 31 εβδ.) και η τρίτη αντιμετωπιζόταν με σαλβουταμόλη (τρίδυμη 27 εβδ.).(29) Οι συγγραφείς συνιστούν εκτός από την κλασική αντιμετώπιση του πνευμονικού οιδήματος και τη χρήση μικροϊονισμένης προγεστερόνης (utrogestan), που συντελεί στην ελάττωση της δοσολογίας των τοκολυτικών και του χρόνου της τοκόλυσης.(29)

Θειϊκό μαγνήσιο
Το θειικό μαγνήσιο (MgSO4 7 Η2Ο ), από μακρού έχει αναγνωριστεί να έχει κεντρικό ρόλο στην αντιμετώπιση της προεκλαμψίας, ειδικά στις ΗΠΑ,(30-32) έχει σταθερά κερδίσει την αποδοχή ως τοκολυτικός παράγοντας και είναι σήμερα το κύριο τοκολυτικό πρώτης γραμμής σε πολλά κέντρα.(33,34) Η ευκολία χορήγησης και ο μικρός κίνδυνος σημαντικών καρδιαγγειακών παρενεργειών της μητέρας, συνέβαλαν στην άνοδο της δημοτικότητάς του για την αντιμετώπιση του ΠΤ. Παρά την ευρεία χρήση του τόσο στην αντιμετώπιση της προεκλαμψίας, όσο και στην αντιμετώπιση του ΠΤ, ο μηχανισμός με τον οποίο το θειικό μαγνήσιο δρα και στις δύο αυτές διαφορετικές νόσους της μητέρας είναι άγνωστος και αμφισβητούμενος. Επιπρόσθετα, παρόλο που έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τις συσπάσεις του μυομητρίου in vitro και in νίνο, λίγες προοπτικές μελέτες, που έχουν ελεγχθεί καλά και αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά του στην αντιμετώπιση του ΠΤ, έχουν πραγματοποιηθεί.(22)

Μηχανισμός δράσης
Το θειικό μαγνήσιο προκαλεί αγγειοδιαστολή των εγκεφαλικών αρτηριολίων, αναστέλλει τους διαύλους ιόντων των υποδοχέων Ν-μεθυλ-Ο-ασπαρτικού στον εγκέφαλο που ενεργοποιούνται από το γλουταμικό και την ισχαιμία, προκαλεί χάλαση των λείων μυικών ινών των αρτηριολίων, ελαττώνει τη συστολική και διαστολική πίεση στις μη εγκύους γυναίκες και ελαττώνει τη συστηματική αντίσταση των αγγείων σε γυναίκες με προεκλαμψία.(32) Ο πρωταρχικός μηχανισμός δράσης του θειικού μαγνησίου είναι αυτός του ανταγωνιστή ασβεστίου, αλλά έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί την παραγωγή προστακυκλίνης και ελαττώνει την προκαλούμενη από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, αγγειοσυστολή στον ανθρώπινο πλακούντα.(34-39)

Κλινική χρήση
Η δοσολογία του θειικού μαγνησίου φαίνεται στον πίνακα 3,(17) και το θεραπευτικό πρωτόκολλο τοκόλυσης με θειικό μαγνήσιο είναι το εξής:(33)
1. Χορήγησε μία δόση εφόδου 6mg θειικού μαγνησίου σε διάλυμα 10-20% μέσα σε 15.
2. Χορήγησε μία δόση συντήρησης 2g/ώρα.
3. Αύξησε το θειικό μαγνήσιο κατά 1g/ώρα, έως ότου η ασθενής να έχει <_ με μία συγκέντρωση ανά 10 ή μέχρι να επιτευχθεί μία μέγιστη δόση 4-5g/ώρα.
4. Περιόρισε τα ενδοφλέβια υγρά στα 125ml/ώρα. Παρακολούθησε το επίπεδο των υγρών στενά, με καθετήρα κύστεως αν χρειαστεί.
5. Διατήρησε την τοκόλυση με θειικό μαγνήσιο για 12-14 ώρες όταν είναι επιτυχής.
6. Μείωσε τη θεραπεία με θειικό μαγνήσιο κατά 1g/ώρα κάθε 30, όταν τελειώνει η θεραπεία. Σταμάτα όταν φθάσεις στα 2g/ώρα.
7. Εάν επανεμφανιστούν συσπάσεις, επανεκτίμησε την ασθενή για το εάν χρειάζεται περαιτέρω θεραπεία. Συνυπολόγισέ το εάν υπάρχει μία υποκείμενη αιτία ΠΤ, που δεν έχει διαγνωσθεί, όπως χοριοαμνιονίτιδα ή συγκεκαλυμμένη αποκόλληση. Μία αμνιοπαρακέντηση θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη. Επίσης, ξανασκέψου την ακρίβεια της γνήσιας διάγνωσης ΠΤ. Ο τράχηλος αλλάζει; Πραγματοποίησε ένα διακολπικό υπερηχογράφημα του τραχήλου. Ένα τραχηλικό μήκος ³30mm αποτελεί ισχυρή ένδειξη ότι οι συσπάσεις της ασθενούς δεν αντιπροσωπεύουν αληθή ΠΤ. Εάν ο τράχηλος είναι <30mm, σκέψου τη μακροχρόνια θεραπεία με μαγνήσιο ή τερμπουταλίνη.
8. Ενώ χορηγείς θειικό μαγνήσιο ήλεγξε: α) τενόντια αντανακλαστικά και ζωτικά σημεία ανά ώρα, β) πρόσληψη και αποβολή υγρών (κάθε 2-4 ώρες) και γ) τα επίπεδα του μαγνησίου, μόνο εάν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις ή εάν υπάρχει ανησυχία για τοξικότητα.

Κλινική αποτελεσματικότητα
Η προγεννητική θεραπεία με θειικό μαγνήσιο για πρόωρο τοκετό ή προεκλαμψία έχει συσχετισθεί με ελαττωμένο κίνδυνο συγγενούς εγκεφαλικής παράλυσης σε πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά, σε διάφορες μελέτες.(38,39) Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το θειικό μαγνήσιο μπορεί να αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου σε νεογνά που διαφορετικά θα επιβίωναν με νευρολογική βλάβη, ή η φαινομενικά προστατευτική δράση θα μπορούσε έτσι να είναι αποτέλεσμα θνητότητας.
Η τοκόλυση με θειικό μαγνήσιο συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο στα πρόωρα νεογνά και δεν αλλάζει από πιθανή λοίμωξη της μητέρας, από το φύλο του εμβρύου, τη φυλή ή την εθνότητα της μητέρας, από την ηλικία της μητέρας, από το επίπεδο φροντίδας, από ισχιακή προβολή, τοκετό με ΚΤ, κορτικοειδή, πρόωρη αποκόλληση πλακούντα, προδρομικό πλακούντα ή από αιμορραγία κατά την εισαγωγή της επιτόκου.(34) Παρόλο που έχουν αναφερθεί πολλές μελέτες για την τοκόλυση με θειικό μαγνήσιο, οι τυχαιοποιημένες μελέτες με μάρτυρες για την αποτελεσματικότητά του στην αναστολή του ΠΤ είναι λίγες.
Οι Gordon και Jams(33) ταυτοποίησαν 12 μελέτες κλινικής χρήσης του θειικού μαγνησίου, μέχρι το 1990. Τα συμπεράσματά τους έχουν ως εξής: τοκόλυση για 24 ώρες επιτεύχθηκε στο 96% των ασθενών, όταν η διαστολή του τραχήλου ήταν 1cm ή λιγότερο, αλλά μόνο στο 25% των ασθενών, όταν η διαστολή ήταν ανάμεσα σε 2-5cm. Σε ασθενείς με ακέραιους υμένες και με ρήξη υμένων, επιτεύχθηκε τοκόλυση σε 70% και 60% των ασθενών για 48 ώρες και στο 45% και 49% για μία εβδομάδα, αντίστοιχα. Η τοκόλυση έδειχνε να επιτυγχάνεται καλύτερα με επίπεδα μαγνησίου ορού 5-7mg/dl (1mEq/l = 1,2mg/dl). Σε τρεις μελέτες, το θειικό μαγνήσιο βρέθηκε να έχει παρόμοια επιτυχία με τους β-συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες στην επίτευξη τοκόλυσης 2-3 ημερών (70- 90% επιτυχία).(33)
Το ενδιαφέρον για τη χρήση per os μαγνησίου για τοκόλυση, ανανεώθηκε. Το 1959, ο Hall ανέφερε ότι επιπλεγμένες κυήσεις είχαν χαμηλότερα επίπεδα μαγνησίου ορού, από ό,τι φυσιολογικές κυήσεις. Ο Rusu ανέφερε ότι αμέσως πριν από τον τοκετό, τα επίπεδα μαγνησίου του ορού μειώθηκαν από τα 2,42 στα 1,79mg/dl. Ο Rusu, επίσης, ανέφερε ότι υποκατάσταση με το από του στόματος θειικό μαγνήσιο κατά τον 7° και 8° μήνα της κύησης μείωσε τον κίνδυνο ΠΤ. Στη γερμανική βιβλιογραφία, μία αναδρομική μελέτη της αντιμετώπισης περισσότερων από 4.000 γυναικών με από του στόματος θειικό μαγνήσιο, έδειξε μία ελαττωμένη συχνότητα ΠΤ και πρόωρης ρήξης των υμένων. Ωστόσο, σε μελέτες στις ΗΠΑ, που εκτιμούσαν την επιτυχία της τοκόλυσης με από του στόματος θειικό μαγνήσιο ύστερα από IV τοκόλυση, βρέθηκε ότι το από του στόματος θειικό μαγνήσιο δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικό από την από του στόματος τερμπουταλίνη/ριτοδρίνη, ή από ένα placebo. Το από του στόματος θειικό μαγνήσιο έδειξε ότι ήταν σημαντικά καλύτερα ανεκτό από την τερμπουταλίνη ή τη ριτοδρίνη, με λιγότερες παρενέργειες από τη μητέρα και με χαμηλότερο κόστος.
Σε μία ανασκόπηση των μελετών για την τοκόλυση με μαγνήσιο, οι Higby και συν.(22) σωστά έδωσαν έμφαση στο ότι μέχρι σήμερα καμία καλά ελεγχείσα μελέτη δεν έδειξε όφελος του θειικού μαγνησίου ως τοκολυτικού παράγοντα. Παράγοντες, άλλοι από αυτούς που λήφθηκαν ως τώρα υπόψη και μετρήθηκαν ανεπαρκώς στις υπάρχουσες μελέτες, μπορεί να αλληλεπιδρούν με μία οδό ανάμεσα στο μαγνήσιο και το αποτέλεσμα. Ο ρόλος της ενδομήτριας λοίμωξης στον πρόωρο τοκετό έχει αρχίσει να γίνεται ολοένα και περισσότερο κατανοητός(1,2,4) και η ενδομήτρια λοίμωξη έχει ασφαλώς σχεδόν υποτιμηθεί στις μέχρι σήμερα μελέτες. Πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι η κατάσταση του μαγνησίου σχετίζεται με τα επίπεδα των προερχόμενων από μακροφάγα κυτοκινών, όπως της ιντερλευκίνης-1, της ιντερλευκίνης-6, του TNF-a, της ενδοθηλίνης και των φλεγμονωδών νευροπεπτιδίων.(15,40,41) Καθώς η περαιτέρω έρευνα διαφωτίζει τη βιολογική σημασία των διαδικασιών της φλεγμονής στον πρόωρο τοκετό, το μαγνήσιο μπορεί να αναδυθεί ως συνπαράγων. Δεν είμαστε ικανοί να παράσχουμε απόδειξη αλληλεπίδρασης ή διαπλοκής ανάμεσα στο θειικό μαγνήσιο και τη λοίμωξη, με βάση αυτά τα δεδομένα.(31,42)

