<<< Προηγούμενη σελίδα

Βιβλιογραφική ενημέρωση
Επιμέλεια: ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΧΡΗΣΤΙΔΟΥ
A' Γαστρεντερολογική Κλινική, Νοσοκομείο "Ευαγγελισμός"

1. Η Peg-ιντερφερόνη άλφα-2a σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα-C.
Stefan Zeuzem, Victor Feinman, Jens Raseyack, Jenny Hearbcote, Ming-Yang Lai, Edward Gane, John O’Grady, Jurg Reicen, Moises Diago, Amy Lin, Joseph Hofmann, Michael J. Brunda. N. Engl J Med 2000; 343:1666-1672.
Πρόκειται για μία πολυκεντρική, τυχαι-οποιημένη μελέτη, φάσης 3, ελέγχου της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της Peg- ιντερφερόνης, σε σύγκριση με την κλασική ιντερφερόνη, σε πρωτοθεραπευόμενους (naives) ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C.
H Peg- ιντερφερόνη είναι μία καινούρια μορφή ιντερφερόνης όπου στο μόριο της κλασικής ιντερφερόνης έχει προστεθεί μία πολυαιθυλενογλυκολική αλυσίδα μορ. βάρους 40 Κd. Aυτό έχει ως αποτέλεσμα τροποποίηση της κινητικής του φαρμάκου που έχει σταθερότερη απορρόφηση, μικρότερο ρυθμό κάθαρσης και μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Έτσι, μπορεί να χορηγείται μία φορά την εβδομάδα, υποδορίως.
Στη μελέτη συμμετείχαν 531 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: 267 ασθενείς (ομάδα 1) πήραν υποδορίως 180 mg Peg- ιντερφερόνη, μία φορά την εβδομάδα για 48 εβδομάδες, και 264 ασθενείς (ομάδα 2) έλαβαν κλασική ιντερφερόνη τρεις φορές την εβδομάδα σε δόση 6x106 U για 12 εβδομάδες και 3x106 U για 36 εβδομάδες.
Πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης ήταν:
1. Η εκτίμηση της ιολογικής ανταπόκρισης [HCV-RNA(-)] 6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής = εμμένουσα ιολογική ανταπόκριση.
2. Η εκτίμηση της βιοχημικής ανταπόκρισης (φυσιολογικές τρανσαμινάσες) 6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής = εμμένουσα βιοχημική ανταπόκριση.
3. Η εκτίμηση της ασφάλειας της Peg- ιντερφερόνης κατά τη διάρκεια και 2 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Δευτερογενής στόχος ήταν η εκτίμηση της ιστολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία (μείωση κατά 2 μονάδες στο συνολικό score του Histological Activity Index) για τους ασθενείς εκείνους που υπήρχαν ιστολογικά δείγματα πριν και 6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής.
Αποτελέσματα: Από τους 531 ασθενείς που περιελήφθησαν στη μελέτη, 360 συμπλήρωσαν τους 6 μήνες της παρακολούθησης μετά το τέλος της θεραπείας (206 στην ομάδα 1 και 154 στην ομάδα 2). Κατά την είσοδο στη μελέτη, οι ασθενείς των δύο ομάδων δε διέφεραν μεταξύ τους στις παραμέτρους που μελετήθηκαν (δημογραφικά χαρακτηριστικά, παράγοντες που σχετίζονται με τη λοίμωξη, ιστολογικά χαρακτηριστικά). 70 ασθενείς και στις δύο ομάδες είχαν προχωρημένη ηπατική νόσο (γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση).
Τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας ήταν 39% για την ομάδα της Peg- ιντερφερόνης και 19% για την ομάδα της κλασικής ιντερφερόνης. Τα ποσοστά βιοχημικής ανταπόκρισης, 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας, ήταν αντίστοιχα 45% και 25%.
Παράγοντες που συσχετίστηκαν με ανταπόκριση ήταν η θεραπεία με Peg- ιντερφερόνη, η μικρότερη ηλικία, η μικρότερη επιφάνεια σώματος, οι υψηλότερες τιμές ALT προ θεραπείας, η απουσία γεφυροποιού ίνωσης ή κίρρωσης και ο γονότυπος άλλος από 1.
