Κοιλιοκάκη: Σύγχρονες
απόψεις
ΚΩΣΤΑΣ ΧΑΤΖΗΚΩΣΤΑΣ
Γαστρεντερολογική Κλινική,
Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου
Η κοιλιοκάκη ή εντεροπάθεια από γλουτένη είναι μία χρόνια νόσος του λεπτού εντέρου
η οποία προκαλείται σε γενετικώς προδιατεθειμένα άτομα μετά από έκθεση στη γλουτένη
της τροφής. Η νόσος στην κλασική της μορφή, χαρακτηρίζεται από ατροφία των εντερικών
λαχνών, μείωση της τιμής του κλάσματος ύψος λαχνών προς βάθος κρυπτών (φυσιολογικά,
3-5:1), αύξηση του ποσοστού των ενδοεπιθηλιακών κυττάρων (φυσιολογικά, 10-30
ανά 100 επιθηλιακά κύτταρα), εκτεταμένη κυτταρική επιθηλιακή βλάβη και διήθηση
του χορίου από φλεγμονώδη κύτταρα[1]. Η
νόσος είναι δυνατό να είναι εντελώς ασυμπτωματική (σιωπηλή μορφή), να παρουσιάζεται
μόνο με εξωεντερικές εκδηλώσεις (υποκλινική μορφή) ή με πλήρες σύνδρομο δυσαπορρόφησης[2-4].
Eπιπλέον, ασαφής παραμένει η φυσική ιστορία της λανθάνουσας (latent) μορφής
κοιλιοκάκης, η οποία αφορά σε άτομα με γενετική προδιάθεση προς ανάπτυξη νόσου,
χωρίς όμως κλινικές εκδηλώσεις ή εντερική ιστοπαθολογία[1]. Οι ασθενείς με κοιλιοκάκη
οι οποίοι έχουν δυσαπορρόφηση, διάρροια, απώλεια βάρους και ολική ατροφία των
λαχνών στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, αντιπροσωπεύουν μόνο το 30-40% των
ευαισθητοποιημένων στη γλουτένη ατόμων[3]. Η έκταση της βλεννογονίου βλάβης
είναι πιθανό μικρότερη σε ασθενείς με σιωπηλή μορφή της νόσου, ενώ σοβαρές διαγνωστικές
δυσχέρειες προκύπτουν σε παρουσία δυσδιάκριτων βλεννογονίων ανωμαλιών με αυξημένο
αριθμό ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων σε ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό βλεννογόνο[5].
Αν και η οριστική διάγνωση της κοιλιοκάκης απαιτεί ιστοπαθολογική εξέταση του
βλεννογόνου του λεπτού εντέρου, ο έλεγχος μεγάλων ομάδων πληθυσμού βασίζεται
σε μη επεμβατικές ορολογικές μεθόδους, συγκεκριμένα στα IgA και IgG τάξεως αντισώματα
έναντι της γλιαδίνης (IgA-ΑGA, IgG-AGA), στα IgΑ τάξεως, R1-type, αντισώματα
έναντι ρετικουλίνης (IgA-ARA) και στα IgΑ τάξεως αντισώματα έναντι του ενδομυίου
(IgA-EMA). Σύμφωνα με τον ισχύοντα αλγόριθμο, μόνο οι θετικοί για IgG-ΑGA (υψηλώς
ευαίσθητα) και IgA-EMA (υψηλώς ειδικά) πρέπει να υποβάλλονται σε βιοψία λεπτού
εντέρου[6]. Αν και επικρατεί η άποψη ότι όταν μία από τις παραπάνω δύο τάξεις
αντισωμάτων είναι αρνητική τότε ο ασθενής είναι απίθανο να έχει κοιλιοκάκη[7],
το πρόβλημα των ψευδώς θετικών ή αρνητικών αποτελεσμάτων φαίνεται να είναι πιο
πολύπλοκο.
Η ευαισθησία των IgG-AGA κυμαίνεται στις διάφορες μελέτες από 57-100%, η δε
ειδικότητα των IgA-EMA από 96-100%[7]. Tα AGA ανιχνεύονται ευχερώς με ELISA,
ωστόσο όχι σπάνια ανευρίσκονται και σε άλλες παθήσεις (σαρκοείδωση, ρευματοειδής
αρθρίτιδα, ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης, κ.ά.) ή σε υγιή άτομα.