Επιπλοκές
Οι δυνητικοί κίνδυνοι και οι επιπλοκές μητέρας, εμβρύου και νεογνού μετά από τοκόλυση με θειικό μαγνήσιο, φαίνονται αντίστοιχα στους πίνακες 10 και 11.(12,33)
Ινδομεθακίνη
Η ινδομεθακίνη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο που αποτελεί αναστολέα της συνθετάσης των προσταγλανδινών και χρησιμοποιείται ως τοκολυτικό 2ης επιλογής στην αναστολή του ΠΤ.(3,32,43-45)

Μηχανισμός δράσης
Υπάρχουν ισχυρά δεδομένα που συνδέουν τις προσταγλανδίνες (PG) με την έναρξη του τοκετού.(44) Η χορήγηση PG μπορεί να προκαλέσει την έναρξη εκτρώσεων και η δράση αυτή μπορεί να επιβραδυνθεί με τη χορήγηση αναστολέων της συνθετάσης των PG. Κατά τον τελειόμηνο τοκετό, υπάρχει μία αύξηση στη συγκέντρωση του αραχιδονικού οξέος, των PG Ε2 και F2a στο αμνιακό υγρό και των μεταβολιτών τους στο αίμα και τα ούρα της μητέρας. Το μυομήτριο της πρωτοτόκου είναι ευαίσθητο στην εξωγενή χορήγηση PG.(44) Οι PG μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ωρίμανση του τραχήλου και την επαγωγή του τοκετού.
Οι PG πιστεύεται ότι επηρεάζουν το μυομήτριο με δύο τρόπους.(44-45) Πρώτον, προκαλούν αύξηση του ελεύθερου ενδοκυττάριου ασβεστίου εντός του μυομητρίου, κάτι που προκαλεί μεγαλύτερη ενεργοποίηση της κινάσης των ελαφρών αλύσων της μυοσίνης και έτσι συσπάσεις των λείων μυικών ινώv.(22) Δεύτερον, οι PG συγχρονίζουν τις συσπάσεις του μυομητρίου. Οι PG σχηματίζονται από το μη εστεροποιημένο αραχιδονικό οξύ, που εκλύεται από τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης με τη δράση του ενζύμου φωσφολιπάση Α2 και πιστεύεται ότι αυτό είναι το σημείο στο οποίο περιορίζεται ο ρυθμός παραγωγής των PG. Το αραχιδονικό οξύ μετατρέπεται σε μία ασταθή ενδιάμεση μορφή, την PGG2 με το ένζυμο κυκλοοξυγενάση, στην οποία επιδρούν τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Οι επακόλουθες PG προέρχονται από την PGG2, με τη δράση διαφόρων ισομερασών. Η σύνθεση των PG μπορεί να διεγερθεί από πολλούς παράγοντες, όπως είναι τα στεροειδή, η φωσφολιπάση, οι ενδοτοξίνες των μικροβίων και οι κυτοκίνες του ξενιστή.(44)

Φαρμακοκινητική
Με τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα πετυχαίνεται η αναστολή της σύνθεσης των PG. Τα φάρμακα αυτά κυρίως αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση, όπως και άλλα ένζυμα που συμμετέχουν στη σύνθεση των PG, ενώ μερικά μπορεί να παρεμβαίνουν στη σύνδεση των PG επάνω στα κύτταρα.(44) Τα διάφορα αντιφλεγμονώδη έχουν διαφορετική ισχύ και μηχανισμούς δράσης στην κυκλοοξυγενάση, με την ινδομεθακίνη να είναι ένας από τους ισχυρότερους αναστολείς. Η ινδομεθακίνη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή από το ορθό. Η δοσολογία της φαίνεται στον πίνακα 3.(17)
Μετά τη δόση εφόδου, τα υψηλότερα επίπεδα επιτυγχάνονται ταχέως σε 1-2 ώρες, με την ορθική οδό να είναι λίγο ταχύτερη. Μεταβολίζεται έντονα στο ήπαρ και ποσοστό 10% αποβάλλεται αμετάβλητο με τα ούρα. Η ινδομεθακίνη διέρχεται γρήγορα από τον πλακούντα και μετά από 2 ώρες τα επίπεδά της στο εμβρυϊκό αίμα φθάνουν το 50% αυτών του μητρικού, ενώ σε 6 ώρες οι συγκεντρώσεις γίνονται όμοιες.(17,43-45) Ο χρόνος ημίσειας ζωής της, που είναι 14.7 ώρες στα νεογνά, είναι σημαντικά μεγαλύτερος από αυτόν των 2.2 ωρών στη μητέρα. Αυτό πιθανώς αντανακλά την ανωριμότητα των μικροσωμιακών ενζύμων του ήπατος του εμβρύου.

Κλινική χρήση
Το θεραπευτικό πρωτόκολλο τοκόλυσης με ινδομεθακίνη είναι το εξής:(43)
1. Περιορισμός της χρήσης σε γυναίκες με πρόωρο τοκετό <32 εβδ. χωρίς ολιγάμνιο.
2. Αρχική δόση εφόδου με 100mg από το ορθό ή 50mg από το στόμα και επανάληψη σε 1 ώρα αν δεν ελαττωθούν σε συχνότητα οι συσπάσεις.
3. Δίνονται 25-50mg κάθε 4 ώρες για 2-3 ημέρες.
4. Έλεγχος του όγκου του αμνιακού υγρού πριν από την έναρξη της θεραπείας και στις 48 ώρες. Αν αναπτυχθεί ολιγάμνιο, συνιστάται διακοπή του φαρμάκου ή μείωση της δόσης.
5. Αν χορηγηθεί ινδομεθακίνη για >3 ημέρες, γίνεται έλεγχος της ροής στον αρτηριακό πόρο και Doppler καρδιάς για εντοπισμό πιθανής ανεπάρκεια της τριγλώχινας. Η αξιολόγηση αυτή επαναλαμβάνεται τουλάχιστον εβδομαδιαία και το φάρμακο διακόπτεται αν βρεθεί στένωση. Επίσης, τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα, εκτιμάται ο όγκος του αμνιακού υγρού.
6. Η θεραπεία διακόπτεται, αν ο τοκετός φαίνεται αναπόφευκτος και δεν αρχίζει καθόλου όταν η τοκόλυση για περισσότερες από 24 ώρες, φαίνεται αδύνατη.
7. Οι αντενδείξεις της χρήσης της ινδομεθακίνης, σε ό,τι αφορά το έμβρυο, είναι: καθυστέρηση της ανάπτυξης, χοριοαμνιονίτιδα, ολιγάμνιο, καρδιακά προβλήματα λόγω του αρτηριακού πόρου και σύνδρομο μετάγγισης.
Οι σχετικές αντενδείξεις χρήσης και οι δυνητικοί κίνδυνοι τοκόλυσης με ινδομεθακίνη κατά τη διάρκεια της κύησης, φαίνονται αντίστοιχα στους πίνακες 12 και 13.(13,46,47) Στον πίνακα 14(44,46-51) φαίνονται μερικές μελέτες κλινικής εφαρμογής της ινδομεθακίνης. Σε μια μελέτη(48) παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου κύησης για 48 ώρες στην ομάδα της ινδομεθακίνης στις 12/15 ασθενείς, έναντι 3/15 στην ομόδα placebo. Σε άλλη μελέτη,(49) όπου επίσης τυχαιοποιήθηκε με ομάδα placebo και περιελάμβανε 333 ασθενείς, παρατηρήθηκε αύξηση από 93-95% και 83% στις 48 ώρες και 7 ημέρες στην ομάδα ελέγχου, έναντι 23% και 16% αντίστοιχα στην ομάδα ρlacebo. Επίσης, στη μελέτη αυτή, υπήρξε σημαντική διαφορά στην ηλικία κύησης κατά τον τοκετό (36,4±0,7 έναντι 31,2±0,7 εβδ.) και στο βάρος γέννησης (2.833±117 έναντι 2.028±123g) αντίστοιχα.
Στις μελέτες(44,50) αναφέρεται ότι η θεραπεία συνδυασμού ινδομεθακίνης και ριτοδρίνης είναι πιο επιτυχής ως προς την αύξηση του χρόνου κύησης, απ' ότι μόνο με ινδομεθακίνη (37η εβδομ. στην πρώτη μελέτη, 5,6/3,6 εβδ. στη δεύτερη μελέτη). Στη μελέτη(51) σημειώθηκε αύξηση του χρόνου κύησης μέχρι την 35η εβδ. και στις δύο ομάδες, αλλά παρατηρήθηκε στην ομάδα της ινδομεθακίνης σε μια ασθενή ολιγάμνιο και σε 3 νεογνά πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση, νωρίς μετά τον τοκετό. Αντίθετα με τα δεδομένα των μελετών,(44,50) άλλοι συγγραφείς(52) αναφέρουν ότι ο συνδυασμός ινδομεθακίνης-ριτοδρίνης, σε σχέση με ριτοδρίνη μόνη, συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας - RDS (97 έναντι 45% p<0,001), με αυξημένη ανάγκη για χρήση επιφανειοδραστικού παράγοντα - Surfactan (68 έναντι 26%, p<0,0001) και με αυξημένη αναπνευστική υποστήριξη, καθώς και αυξημένη επίπτωση βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας - ΒΡD (47 έναντι 24% p<0,03).