Η Peg- ιντερφερόνη ήταν καλά ανεκτή, με ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με αυτές της κλασικής ιντερφερόνης. Αναιμία και θρομβοπενία ήταν σπάνιες και στις δύο ομάδες. Μόνο ένας ασθενής, στην ομάδα 1, αναγκάστηκε να διακόψει τη θεραπεία με Peg- ιντερφερόνη λόγω αναιμίας.
Ασθενείς που πήραν Peg- ιντερφερόνη και είχαν αρνητικό HCV- RNA στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 48), ενώ δεν είχαν φυσιολογικές τρανσαμινάσεις, είχαν καλύτερη ιστολογική ανταπόκριση στο τέλος της παρακολούθησης συγκρινόμενοι τόσο με τους άλλους ασθενείς της μελέτης, όσο και με τους ασθενείς της ίδιας ομάδας που είχαν και ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση στις 48 εβδομάδες.
Τα ποσοστά εμμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με Peg- ιντερφερόνη (39%) είναι συγκρίσιμα με αυτά της συνδυασμένης θεραπείας με κλασική ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη.
Ασθενείς με “κακούς” προγνωστικούς παράγοντες, όπως γονότυπο 1 ή προχωρημένη ηπατική νόσο, είχαν εμμένουσα ιολογική ανταπόκριση.
Η Peg- ιντερφερόνη ήταν καλά ανεκτή, με ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με αυτές της κλασικής ιντερφερόνης. Αναιμία και θρομβοπενία ήταν σπάνιες και στις δύο ομάδες. Μόνο σε ένα ασθενή στην ομάδα της Peg- ιντερφερόνης διεκόπη η θεραπεία λόγω αναιμίας.

2. Peg- ιντερφερόνη άλφα-2a σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα-C και κίρρωση.
E. Jenny Heathcote, Mitchell L. Shiffman, W. Graham, E. Cooksley, Geoffrey M. Dusheiko, Samuel S. Lee, Luis Balart, Robert Reindollar, Rajender K. Reddy, Teresa L. Wright, Amy Lin, Joseph Hofmann, and Jean De Pamphilis.
New England Journal of Medicine 2000; 343:1673-1680.
Η εργασία αυτή προέρχεται από το Τορόντο και την ομάδα της J. Heathcote. Είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, παράλληλης δόσης μελέτη σύγκρισης δύο δόσεων (90 mg και 180 mg) Peg- ιντερφερόνης, μία φορά την εβδομάδα, με κλασική ιντερφερόνη χορηγημένη τρις εβδομαδιαίως, σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα- C και κίρρωση ή γεφυροποιό ίνωση.
Ασθενείς με προχωρημένη χρόνια C ηπατοπάθεια (γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση) έχουν συνήθως πτωχή απάντηση στη θεραπεία με ιντερφερόνη. Στην παρούσα μελέτη περιελήφθησαν 271 ασθενείς που χωρίστηκαν σε 3 ομάδες: 88 ασθενείς έλαβαν 3x106 U κλασικής ιντερφερόνης, τρεις εβδομαδιαίως, για 48 εβδομάδες (ομάδα 1). 96 ασθενείς έλαβαν 90 mg Peg- ιντερφερόνης, μία φορά την εβδομάδα, για 48 εβδομάδες (ομάδα 2) και 87 ασθενείς έλαβαν 180 mg Peg- ιντερφερόνης, μία φορά την εβδομάδα, για 48 εβδομάδες (ομάδα 3).
Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν η ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση 6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής (εμμένουσα ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση). Δευτερογενείς στόχοι ήταν η εκτίμηση της ιστολογικής ανταπόκρισης 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας και η εκτίμηση της ασφάλειας και στις 3 ομάδες.
Οι ασθενείς των 3 ομάδων δε διέφεραν μεταξύ τους όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά καθώς και τα χαρακτηριστικά που σχετίζονταν με την έκβαση της αγωγής (γονότυπος, ιικό φορτίο κ.λπ.).