Χρήση ινδομεθακίνης στο υδράμνιο
Η ινδομεθακίνη προτάθηκε για την αντιμετώπιση: α) του ιδιοπαθούς υδραμνίου, β) του δευτεροπαθούς υδραμνίου του οφειλόμενου σε σακχαρώδη διαβήτη της μητέρας, γ) του υδραμνίου που οφείλεται σε εμβρυϊκή γαστρεντερική απόφραξη περιφερικότερα του στομάχου και δ) του υδραμνίου που έχει ως αιτία εμβρυϊκό νεφρογενή άποιο διαβήτη.(53)
Η ινδομεθακίνη φαίνεται να μειώνει τον όγκο του αμνιακού υγρού στις γυναίκες με υδράμνιο σε ποσοστό έως 94%, σε δόσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στον πρόωρο τοκετό.(54) Ο μηχανισμός αυτής της δράσης φαίνεται να είναι η μείωση της παραγωγής εμβρυϊκών ούρων, η αυξημένη κατάποση του αμνιακού υγρού (ΑΥ) και η αύξηση μετακίνησης ΑΥ μέσω των εμβρυϊκών μεμβρανών. Αυτές οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται υπερηχογραφικά τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα, για σημεία ολιγαμνίου και στένωσης του αρτηριακού πόρου, ώστε να μειωθεί η δόση ή να διακοπεί το φάρμακο σε εμφάνιση αυτών των παρενεργειών. Πριν τις 32 εβδομάδες, η συχνότητα της στένωσης του αρτηριακού πόρου ήταν 5-10% και στις 32-35 εβδομάδες, μετά από 48 ώρες έκθεσης στην ινδομεθακίνη, ανήλθε στο 50%.(55)

Ανταγωνιστές ασβεστίου
Μηχανισμός δράσης
Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (ή ανταγωνιστές ασβεστίου) είναι μία ετερογενής ομάδα ουσιών, οι οποίες δρουν, κυρίως, με το να εμποδίζουν την είσοδο των ιόντων ασβεστίου διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης.(3,56) Ο βαθμός ενεργοποίησης των συσταλτών πρωτεϊνών των λείων μυϊκών ινών σχετίζεται ευθέως με τις αλλαγές της κυτταροπλασματικής συγκέντρωσης ασβεστίου. Η συγκέντρωση ελεύθερου ασβεστίου στo κυτταρόπλασμα, μπορεί να αυξηθεί με είσοδο ασβεστίου μέσω διαύλων, οι οποίοι είτε εξαρτώνται από το δυναμικό, είτε ελέγχονται από υποδοχείς. Το ασβέστιο μπορεί ακόμη να απελευθερωθεί από ενδοκυττάριες θέσεις σύνδεσης, όπως η έσω επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, καθώς και το σαρκοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια. Μία αύξηση του ελεύθερου ασβεστίου έχει ως αποτέλεσμα τη σύνδεση του ασβεστίου με καλμοδουλίνη, η οποία ακολούθως φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί την κινάση και τη συστολή. Το κύριο σημείο δράσης των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου πιστεύεται ότι είναι οι εξαρτώμενοι από το δυναμικό δίαυλοι, όπου η αναστολή της εισόδου εξωκυττάριου ασβεστίου έχει ως αποτέλεσμα τη μη σύνδεση, διέγερση και συστολή. Η αναστολή της εισόδου ασβεστίου όχι μόνο μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου, αλλά επίσης, μπορεί να προκαλέσει μια ελάττωση των ενδοκυττάριων αποθηκών ασβεστίου. Επιπρόσθετα, και άλλες δράσεις αυτών των φαρμάκων, σε μεταγενέστερα στάδια της διαδικασίας διέγερσης - συστολής, έχουν προταθεί.(56) Υπάρχουν διάφοροι τύποι αποκλειστών ασβεστίου, όπως η βεραπαμίλη (τύπου παπαβερίνης), η νεφεδιπίνη (πρότυπο αποκλειστή διαύλων ασβεστίου) και η νικαρδιπίνη (αμφότερες τύπου 1.4 διϋδρο-πυριδίνης).(56-58)

Φαρμακοκινητική
Η νιφεδιπίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν τελείως από το γαστρεντερικό σύστημα, μετά από υπογλώσσια ή από του στόματος χορήγηση. Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 15-90 μετά από χορήγηση από το στόμα. Η απορρόφηση μπορεί να είναι ταχεία μετά από υπογλώσσια χορήγηση, με το φάρμακο να παρουσιάζεται στο πλάσμα μέσα σε 5Ά. Η βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης, μετά από του στόματος χορήγηση, είναι περίπου 60%. Μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στο ήπαρ και 70-80% απεκκρίνεται από τους νεφρούς με τη μορφή δύο αδρανών μεταβολιτών. Το υπόλοιπο απεκκρίνεται στα κόπρανα. Η μέση συγκέντρωση κατά την υπογλώσσια θεραπεία ήταν 97ng/ml (εύρος 23,4-197,9ng/ml) και τα μικρότερα επίπεδα στις 6 ώρες μετά από δόση από το στόμα, κυμάνθηκαν από 1,5-21ng/ml (μέση τιμή 7,2ng/ml). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής μετά από αρχική υπογλώσσια χορήγηση ήταν 81 σε έγκυες ασθενείς. Πιστοποιήθηκε πλακουντιακή μεταφορά της νιφεδιπίνης. Σημαντικά επίπεδα στο αίμα του ομφαλίου λώρου, 19ng/ml και 29,5ng/ml, ανιχνεύθηκαν σε δύο ασθενείς, στις οποίες απέτυχε η τοκόλυση και γέννησαν σε διαστήματα 2 και 3 ωρών, αντίστοιχα, από την τελευταία δόση νιφεδιπίνης. Τα νεογνικά επίπεδα νιφεδιπίνης ήταν <_ 6mg/ml, σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες είχαν περάσει τουλάχιστον 5 ώρες από την τελευταία δόση νιφεδιπίνης στη μητέρα.(56) Η δοσολογία της νιφεδιπίνης φαίνεται στον πίνακα 3.(17)

Κλινικά αποτελέσματα
In vitro και in νίνο μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η νιφεδιπίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας των μυομητρικών συσπάσεων. Οι Rey και Dyson,(56) ανασκοπώντας 5 τυχαιοποιημένες μελέτες συγκριτικά με τη δράση της νιφεδιπίνης και της ριτοδρίνης στην αναστολή του πρόωρου τοκετού, αναφέρουν καθυστέρηση για 48 ώρες, στην ομάδα της νιφεδιπίνης από 56-75% και 42-45% στην ομάδα της ριτοδρίνης. Σε συγκριτικές μελέτες χρήσης νιφεδιπίνης για αναστολή του πρόωρου τοκετού, οι Ferguson και συν.,(59) οι Kupferminc και συν.,(60) καθώς και οι Koks και συν.(58) αναφέρουν τα εξής: Ο τοκετός καθυστέρησε αντίστοιχα για 48 ώρες, 7 ημέρες και έως την 36η εβδομάδα (34 εβδ. μόνο στη μελέτη των Koks και συν.(58)) στο 84%, 70% και 41% στο 83%, 67% και 50% και τέλος 60%, 47% και 21% των ασθενών στις ομάδες της νιφεδιπίνης, σε σύγκριση με το 72%, 63% και 52%, το 77%, 63% και 43% και τέλος στο 66%, 21% και 11% των ασθενών στις ομάδες της ριτοδρίνης. Οι μελέτες μοιράζονται ένα κοινό συμπέρασμα, ότι η νιφεδιπίνη ήταν τόσο αποτελεσματική όσο και η ριτοδρίνη για τοκόλυση, με σημαντικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.(58-60)
Σε συγκριτική μελέτη χρήσης νιφεδιπίνης και υποδόρειας αντλίας τερμπουταλίνης(61) και νιφεδιπίνης θειϊκού μαγνησίου, τα αντίστοιχα ποσοστά επιτυχούς αναστολής του τοκετού για 48 ώρες, ήταν 68% και 71%, καθώς 92% και 93% των ασθενών.(62) Σε συγκριτική μελέτη χρήσης της νικαρδιπίνης και της σαλβουταμόλης για την αναστολή του πρόωρου τοκετού, οι Jannet και συν.(57) αναφέρουν επιμήκυνση της κύησης, αντίστοιχα 38,4±1,7 και 37,6±2,1 εβδ. (p <0,05) στις δύο ομάδες ασθενών. Δεν παρατηρήθηκε στις δύο ομάδες διαφορά στο βάρος των νεογνών (3.131±488g - 3.019±494g). Η νικαρδιπίνη υπερέχει της σαλβουταμόλης γιατί μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη και καρδιοπάθειας.

Επιπλοκές
Οι δυνητικοί κίνδυνοι τοκόλυσης με νιφεδιπίνη φαίνονται στον πίνακα 15.(56) Πρόσφατα αναφέρεται ότι η μακροχρόνια χρήση (1983-1996) ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου στις ηλικίες 40- 69 ετών, προκαλεί αύξηση του καρκίνου (σχετικός κίνδυνος 1,1, που στην περίπτωση των νεφρών ανέρχεται στο 1,8).(63)
Συμπερασματικά, φαίνεται ότι ενώ οι μελέτες σε ζώα προκάλεσαν αρχικά ανησυχία για την ασφάλεια των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όταν χρησιμοποιούνται ως τοκολυτικά, η αναφερθείσα εμπειρία με τη νιφεδιπίνη σε ανθρώπους υπήρξε καθησυχαστική. Σε ό,τι αφορά τις αυξανόμενες ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νιφεδιπίνης ως τοκολυτικού, σε συνδυασμό με την εύκολη χορήγησή της, φαίνεται ότι αυτή θα παίξει ευρύ ρόλο στην αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού και μπορεί να γίνει το τοκολυτικό εκλογής στις περισσότερες περιπτώσεις.(56)

Νιτρικό οξείδιο
Το νιτρικό οξείδιο (ΝΟ) είναι επαγώγιμη ελεύθερη ρίζα υψηλής αντίδρασης, η οποία έχει μια ισχυρή ανασταλτική επίδραση στη μυϊκή σύσπαση. Συντίθεται από την ανασύνθεση της L-αργινίνης με ισομερή από τη συνθετάση του νιτρικού οξειδίου (NOS). Δύο μορφές από NOS mRNA έχουν βρεθεί στο ανθρώπινο άμνιο, χόριο και στον πλακούντα: μία ιδιοσυγκρασιακή ασβέστιο - ενδοθηλιακή μορφή (cNOS) και μία επαγώγιμη, ασβέστιο - ανεξάρτητη μορφή (iNOS). Πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η NOS δραστηριότητα, καθώς και η ΝΟ σύνθεση, στο μυομήτριο μειώνονται με την έναρξη του τοκετού.(64) Ο ρόλος του ΝΟ στη διατήρηση της κύησης και στην έναρξη του τοκετού παραμένει αδιευκρίνιστος. Έχει προταθεί ότι το ΝΟ μπορεί να επηρεάσει έμμεσα τον τοκετό, με επίδραση στο ένζυμο κυκλοοξυγενάση.
Το 1994, μία πιλοτική μελέτη διεξήχθη από τους Less και συν.(65) για να ελέγξει την επίδραση του ΝΟ στην αναστολή του ΠΤ. Το νιτρικό οξείδιο χορηγήθηκε στις γυναίκες μέσω τρινιτρικού γλυκεριδίου (GTN), το οποίο απελευθερώνει ΝΟ μέσα στο σώμα. Η μελέτη αρχικά περιελάμβανε 13 γυναίκες, 12 από τις οποίες εμφάνισαν μία καθυστέρηση στον τοκετό. Μία γυναίκα γέννησε πρόωρα εξαιτίας ανεπάρκειας τραχήλου, παρά την αρχική μείωση της ισχύος και της συχνότητας της σύσπασης. Αυτή η μελέτη έχει τώρα διερευνηθεί, περιλαμβάνει 30 γυναίκες και υπάρχει ένας μέσος όρος καθυστέρησης του τοκετού περίπου 46 ημέρες χρησιμοποιώντας GTN.(65) Το τρινιτρικό γλυκερίδιο δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει παρενέργειες, όταν δίνεται για παράταση τοκετού και έτσι νέες μελέτες ίσως αποδείξουν ότι μπορεί να είναι αποτελεσματικό και ασφαλές για την αναστολή του ΠΤ.(7)
Μία μελέτη των Thomson και συν.(66) που περιλαμβάνει 48 πρωτοτόκες, οι οποίες υπέστησαν διακοπή κύησης στο α τρίμηνο, έδειξε τραχηλικές επιδράσεις από το ΝΟ, οι οποίες μπορεί να καταργούν το τοκολυτικό αποτέλεσμα. Τα αποτελέσματα υπαινίσσονται ότι οι φορείς νιτρικού οξειδίου μπορούν να επηρεάσουν την τραχηλική ωρίμανση και ίσως μπορούν να αποτελέσουν μία εναλλακτική λύση στις PG, για ωρίμανση τραχήλου στα χειρουργικά πρωτόκολλα στο α τρίμηνο.(66) Αν και οι αποδείξεις ότι οι φορείς νιτρικού οξειδίου μπορούν να καθυστερήσουν τον πρόωρο τοκετό είναι ελπιδοφόρες, περισσότερες μελέτες πρέπει να διεξαχθούν προκειμένου να καθορίσουν τον ακριβή ρόλο τέτοιων φαρμάκων στην ωρίμανση του τραχήλου και στην έναρξη του τοκετού.(7,35)

Νέες κατηγορίες φαρμάκων στη θεραπεία του πρόωρου τοκετού
Σε ακραίες καταστάσεις πρόωρου τοκετού, οι κίνδυνοι από την επιθετκή τοκολυτική αγωγή μπορεί να είναι δικαιολογημένοι εφόσον γίνεται ο κατάλληλος έλεγχος, αλλά κοντά στο τέλος της κύησης, οι κίνδυνοι της τοκολυτικής αγωγής στη μητέρα και στο έμβρυο μπορεί να είναι μεγαλύτεροι από τους κινδύνους του ΠΤ. Έτσι, είναι σημαντικό να γίνουν δοκιμές προκειμένου να βρεθούν εναλλακτικές τοκολυτικές θεραπείες. Πολλοί νέοι τοκολυτικοί παράγοντες δοκιμάζονται τώρα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά τους. Ανταγωνιστές της οξυτοκίνης, αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης και νέες κατηγορίες αναστολέων της προσταγλανδινικής συνθετάσης, έχουν τη δυνατότητα να αντικαταστήσουν τους τωρινούς τοκολυτικούς παράγοντες και να γίνουν τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία του ΠΤ. Τα αρχικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι αυτά τα νέα φάρμακα ίσως παρέχουν μία καθυστέρηση στον τοκετό, με λιγότερες παρενέργειες από τα τωρινά διαθέσιμα τοκολυτικά φάρμακα.(7,35)