Τη θεραπευτική αγωγή συμπλήρωσαν 64, 78 και 67 ασθενείς αντίστοιχα από τις ομάδες 1, 2 και 3 (ποσοστά 72%, 81% και 77%).
Οι κυριότεροι λόγοι διακοπής της θεραπείας ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, η άρνηση της αγωγής ή μη αποτελεσματικότητα και οι εργαστηριακές διαταραχές.
Η ιολογική ανταπόκριση 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας ήταν για τις 3 ομάδες (1, 2, 3) αντίστοιχα 8%, 15% και 30%.
Εάν το HCV- RNA στον 3ο μήνα (12η εβδομάδα) θεραπείας ήταν αρνητικό ή ελαττωμένο τουλάχιστον κατά 2 log, προβλεπόταν ιολογική ανταπόκριση στο σύνολο των ασθενών αυτών.
Το ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία με Peg- ιντερφερόνη της ομάδας 3 (30%) είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην προηγούμενη μελέτη (των Zeugem και συν.), όπου το 28% των ασθενών που είχαν γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Βιοχημική ανταπόκριση 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας διαπιστώθηκε αντίστοιχα στο 15%, 20% και 34% (ομάδες 1, 2 και 3). Συνολικά, τα ποσοστά των ασθενών που είχαν ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση την 72η εβδομάδα ήταν 8%, 15% και 30% αντίστοιχα. Η ιστολογική ανταπόκριση εκτιμήθηκε σε 184 ασθενείς που είχαν βιοψία πριν και 6 μήνες μετά το τέλος της αγωγής. Ιστολογική ανταπόκριση ορίστηκε η ελάττωση κατά 2 μονάδες τουλάχιστον του Histological Activity Index, HAI. Ήταν αντίστοιχα για τις ομάδες 1, 2, 3 31%, 44% και 54%. Η ιστολογική βελτίωση σχετιζόταν τόσο με την ιστολογική όσο και με τη βιοχημική ανταπόκριση. Ακόμη όμως και εκείνοι οι ασθενείς που δεν είχαν ιστολογική ανταπόκριση είχαν ιστολογική βελτίωση (ποσοστά 26%, 33% και 35% αντίστοιχα).
Ασθενείς με γονότυπο 1 είχαν εμμένουσα ιολογική ανταπόκριση στο 2%, 5% και 13% αντίστοιχα. Η Peg- ιντερφερόνη ήταν πιο αποτελεσματική στους ασθενείς με γονότυπο 1β, σε σχέση με αυτούς που είχαν γονότυπο 1α.
Το 10% των ασθενών της ομάδας 3 με συνδυασμό “κακών” προγνωστικών παραγόντων (γονότυπο 1 και ιικό φορτίο > 2x106 cp/me) είχαν ιστολογική ανταπόκριση.
Στις ομάδες 1, 2 κανείς ασθενής με τέτοιους παράγοντες δεν ανταποκρίθηκε στην αγωγή.
Όσον αφορά την ασφάλεια, και στις 3 ομάδες παρατηρήθηκε σημαντική ουδετεροπενία ή θρομβοπενία που οδήγησε σε τροποποίηση της δοσολογίας. Κανείς ασθενής δε διέκοψε την αγωγή λόγω ουδετεροπενίας, ενώ μόνο δύο ασθενείς (της ομάδας 3) διέκοψαν λόγω θρομβοπενίας. Σοβαρές επιπλοκές όπως συστηματική λοίμωξη, σοβαρή αιμορραγία ή ρήξη της ηπατικής αντιρρόπησης δεν παρουσίασε κανένας ασθενής.

3. Το αποτέλεσμα της ενδοφλέβιας χορήγησης ομεπραζόλης στην υποτροπιάζουσα αιμορραγία μετά από ενδοσκοπική θεραπεία των αιμορραγούντων πεπτικών ελκών
J.U.W Lau, Joseph J.Y Sung, Kenneth K.C.Lee, Man -Yee Yung, Simon K.H. Wong, Justin C.Y. WU, Francis K.L Chan, Enders K.W. NG, Joyce H.S Vou, C.W.Lee, Angus SW. Chan, S. C. Sydney Chung. New England Journal of Medicine 2000; 343:310 -316.