Ανταγωνιστές οξυτοκίνης
Ο ακριβής ρόλος της οξυτοκίνης στον τοκετό έχει πρόσφατα διασαφηνισθεί. Οι μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτή η ορμόνη παίζει σημαντικό ρόλο στον ΠΤ.(67,68) Η οξυτοκίνη έχει βρεθεί ότι προκαλεί σύσπαση στους λείους μύες, αυξάνοντας την ενδοκυττάρια ροή του ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο και διαμέσου των υποδοχέων των διαύλων ασβεστίου επιτρέπουν τη φωσφορυλίωση της μυοσίνης, προάγοντας την αλληλεπίδραση ακτίνης - μυοσίνης.(69) Επιπρόσθετα, ο δεσμός της οξυτοκίνης στους εμβρυϊκούς υμένες, συνδέεται με μία απελευθέρωση PG, η οποία είναι επίσης συνδεδεμένη με απελευθέρωση ασβεστίου, οδηγώντας σε σύσπαση της μήτρας.(69) Αυτές οι διαπιστώσεις έχουν οδηγήσει στην ανακάλυψη των ανταγωνιστών της οξυτοκίνης, οι οποίοι αναστέλλουν ανταγωνιστικά τη σύνδεση της οξυτοκίνης με τους υποδοχείς της. Το atosiban [1-deamino-2-D-try-(oet)-4-thr-8-rn-vasotocin/oxytocin (de TVT/DΕΤΟΟΧΥ)] είναι ένας αναστολέας της οξυτοκίνης, ο οποίος είναι αποτελεσματικός σε κλινικές έρευνες στην αναστολή των πρόωρων συσπάσεων.(70) Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι το atosiban δεν έχει σημαντικές καρδιαγγειακές, πνευμονικές ή από το ΚΝΣ επιπλοκές (πίνακας 16).(3,7,71)
Η δράση του atosiban στον ΠΤ εκτιμήθηκε σε μια διπλή - τυφλή μελέτη που περιελάμβανε 120 γυναίκες με ΠΤ συγκρινόμενη με placebo χορήγηση, από τους Goodwin και συν.(71) Στις ασθενείς που έπαιρναν atosiban, γινόταν IV έγχυση 300μg/1, για δύο ώρες. Ο μέσος όρος πτώσης της συχνότητας των συσπάσεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερος, συγκριτικά με τις γυναίκες που πήραν placebo.
Σε μία δεύτερη μελέτη, 8 γυναίκες με πρόωρο τοκετό αντιμετωπίσθηκαν με atosiban IV, σε δόση 300μg/1, για 6-12 ώρες. Έξι από τις 7 γυναίκες που συμπλήρωσαν τη μελέτη, είχαν μείωση της μητρικής συσταλτικότητας την πρώτη ώρα της χορήγησης του atosiban και οι επτά τη δεύτερη ώρα. Μία γυναίκα εξαιρέθηκε από τη μελέτη, εξαιτίας συστηματικής λοίμωξης. Σε κάθε γυναίκα που ολοκλήρωσε τη μελέτη, υπήρξε ένας μέσος όρος πτώσης της μητρικής δραστηριότητας κατά 75% τις πρώτες τρεις ώρες της έγχυσης.(72) Το atosiban επίσης έχει δείξει ότι αναστέλλει την οξυτοκίνη, σε ένα βαθμό που είναι σε άμεση ισορροπία με τη συγκέντρωση των υποδοχέων της.(72)
Η αποτελεσματικότητα του atosiban συγκρίθηκε με σημερινούς τοκολυτικούς παράγοντες. Δίνοντας μια σταθερά επαναλαμβανόμενη δόση, η μικρότερη δόση του χορηγηθέντος atosiban (0,6mg bolus + 30 mg/1) ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην αναστολή της μητρικής συσταλτικότητας, από ότι η ριτοδρίνη. Οι άλλες δόσεις του atosiban (6,5 bolus + 300μg/1 placebo bolus + 300μg/1 και 2mg bolus + 100μg/1’) ήταν όμοιες στην αποτελεσματικότητα με τη ριτοδρίνη, στην αναστολή της μητρικής συσταλτικότητας.(73)
Στην ίδια μελέτη, βρέθηκε ότι οι γυναίκες που πήραν atosiban είχαν λιγότερες παρενέργειες από εκείνες που πήραν ριτοδρίνη. Μόνο μία από τις 244 που πήραν atosiban εξαιρέθηκε λόγω παρενεργειών, ενώ 15 από τις 58 που πήραν ριτοδρίνη εμφάνισαν φαρμακοεξαρτώμενες επιπλοκές. Επιπλέον, δεν υπήρξαν επιπλοκές στα έμβρυα και τα νεογνά, καθώς και στο follow-up των νεογνών.(73) Αυτό είναι αποδεκτό να συμβαίνει εξαιτίας της αναστρεψιμότητας της σύνδεσης του atosiban, της χαμηλής μεταφοράς του από τον πλακούντα, του γεγονότος ότι οι ανθρώπινοι ιστοί ξαναβρίσκουν την ευαισθησία τους στην οξυτοκίνη μόλις το atosiban απομακρυνθεί και λόγω του ότι δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το atosiban συγκεντρώνεται στο εμβρυϊκό αίμα.(69)
Δυστυχώς, το atosiban δεν είναι εντελώς ειδικό στον τρόπο σύνδεσής του. Οι υποδοχείς για την αργινίνη βαζοπρεσσίνη είναι όμοιοι με εκείνους της οξυτοκίνης και έτσι υπάρχει μία διασταύρωση ανάμεσα στους δύο. Το atosiban συνδέεται και με τους δύο υποδοχείς και αυτή η σύνδεση οδήγησε στην ανακάλυψη ανταγωνιστών οξυτοκίνης, οι οποίοι ίσως είναι περισσότερο ειδικοί, συνδεόμενοι μόνο με τους υποδοχείς της οξυτοκίνης. Πολλοί ανταγωνιστές οξυτοκίνης έχουν σχεδιασθεί, συντεθεί και δοκιμασθεί και πολλοί έχει βρεθεί ότι είναι περισσότερο ειδικοί και πιο ισχυρότεροι του atosiban.(74) Θα πρέπει να γίνουν πρόσθετες μελέτες για την ασφάλεια των ανταγωνιστών της οξυτοκίνης, ενώ τα αρχικά στοιχεία δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα έχουν λιγότερες επιπλοκές από άλλα σύγχρονα τοκολυτικά και έτσι ίσως τα αντικασταστήσουν στη θεραπεία του ΠΤ.(3,7,35)
Αναστολείς της επαγώγιμης μορφής της κυκλοοξυγενάαης
Οι αναστολείς της πρσταγλανδινικής συνθετάσης καθυστερούν τον πρόωρο τοκετό, αναστέλλοντας και τις ιδιοσυγκρασιακές και τις επαγώγιμες μορφές της κυκλοοξυγενάσης, ένζυμο το οποίο μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε PG.(75,76) Η παραγωγή της ιδιοσυγκρασιακής μορφής της κυκλοοξυγενάσης (COX-1), είναι σχετικά σταθερή κατά τη διάρκεια της κύησης, αλλά της επαγώγιμης μορφής (COX-2), αυξάνει στον τοκετό. Η COX-2 επικρατεί στους εμβρυϊκούς υμένες και στο μυομήτριο.(76) Η COX-1 είναι περισσότερο κοινή στους εμβρυϊκούς καρδιαγγειακούς ιστούς.(77) Η ινδομεθακίνη προσβάλλει και τις δύο μορφές και υπάρχουν καρδιαγγειακοί κίνδυνοι για το έμβρυο και το νεογνό.(78) Ένα φάρμακο, το οποίο εκλεκτικά προσβάλλει την επαγώγιμη μορφή, θα μπορούσε θεωρητικά να αναστείλει τη μητρική δραστηριότητα, χωρίς επιπλοκές στο έμβρυο από το καρδιαγγειακό σύστημα. Η νιμεσουλίδη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες, το οποίο έχει δείξει ότι αναστέλλει κυρίως την επαγώγιμη μορφή της κυκλοοξυγενάσης και αποτελεί ελπιδοφόρο φάρμακο για την τοκολυτική θεραπεία στο μέλλον, αν και υπάρχει σε μερικές χώρες και ακόμη δοκιμάζεται για πιθανές επιπλοκές.(78)

Ένας νέος αναστολέας της προσταγλανδινικής συνθετάσης
Το sulindac είναι ένας νέος αναστολέας της προσταγλανδινικής συνθετάσης, ο οποίος ίσως οδηγεί στο ίδιο ευεργετικό αποτέλεσμα με την ινδομεθακίνη, σχετικά με την αναστολή της δραστηριότητας της μήτρας, αλλά ίσως έχει λιγότερες επιπλοκές για το έμβρυο και το νεογνό. Το sulindac δεν διαπερνά τον πλακούντα και σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη, δε συνδέεται με αλλαγές στην ποσότητα του αμνιακού υγρού.(79)
Ένα άλλο πλεονέκτημα του sulindac είναι ότι είναι ένα προφάρμακο. Βρίσκεται σε ανενεργό μορφή και μετατρέπεται στο ήπαρ σε ενεργό, αποτελώντας ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες. Η μετατροπή σε ενεργό μορφή έχει αργή πορεία στο έμβρυο και έτσι οι εμβρυϊκές συγκεντρώσεις είναι χαμηλότερες από τις μητρικές. Η ενεργός μορφή του sulindac έχει ένα σχετικά μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, πάνω από 18 ώρες, και έτσι μπορεί να χορηγείται δύο φορές ημερησίως.(80) Αυτές οι ιδιότητες ίσως εξηγούν τις χαμηλότερες συχνότητες εμβρυϊκών και νεογνικών επιπλοκών. Το sulindac δρα αναστέλλοντας και την ιδιοσυγκρασιακή και την επαγώγιμη μορφή της κυκλοοξυγενάσης και έχει ως αποτέλεσμα την απουσία νεογνικών και εμβρυϊκών επιπλοκών, γι' αυτό και προτιμάται στη θεραπεία του ΠΤ.
Σε μία μελέτη που περιλαμβάνει 36 γυναίκες με ΠΤ, συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του sulindac με αυτή της ινδομεθακίνης. Οι μισές από τις γυναίκες πήραν 100mg ινδομεθακίνης και στη συνέχεια 25mg 4 ημερησίως, ενώ οι άλλες μισές πήραν 200mg sulindac 2 φορές ημερησίως. Αν και η αποτελεσματικότητα και των δύο ήταν συγκρίσιμη, το sulindac φαίνεται να έχει λιγότερες παρενέργειες στο νεογνό.(79)

Θεραπεία συντήρησης μετά την οξεία τοκόλυση
Σε ασθενείς που επιτυχώς έχουν αντιμετωπιστεί για ένα οξύ επεισόδιο ενός επαπειλούμενου ΠΤ, ο κίνδυνος επανάληψης τέτοιων επεισοδίων παραμένει. Οι κλινικοί ιατροί χρησιμοποιούν δύο κύριες προσεγγίσεις για να αποφευχθούν τέτοια επαναλαμβανόμενα επεισόδια ΠΤ. Η μία προσέγγιση είναι η επανάληψη της θεραπείας ως απάντηση σε πρόδρομα σημεία υποτροπής και η άλλη περιλαμβάνει τη διατήρηση της τοκολυτικής θεραπείας, με σκοπό την επιμήκυνση του ενδιάμεσου χρόνου πριν επαναληφθεί το επεισόδιο. Οι Sanchez-Ramos και συν.(81) αξιολόγησαν 12 τυχαίες κλινικές έρευνες για τη διατήρηση της τοκόλυσης σε 1.590 ασθενείς (855 δέχτηκαν θεραπεία και 735 πήραν placebo ή καμία θεραπεία). Η κυρίαρχη τοκολυτική αντιμετώπιση ήταν: β-αγωνιστές με 7 έρευνες για υποδόρια ή από του στόματος τερμπουταλίνη, 3 έρευνες για από του στόματος ριτοδρίνη, 1 έρευνα για από του στόματος sulindac και 1 έρευνα για υποδόριο atosiban. Αυτή η μεταανάλυση έδειξε διατήρηση της τοκολυτικής θεραπείας τοκετού [OR: 0.95 (95%CI, O77-1.17) και 0.81 (95%CI, 0,64-1,28) αντίστοιχα]. Συντήρηση της θεραπείας δεν συσχετιζόταν με αύξηση της ελάχιστης ηλικίας κύησης κατά τον τοκετό, αλλά παράταση κατά περισσότερες ημέρες, με μία κοινή διαφορά στο διάλυμα αυτών που γέννησαν και αυτών που άργησαν να γεννήσουν κατά 4,34 ημέρες (95%CI, 3,10-5,75). Μία μικρή μείωση των επεισοδίων επαπειλούμενου ΠΤ παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν τον ίδιο παράγοντα για την οξεία τοκόλυση και για τη συντήρησή της (OR:0.59,95%CI, 0,41-0,85).(81)
Σε μία τυχαία ελεγχόμενη έρευνα από τους Carr και συν.(82) βρέθηκε ότι η συντήρηση της θεραπείας με νιφεδιπίνη per os ύστερα από τοκόλυση με MgSO4, δεν παρέτεινε σημαντικά την κύηση. Η ηλικία κύησης κατά τον τοκετό ήταν 35,4±3,2 εβδ., έναντι 35,3±3,2 εβδ. στην ομάδα που δέχτηκε θεραπεία με νιφεδιπίνη ή χωρίς καμία θεραπεία αντίστοιχα. Οι επιπλέον ημέρες στη μήτρα ήταν 37±23,9 έναντι των 32,8±20,4 για τη νιφεδιπίνη και χωρίς καμία θεραπεία αντίστοιχα.

β) Αντιβίωση
Τελευταία, σημειώθηκε ουσιαστική πρόοδος στον ορισμό των κλινικών ενδείξεων για τη χρήση των αντιβιοτικών στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Το 1990, η Ένωση Φλεγμονωδών Νόσων στη Μαιευτική - Γυναικολογία στις ΗΠΑ, υποστήριξε ένα συμπόσιο για να ανασκοπήσει τη σχέση μεταξύ υποκλινικών λοιμώξεων και ΠΤ.(83) Εξαιτίας των προόδων και στις βασικές και κλινικές επιστήμες, η Ένωση υποστήριξε ένα ακόμη συμπόσιο το 1996. Στον πίνακα 17(83) φαίνεται η συσχέτιση του ΠΤ και της λοίμωξης, ενώ στον πίνακα 18(4) αναγράφονται περιληπτικά οι απόψεις για τη χρήση της αντιβίωσης στην πρόληψη του ΠΤ.
Αντίθετα με τους Gibbs και συν.,(4) οι Antsaklis και συν.(84) χορήγησαν ερυθρομυκίνη (0,5gx3) για 10 ημέρες σε 18 έγκυες (16-34 εβδ.) με ακέραιους τους εμβρυϊκούς υμένες, σε υποκλινική λοίμωξη από ureaplasma urealyticum, σε συνδυασμό με ριτοδρίνη, χρησιμοποιώντας συγκριτική ομάδα ελέγχου (17 έγκυες) και διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με ερυθρομυκίνη όσον αφορά στον ΠΤ παρατείνει την κύηση (κατά 36,4/23,2 ημέρες) και βελτιώνει το περιγεννητικό αποτέλεσμα (ποσοστό τελειόμηνων κυήσεων 7/3, βάρος γέννησης 2.745/2.474g, νεογνική θνησιμότητα 22,2/41,2 και διάρκεια νοσοκομειακής περίθαλψης 9,6/12,2 ημέρες). Οι Tampakoudis και συν.(85) αντιμετώπισαν 61 έγκυες με πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων (ΠΡΕΥ) μεταξύ 26ης-36ης εβδ. (ΜΤ 32,6±2,3 εβδ.), με ταυτόχρονη χορήγηση ριτοδρίνης και συνδυασμό αμοξικιλλίνης και κλαβουλανικού οξέος και είχαν μια μέση τιμή παράτασης της κύησης κατά 11,4±5,7 ημέρες.
Οι De Gueto και συν.(86) μελέτησαν 4.545 γυναίκες κατά την κύηση και βρήκαν ποσοστό κολπικής μόλυνσης από την ομάδα του β-στρεπτοκόκκου 12% (543 γυναίκες). Στις 201 έγκυες χορηγήθηκε αμπικιλλίνη κατά τη διάρκεια και προ του τοκετού και στις 253 όχι. Η σχέση μεταξύ του χρόνου χορήγησης αμπικιλλίνης και συχνότητας μετάδοσης της ομάδας του β-στρεπτοκόκκου στα νεογνά, ήταν η εξής: σε λιγότερο από 1 ώρα πριν τον τοκετό 46%, 1-2 ώρες 29%, 2-4 ώρες 2,9% και περισσότερο από 4 ώρες 1,2%, ενώ σε αυτές (253 έγκυες) που δεν δέχτηκαν προφυλακτική αντιβίωση στη διάρκεια του τοκετού ο αποικισμός βρέθηκε σε 120 νεογνά. Οι Kovacs και συν.,(87) ερευνώντας τη συχνότητα και το ρόλο της λοίμωξης από χλαμύδια στον ΠΤ, παρατήρησαν ότι σ' ένα σύνολο 6.161 εγκύων (ποσοστό λοίμωξης 5,74%), τα αυξημένα ποσοστά χαμηλού βάρους γέννησης και περιγεννητικού θανάτου στην ομάδα λοίμωξης από χλαμύδια, συνιστούν θεραπεία με ερυθρομυκίνη.
Η ταξινόμηση των παθογόνων αιτίων στις γενετικές οδούς στην κύηση φαίνεται στον πίνακα 19(88). Υποστηρίζεται ότι το 80% των γυναικών με ΠΤ πριν την 30η εβδ., εμφανίζουν βακτηριακή λοίμωξη του αμνιακού υγρού και των υμένων, ενώ το ποσοστό αυτό είναι μόνο 30% σε κυήσεις ³37 εβδ.(89)
Πρόσφατα πραγματοποιήθηκαν στη Μ. Βρετανία δύο μελέτες που αφορούσαν σε έγκυες γυναίκες (<37 εβδ.) με ΠΡΕΥ, στις οποίες προφυλακτικά χορηγήθηκε ερυθρομυκίνη, αμπικιλλίνη και κλαβουλανικό οξύ ή placebo.(90,91) Η πρώτη μελέτη, ονομαζόμενη ORACLE, αφορούσε σε 4.809 γυναίκες.(90) Η δεύτερη μετα-ανάλυση αφορούσε στη μελέτη ORACLE και σε 13 άλλες μελέτες.(91) Οι μελέτες αυτές έδειξαν τα εξής: α) αύξηση του ποσοστού κατά 85% των γυναικών που γέννησαν πέραν των 7 ημερών, β) ελάττωση της μητρικής και νεογνικής νοσηρότητας, γ) ελάττωση των νεογνών που έλαβαν οξυγόνο, αυτών που εμφάνισαν υπερηχογραφικές ανωμαλίες στον εγκέφαλο, αυτών που έλαβαν επιφανιοδραστικό παράγοντα κ.ά. και δ) αύξηση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας των νεογνών κατά 4 ή 2,5 φορές, όταν χορηγήθηκε μόνο ο συνδυασμός αμπικιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ ή ο προηγούμενος συνδυασμός από κοινού με ερυθρομυκίνη, αντίστοιχα.
Φαίνεται ότι η ομάδα των μακρολιδίων, λόγω του ευρέος φάσματος, σαφώς υπερτερεί των άλλων σχημάτων, ειδικότερα λόγω της δράσης τους στο Ureaplasma Urealyticum, Mycoplasma hominis και χλαμύδια.(88-91) Πρέπει να αναφερθεί ότι υπάρχουν και άλλα σχήματα χορήγησης αντιβίωσης, προφυλακτικά, σε ΠΡΕΥ (αμπικιλλίνη, κλινδαμυκίνη, πιπερακιλίνη, μετρονιδαζόλη, σουλβακτάμη κ.ά.).(88)

γ) Κορτικοειδή
Είναι σήμερα ευρέως αποδεκτό(12,35,36) ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοειδών (24-36 εβδ.) ελαττώνει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα κατά 50% του συνδρόμου της αναπνευστικής δυσχέρειας (RDS), καθώς και τη συχνότητα της ενδοκοιλιακής αιμορραγίας (IVH) και τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα (NEC).(5)
Σύμφωνα με τις οδηγίες του Βασιλικού Κολλεγίου των Μαιευτήρων - Γυναικολόγων του Λονδίνου (RCOG),(92) η δόση και ο ρυθμός χορήγησης των στεροειδών θα πρέπει να είναι δύο δόσεις βηταμεθαζόνης των 12mg IM με μεσοδιάστημα 24 ωρών ή τέσσερις δόσεις βηταμεθαζόνης των 6mg IM, με μεσοδιαστήματα 12 ωρών. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να υποστηρίζουν την πρακτικότητα της επαναλαμβανόμενης προγεννητικής θεραπείας με κορτικοειδή και η απόφαση για επανάληψη της αγωγής θα πρέπει να εξαρτάται από την πιθανότητα για τοκετό και τον κίνδυνο για RDS, στη δεδομένη ηλικία της κύησης. Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις στεροειδών μπορεί να είναι η αιτία για ελαττωμένη ανοχή στη γλυκόζη και για οστεοπόρωση της μητέρας, καθώς και για καταστολή της επινεφριδιακής λειτουργίας στη μητέρα και το έμβρυο.(35)