Στην εργασία αυτή, από την ομάδα του James Lau, από το Χόνγκ-Κόγκ, συγκρίνεται η αποτελεσματικότητα της ομεπραζόλης σε συνεχή, ενδοφλέβια έγχυση με εικονική θεραπεία, σε ασθενείς με αιμορραγία ανώτερου πεπτικού οφειλόμενη σε έλκος, οι οποίοι έλαβαν ενδοσκοπική θεραπεία.
Πρόκειται για διπλή- τυφλή μελέτη, όπου περιελήφθησαν συνολικά 240 ασθενείς που εισήχθησαν με αιμορραγία ανώτερου πεπτικού και στον ενδοσκοπικό έλεγχο διαπιστώθηκε έλκος με ενεργό αιμορραγία ή ορατό αγγείο ή προσκολλημένος θρόμβος. Αρχικά, όλοι αυτοί οι ασθενείς έλαβαν ενδοσκοπική θεραπεία με έγχυση δμ. αδρεναλίνης (1:10000) και θερμοπηξία με heater probe. Στη συνέχεια, χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. 120 ασθενείς έλαβαν 80 mg iv bolus ομεπραζόλη και στη συνέχεια ομεπραζόλη σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 8 mg/ώρα για 3 ημέρες και 120 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για το ίδιο χρονικό διάστημα. Μετά την τριήμερη αγωγή όλοι οι ασθενείς έλαβαν 80 mg ομεπραζόλης p.os για 8 εβδομάδες. Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της υποτροπής της αιμορραγίας έως και 1 μήνα μετά την ενδοσκόπηση.
Οι ασθενείς των δύο ομάδων δε διέφεραν όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τις συνυπάρχουσες νόσους, τη σοβαρότητα της αιμορραγίας κατά την είσοδο στη μελέτη, τα ενδοσκοπικά ευρήματα (εντόπιση και μέγεθος των ελκών, στίγματα κατά την ενδοσκόπηση) και τους παράγοντες κινδύνου για έλκος (ΗΡ, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, ασπιρίνη, αντιπηκτικά). Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της έγχυσης δεν παρατηρήθηκαν σε καμία από τις δύο ομάδες.
Στο διάστημα των 30 ημερών του follow-up υποτροπή της αιμορραγίας συνέβη σε 8 ασθενείς στην ομάδα της ομεπραζόλης (6,7%) και σε 27 ασθενείς στην ομάδα των placebo (22.5%), Ρ < 0,0001. Οι περισσότερες υποτροπές συνέβησαν μέσα στις 3 πρώτες ημέρες (5/80 ασθενείς στην ομάδα της ομεπραζόλης και 24/27 στην ομάδα placebo).
Τα αποτελέσματα οδήγησαν σε διακοπή της μελέτης νωρίτερα από ότι είχε προβλεφθεί.
Οι ασθενείς που πήραν ομεπραζόλη είχαν στατιστικά σημαντικά μικρότερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και χρειάστηκαν λιγότερες μονάδες αίματος. Επίσης, είχαν λιγότερη θνητότητα, ενώ μικρότερος αριθμός ασθενών κατέληξε στο χειρουργείο.
Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων και η καταστολή της έκκρισης οξέος ελαττώνουν το ρυθμό υποτροπής της αιμορραγίας σε ασθενείς με έλκη υψηλού κινδύνου για επαν-αιμορραγία (δηλ. με ορατό αγγείο ή ενεργό αιμορραγία) μετά από ενδοσκοπική αιμόσταση.

2. Nιτρώδη, χαμηλές δόσεις ασπιρίνης, άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και ο κίνδυνος
αιμορραγίας από το ανώτερο πεπτικό.
Angel Lanas, Eduardo Bajador, Pedro Serrano, Javier Fuentes, Sofia Carreno, Jesusa Guardia, Mercedes Sanz, Miguel Montoro, Ricardo Sainz. New England Journal of Medicine 2000; 343:834-839.