Summary
Tampakoudis P, Tampakoudis G, Bontis J
Medical treatment of preterm labour
Hellen Obstet Gynecol 15(4):346-367, 2003

According to recent data, preterm labour rates are 9.43-21.5% in singleton, 50.74 % in twin and 91.03% in triple pregnancies and perinatal morbidity and mortality in preterm labour lie between 65-85%. These data and the fact that the cost of hospitalisation of low birth weight infants, of <1500g, in Intensive Care Units is very high, lead to a dilemma concerning possible future neonatal problems with medical therapy of preterm labour. Current medical therapy includes: tocolysis, antibiotics and corticosteroids. Classical tocolytic agents include: (β-adrenergic agonists (ritodrine, terbutaline), indomethacine, magnesium sulfate, calcium channel blockers (nifedipine etc.) and nitric oxide, which have a high rate of prolonging pregnancy (70-96%) for 24-48 hours -sometimes more; disadvantages of the use of these agents, however, are potential risks and complications, with variable degree of severity for the mother, the foetus and the neonate. Therefore -following successful preliminary studies- new, complication free, tocolytic agents have been recently proposed, such as oxytocin antagonists, inhibitors of the inducible form of cyclooxygenase (nimesoulide), the new prostglandine synthetase inhibitor (Sulindac); these new agents may possibly change the crucial problem of preterm labour prevention. It should be noted that diagnosis of preterm uterine contractions together with simultaneous use of clinical and biochemical indices of preterm labour must be done before initiating tocolysis. The simultaneous use of antibiosis (25-40%) in the presence of sub-clinical infection (microbiouria, chlamydia, E. coli, β-haemolytic streptococcus etc.) with preterm labour has also been recently suggested in the literature particularly in premature rupture of membranes and prior to the 32nd week of pregnancy. Prolongation of pregnancy with tocolysis for 48 hours or more is significant for the use of corticosteroids and for the transportation of pregnant women to institutions of tertiary care, where better obstetrical and neonatal care leads to a 50% decrease of perinatal morbidity and mortality for neonates of less than 1.500g.

Key words: Preterm labour, tocolytic agents, antibiosis, corticosteroids, perinatal morbidity and mortality.
Correspondence:
P. Tampakoudis
Associate Professor in Obstetrics and Gynecology
4 Syntrivaniou Squere
54621 Thessaloniki, Greece
Tel/Fax +30-2310-228497

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Keelan ΙΑ, Coleman Μ, Mitchell MD. The molecular mechanisms of term and preterm labor: Recent progress and clinical implications. Clin Obstet Gynecol 1997; 40(3):460-478.
2. Steinborn Α, Von Gall Ch, Hildenbrand R, Stutte Η-J, Kaufmann Μ. Identification of placental cytocine-producing cells in term and preterm labor. Obstet Gynecol 1998; 91(3):329-335.
3. Ταμπακούδης Π. Φαρμακευτική αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Εφηβ Γυν Αναπ Εμμην 1999; 11(2):105-125.
4. Gibbs RS, Eschenbach DA. Use of antibiotics to prevent preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:375-380.
5. Crowley P. Antenatal corticosteroids - current thinking. BJOG 2003; 110(20):77-78.
6. Alexander GR, Kogan Μ, Martin J, Papiernik Ε. What are the fetal growth patterns of singletons, twins, and triplets in the United States. Clin Obstet Gynecol 1998; 41(4):115-125.
7. Hearne AE, Nagey DA. Therapeutic agents in preterm labor: Tocolytic agents. Clin Obstet Gynecol 2000; 43(4):787-801.
8. Tampakoudis Ν, Grimbizis G, Tsalikis Ο, Kalachanis Ε, Mamopoulos Ι, Mantalenakis S. Causes of prematurity in 546 preterm births. Is there any possibility for prevention? Proceedings of communications and posters, 2nd world congress of perinatal medicine, Rome and Florence, 19-24 September, 1993 edited by EV Cosmi, GC Di Renzo, pp:1.017-1.020.
9. Ward RM, Beachy JC. Neonatal complications following preterm birth. BJOG 2003; 110(20):8-16.
10. Petrou S. Economic consequences of preterm birth and low birth weight. BJOG 2003; 110(20):17-23.
11. Friese K. The role of infection in preterm labour. BJOG 2003; 110(21):52-54.
12. Hecht BR, Magoon MW. Can the epidemic of iatrogenic multiples be conquered? Clin Obstet Gynecol 1998; 41(1):127-137.
13. Freda MC, DeVore N. Should hydration be the first line of defence with threatened preterm labor? A critical review of the literature. J Perinatol 1996; 16:385-389.
14. Keirse MJNC. The history of tocolysis. BJOG 2003; 110(20):94-97.
15. Lockwood CJ. The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm delivery. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):675-687.
16. Chale JJ, Papiernik Ε, Colladon Β, Cohen Η, Levy G, Lacroix Α, Maria Β, Palot Μ, Naiditch Μ. Analyse des lieux et des conditions d' accouchement en 1991 des meres d' enfants dout le poids de naissance etait inferieur a 1500 g et/ou l' age gestationnel inferieur strictement a 33 sem. J Gynecol Obstet Βiοl Reprod 1997; 26:137-147.
17. Besigner RE, Iannuci ΤΑ. Ιn: Preterm labor tocolytic therapy. Edited by Elder MG, Romero R and Lamont RF, New York, Churchill Livingstone 1997; pp:243-297.
18. Boyle JG. Beta-Adrenergic Agonists. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):688-696.
19. Main DM, Main ΕΚ. Preterm birth. Ιn: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, eds. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone 1991:829-880.
20. Caritis SN, Venkatararmanan R, Darby MJ, Chiao ΙΡ, Krew Μ. Pharmacokinetics of ritodrine administered intravenously: recommendations for changes in the current regimen. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:429-437.
21. Caritis SN, Chiao JP, Kridgen Ρ. Comparison of pulsatile and continuous ritodrine administration: effects on uterine contractility and beta-adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1.005-1.012.
22. Higby Κ, Xenakis M-J, Pauerstein CJ. Do tocolytic agents stop preterm labor? Α critical and comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1.247-1.259.
23. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Preterm Labor. Washington: The American College of Obstetricians and Gynecologists, 1995 June. Technical Bulletin Νο. 206.
24. Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the β- adrenergic agonist ritodrine. Ν Engl J Med 1992; 327:308-312.
25. King JF, Grant Α, Keirse MJNC, Chaimers Ι. Beta-mimetics in preterm labour: and overview of the randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95:211-222.
26. Merkatz IR, Peter ΙΒ, Barden ΤΡ. Ritodrine hydrochloride: a beta-mimetic agent for use in preterm labor. Π. Evidence of efficacy. Obstet Gynecol 1988; 95:211-222.
27. Macones GA, Berlin Μ, Berlin Ι. Efficacy of oral beta-agonists maintenance therapy in preterm labor: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85:313-317.
28. Gabriel R, Xarika G, Sanier D, Durot S, Quereux C, Wahl Ρ. Prolonged intravenous ritodrine therapy: a comparison between multiple and singleton pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Βiοl 1994; 57:65-67.
29. Hourdequin Ρ, Bednarczyk L, Gabril R, Harika G, Quereux C, Wahl Ρ. Complications maternelles des traitements tocolytiques par les beta - mimetiques. Α propos de trois cas d' oedeme pulmonaire. J Gynecol Obstet ΒίοΙ Reprod 1996; 25:528-532.
30. Mason ΒΑ, Standely CA, Whitty JE, Cotton DB. Fetal ionized magnesium levels parallel maternal levels during magnesium sulfate therapy for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:213-217.
31. Lucas ΜΙ, Leveno ΚΙ, Cunnningham G. Α comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia. Ν Engl J Med 1995; 333:201-205.
32. Walsh SW, Romney AD, Wang Υ, Walsh MD. Magnesium sulfate attenuates peroxide - induced vasoconstriction in the human placenta. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:7-12.
33. Gordon MC, Iams JD. Magnesium sulphate. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):706-712.
34. Grether ΙΚ, Ηοogstrate Ι, Selvin S, Nelson ΚΒ. Magnesium sulfate tocolysis and risk neonatal death. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:1-6.
35. Savvidou Μ, Edwards G, Davies Ν. Use of steroids, tocolytics and antibiotics in the management of preterm labour in Wales. J Obstet Gynaecol 1998; 8(4):315-317.
36. Belfort ΜΑ, Saade GR, Moise KJ Jr. The effect of magnesium sulfate on maternal and fetal blood flow in pregnancy-induced hypertension. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72:526-530.
37. Murir KW, Lees KR. Α randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke. Stroke 1995; 26:1.183-1.188.
38. Nelson ΚΒ, Grether ΙΚ. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995; 95:263-269.
39. Schendel DE, Berg CJ, Yeargin-Allsopp Μ, Boyle CA, Decoufle Ρ. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk for cerebral palsy or mental retardation among very low-birth- weight children aged 3 to 5 years. JΑΜΑ 1996; 276:1.805-1.810.
40. Cholss Ι, Sreinberg S, Tropper Ρ, Fox Η, Segre G, Bilezikian J. The influence of hypermagnesemia on serum calcium and parathyroid hormone levels in human subjects. Ν Engl J Med 1984; 310:1.221-1.225.
41. Weglicki WB, Phillips ΤΜ, Freedman ΑΜ, Cassidy ΜΜ, Dickens BF. Magnesium - deficiency elevates circulating levels of inflammatory cytokines and endothelin. Mol Cell Biochem 1992; 110:169-173.
42. Goldenberg RL, Andrews WW. Intrauterine infection and why preterm prevention program have failed [editorial]. Am J Public Health 1996; 86:781-783.
43. Gordon MC, Samuels Ph. Indomethacin. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):697-705.
44. Gamissans Ο, Balasch J. Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of preterm birth. In: Fuchs Α, Fuchs Ρ, Srubblefield PG, eds. Preterm Birth - Causes, Prevention, and Management. Second Edition. New York: McGraw-Hill 1993; pp:309-332.
45. Creasy RK. Preterm labor and Delivery. In: Creasy RK, Resnik R, eds. Maternal Fetal Medicine - Principles and Practice. Philadelphia: WB Saunders 1994; pp:494-520.
46. Norton ΜΕ, Μerril J, Cooper ΒΑΒ, et al. Neonatal complication after the administration of indomethacin for preterm labor. Ν Engl J Med 1993; 329:1.602-1.607.
47. Lunt CL, Satin JS, Barth WH, Hankins GD. The effect of indomethacin tocolysis on maternal coagulation status. Obstet Gynecol 1994; 84:820-823.
48. Niebyl JR, Blake DA, White RD, et al. The inhibition of premature labor with indomethacin. Am J Obstet Gynecol 1980; 136:1.014-1.019.
49. Zuckerman Η, Shalev Ε, Gilad G, Katzuni Ε. Further study of the inhibition of premature labor by indomethacin Part l. J Perinatal Med 1984; 12:19-29.
50. Katz Ζ, Lancet Μ, Yemini Μ, et al. Treatment of premature labor contractions with combined ritodrine and indomethacin. Int J Gynaecol Obstet 1983; 21:337-342.
51. Besinger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TRB. Randomized comparative trial of indomethacin and ritodrine for the longterm treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1991; 64:981-988.
52. Van Overmeire Β, Slootmaekers V, De Loor J, Buytaert Ph, Hagendorens Μ Sys SV, Van Reempts PJ. The addition of indomethacin to betamimetics for tocolysis: any benefit for the neonate? Eur J Obstet Gynecol Reprod Βiol 1998; 77:41-45.
53. Ταμπακούδης Π, Μανταλενάκης Σ. Αντιμετώπιση του υδραμνίου με χορήγηση ινδομεθακίνης. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία 1995; 7(2):119-123.
54. Moise KJ, JR. Indomethacin as treatment for symptomatic polyhydramnios. Contemporary Ob/Gyn 1995; May:53-60.
55. Moise KJ. Effect of advancing gestational age οn the frequency of fetal ductal constriction in association with maternal indomethacin use. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1.350-1.353.
56. Ray D, Dyson D. Calcium channel blockers. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):713-721.
57. Jannet D, Abankwa Α, Guyard Β, Carbonne Β, Marpeau L, Milliez J. Nicardipine versus salbutamol in the treatment of premature labor Α prospective randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Βiοl 1997; 72:11-16.
58. Koks CAM, Brolmann ΗΑΜ, de Kleine MJK, Manger ΡΑ. Α randomized comparison of nifedipine and ritodrine for suppression of preterm labor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77:171-176.
59. Ferguson DE, Dyson DC, Schutz ΤΒΑ, et al. Α comparison of tocolysis with nifedipine or ritodrine: Analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:105-111.
60. Kupferminc Μ, Lessing JB, Yaron Υ, Peyser MR. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:1.090-1.094.
61. Smith CS, Woodland ΜΒ. Clinical comparison of oral nifedipine and subcutaneous terbutaline for initial tocolycis. Am J Perinatol 1993; 10:280-284.
62. Glock JL, Morales WJ. Efficacy and safety of nifedipine versus magnesium sulfate in the management of preterm labor: a randomized study. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:960-964.
63. Rosenberg L, Sowuya R, Palmer JR, Strom BL, Stolley PD, Zauber AG., Warshauner ΜΕ., Shapiro S. Calcium channel blockers and the risk of cancer. JAMA 1998; 279:100-104.
64. Dennes WJΒ, Slater DM, Bennett PR. Nitric oxide synthase mRNA expression in human fetal membranes: a possible role in partuition. Biochemical and Biophysical Parturition Research Communications 1997; 233:276-278.
65. Lees C, Campbell S, Jauntaux Ε, Brown R, Ramsey Β, Gibb D, Moncada S, Martin J. Arrest of preterm labour and prolongation of gestation with glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor. Lancet 1994; 343:1.325-1.326.
66. Thomson AJ, Lunan CB, Cameron AD, Cameron ΙΤ, Greer ΙΑ, Norman JE. Nitric oxide donors induce ripening of the cervix: a randomised controlled trial. Brit J Obstet Gynaecol 1997; 104:1.054-1.057.
67. Shubert PHJ. Atosiban. Clin Obstet Gynecol 1995; 38(4):722-724.
68. Helmer H, Brunbauer M, Rohrmeister K. Exploring the role of tractocile in everyday clinical practice. BJOG 2003; 110(20):113-115.
69. Zeeman GG, Khan-Dawood FS, Dawood ΜΥ. Oxytocin and its receptor in pregnancy and parturition: current concepts and clinical implications. Obstet Gynecol 1997; 89:873-883.
70. Goodwin ΤΜ, Valenzuela G, Silver Η, Hayashi R, Creasy GW, Lane R. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am J Perinatol 1996a; 13:143-146.
71. Goodwin ΤΜ, Paul R, Silver Η, Spellacy W, Parsons Μ, Chez R, Hayashi R, Valenzuela G, Creasy GW, Merriman R. The effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:474-487.
72. Goodwin ΤΜ, Millar L, Νοrth L, Abram LS, Weglein RC, Holland ML. The pharmacokinetics of the oxytocin antagonist atosiban in pregnant women with preterm uterine contractions. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:913-917.
73. Goodwin ΤΜ, Velenzuela G, Silver H, Hayashi R, Creasy GW, Lane R. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban Study Group. Obstet Gynecol 1996b; 88:331-336.
74. Manning Μ, Miteva Κ, Pancheva S, Stoev S, Wo NC, Chan WY. Design and synthesis of highly selective in vitro and in vivo uterine receptor antagonists of oxytocin: comparisons with Atosiban. Am J of Peptide and Protein Research 1995; 46:244-252.
75. Bennett PR, Slater D, Scllivan J, Elder MG, Moore GE. Changes in amniotic arachidonic acid metabolism associated with increased cyclooxygense gene expression. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:1.037-1.042.
76. Slater DM, Berger LC, Newton R, Moore GE, Bennett PR. Expression of cyclooxygenase types 1 and 2 in human fetal membranes at term. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:77-82.
77. Bennett PR, Slater D. Cyclooxygenase 2 enzyme in labour. In: Improved Non-Steroidal Anti- Inflammatory Drugs: COX2 Enzyme Inhibitors, edited by Vare J, Botting J and Botting R. London. Kluwer Academic Publίcations 1996; pp:167.
78. Leonardi MR, Hankins GD V. What's new in tocolytics. Prevention of Prematurity 1992; 19:367-384.
79. Carlan SJ, Ο' Brien WF, Ο' Leary TD, Mastrogiannis D. Randomized comparative trial of indomethacin and sulindac for the treatment of refractile preterm labor. Obstet Gynecol 1992; 79:223-228.
80. Duggan DE, Hare LE, Ditzler CA, Lei ΒW, Kwan KC. The disposition of sulindac. Clin Pharmacol Therap 1977; 21:326-335.
81. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, et al. Efficacy of maintenance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(2):484-490.
82. Carr DB, Clark AL, Kermek K, et al. Maintenance oral nifedipine for preterm labor: a randomized clinidal trial. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(4):822-827.
83. Gibbs RS, Romero R, Hillier SH, Eschenbach DA, Sweet RL. Α review of premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1.515-1.528.
84. Antsaklis Α, Daskalakis G, Michalas S, Aravantinos D. Erythromycin treatment for subclinical Ureaplasma urealyticum infection in preterm labor. Fetal Diagn Ther 1997; 12:89-92.
85. Tampakoudis Ρ, Kalachanis Ι, Grimbizis G, Andreu Α, Mantalenakis S. Prophylactic Administration of Amoxicillin and Clavulanic Acide in pregnant women with Premature Rupture of the Membranes. J Chemotherapy 1996; 8(4):290-294.
86. De Gueto Μ, Somchez ΜΙ, Sampedro Α, Miranda ΙΑ, Herruzo ΑΙ, Rosa-Fraile Μ. Timing of intrapartum ampicillin at prevention of vertical transmission of Group Β streptococcus. Obstet Gynecol 1998; 91:112-114.
87. Kovacs L, Nagy Ε, Berbik Ι, Mezaros G, Deak J, Nyazi P. The frequency and the role of chlamydia trachomatis infection in premature labor. Int J Gynecol Obstet 1984; 62:47-54.
88. Lamont RF. Infection in the prediction and antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth. BJOG 2003; 110(20):71-75.
89. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000; 342:1.500-1.507.
90. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarrow Mordi W. Broad spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet 2001; 357:989-994.
91. Kenyon SL, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm premature rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2001; (4):CD001058.
92. RCOG Guideline No 7. Antenatal corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome, 1996.

HOMEPAGE