Πρόκειται για μία πολυκεντρική, προοπτική case-control μελέτη, από την Ισπανία, εκτίμησης του κινδύνου αιμορραγίας από το ανώτερο πεπτικό σε ασθενείς που λαμβάνουν νιτρώδη, χαμηλή δόση ασπιρίνης (< 300 ημέρα), άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) ή συνδυασμούς των παραπάνω φαρμάκων.
Μελετήθηκαν 1122 διαδοχικοί ασθενείς, που εισήχθησαν στο νοσοκομείο λόγω αιμορραγίας από πεπτικό έλκος. Για κάθε ασθενή επιλέχθηκαν 2 μάρτυρες: ασθενείς που νοσηλεύονταν για άλλους λόγους στο νοσοκομείο και ασθενείς που παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία της ίδιας γεωγραφικής περιοχής. Συνολικά υπήρχαν 2231 μάρτυρες (1109 νοσηλευόμενοι / 1122 εξωτερικοί ασθενείς).
Για κάθε έναν από τους ασθενείς και τους μάρτυρες συλλέχθηκαν στοιχεία που αφορούσαν τις συνυπάρχουσες ασθένειες (από το πεπτικό ή άλλα συστήματα), τη χρήση καπνού ή αιθανόλης, και το ιστορικό λήψης φαρμάκων.
Οι νοσηλευόμενοι μάρτυρες δε νοσηλεύονταν για πάθηση που σχετιζόταν με επιπλοκές από τη χρήση ΜΣΑΦ ή με ένδειξη για λήψη ΜΣΑΦ.
Όσον αφορά τα χαρακτηριστικά των ασθενών και των μαρτύρων, οι πρώτοι είχαν συχνότερα ιστορικό αιμορραγίας από το ανώτερο πεπτικό, ιστορικό έλκους, ρευματοπάθεια ή καρδιοαγγειακά νοσήματα. Η πιο συχνή αιτία αιμορραγίας ήταν το δωδεκαδακτυλικό έλκος (43%) και ακολουθούσαν το γαστρικό έλκος (29,6%), η οξεία βλεννογονική βλάβη (20%) και η οισοφαγίτιδα (7,7%).
Ενδοσκοπικά στίγματα υπήρχαν στο 34% των ασθενών.
Από τους ασθενείς με αιμορραγία ανώτερου πεπτικού, το 57% ελάμβανε τουλάχιστον ένα ΜΣΑΦ, πιο συχνά ασπιρίνη μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα ΜΣΑΦ. Τόσο η χρήση του ΜΣΑΦ όσο και της ασπιρίνης σε χαμηλή δόση συσχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (odds ratio 7,4 και 2,4 αντίστοιχα). Αντίθετα, η χρήση νιτρωδών, σε οποιαδήποτε μορφή (p.os ή διαδερμικά) συσχετιζόταν με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας (odds ratio 0,6) στους ασθενείς που ελάμβαναν ΜΣΑΦ ή/και ασπιρίνη.
Επίσης, η χρήση αντι-εκκριτικών (Η2 αναστολέων ή PPI’s, αλλά όχι αντιόξινων) συσχετιζόταν με ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας στους ασθενείς που ελάμβαναν ΜΣΑΦ ή/και ασπιρίνη σε μικρή ή μεγάλη δόση.
Το ιστορικό προηγούμενης αιμορραγίας, έλκους ή καρδιαγγειακής νόσου ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία.
Η ασπιρίνη ήταν το μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες που ελάμβαναν οι περισσότεροι ασθενείς. Ο κίνδυνος αιμορραγίας στους ασθενείς που έπαιρναν ΜΣΑΦ ή ασπιρίνη ήταν ανάλογος της δόσης που ελάμβαναν και αντιστρόφως ανάλογος του χρονικού διαστήματος που έπαιρναν το φάρμακο.
Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα φάρμακα που απελευθερώνουν νιτρικό οξείδιο όταν λαμβάνονται είτε pos είτε διαδερμικά ελαττώνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας από το ανώτερο πεπτικό σε ασθενείς που λαμβάνουν ασπιρίνη ή και άλλα ΜΣΑΦ.

ΗΟΜΕPAGE