AGA ανευρίσκονται στο 3,5% των υγιών ενηλίκων, ενώ στους ηλικιωμένους το ποσοστό
ανέρχεται στο 36%. Eίναι κοινώς αποδεκτό ότι η παρουσία των AGA μπορεί να οφείλεται
σε B ή T κυτταρικές αλληλεπιδράσεις στους εντερικούς επιχώριους λεμφαδένες και
δεν είναι πάντοτε ενδεικτικά εντερικής ανοσοπαθολογίας. Τέλος, τα AGA δεν είναι
κατάλληλα για την αναζήτηση κοιλιοκάκης σε ηπατοπαθείς, αφού τα αναφερόμενα
ποσοστά ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων ποικίλλουν από 6,8% έως 16%[8,9].
Η ανίχνευση των ΙgΑ-EMA βοηθά τα μέγιστα στη διάγνωση της κοιλιοκάκης, με ειδικότητα
που προσεγγίζει το 100%. Ωστόσο, ο έμμεσος ανοσοφθορισμός δεν μπορεί, λόγω τεχνικών
δυσκολιών, να εφαρμοσθεί ως μέθοδος ελέγχου μεγάλων ομάδων πληθυσμού. Η εξέταση
εξαρτάται άμεσα από την υποκειμενική ερμηνεία του αναγνώστη και τέλος, σοβαρές
επιφυλάξεις έχουν διατυπωθεί σχετικά με την αξιοπιστία των εμπορικά διαθέσιμων
Kit[10]. Επιπλέον, η ανίχνευση των ΙgΑ-EMA μοιάζει να εξαρτάται από τη βαρύτητα
των εντερικών βλαβών[11]. Έτσι, σε ασθενείς με ήπιες εντερικές βλεννογόνιες
βλάβες (Marsh IΙΙa και ΙΙIb, δηλαδή σε ασθενείς με μερική ή αντίστοιχα υφολική
ατροφία των λαχνών) τα ΙgΑ-EMA ανιχνεύονται σε ποσοστό μόνο 31-70%[12].
Το πρόβλημα του αρνητικού ορολογικού ελέγχου σε ασθενείς με κοιλιοκάκη μοιάζει
να έχει υποεκτιμηθεί, δεδομένα δε σχετικά με αυτή την υποκατηγορία των ασθενών
με ήπιες βλάβες απουσιάζουν από τη βιβλιογραφία. Πιθανόν η υποδιάγνωση αντιπροσωπεύει
σημαντικό πρόβλημα σε μια ομάδα ασυμπτωματικών, AGA και ΙgΑ-EMA αρνητικών ασθενών
με κοιλιοκάκη. Επειδή η ιστολογική εικόνα της κοιλιοκάκης δεν είναι πάντα ειδική
και παρόμοια ιστολογική εικόνα είναι δυνατό να βρεθεί σε ποικιλία νοσημάτων
(τροπικό sprue, νόσος Crohn, σύνδρομο Zollinger-Ellison, ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα,
βακτηριδιακή υπερανάπτυξη, υπογαμμασφαιριναιμία), το κριτήριο για τη διάγνωση
της νόσου είναι η κλινική απάντηση στη δίαιτα ελεύθερη γλουτένης. Η αναστροφή
των εντερικών ιστολογικών βλαβών απαιτεί μήνες αποχής, αν και κάποιου βαθμού
ιστολογική βελτίωση παρατηρείται μετά μερικές εβδομάδες.
Η πρώτη αναφορά στην ιστική τρανσγλουταμινάση (tTG) έγινε από τους Dieterich
και συν.[13] οι οποίοι απομόνωσαν εντερικά, εξωκυττάρια (διαφορετικά του κολλαγόνου)
πρωτεϊνικά μόρια που συνδέονται ειδικώς με τα IgA-ARA και τα ΙgΑ-EMA. Η tTG
συντίθεται από ένα ευρύ φάσμα κυττάρων και βρίσκεται κυρίως στον ενδοκυττάριο
χώρο. Μετά από ιστικό τραυματισμό, απελευθερώνεται από τα κύτταρα και παρουσία
Ca++ βοηθά στην ιστική επιδιόρθωση ισχυροποιώντας τους δεσμούς μεταξύ των εξωκυττάριων
πρωτεϊνών της θεμελίου ουσίας (matrix) και ενεργοποιώντας τον αυξητικό παράγοντα
TGFβ. Με αυτό το μηχανισμό αυξάνεται η σύνθεση κολλαγόνου και επάγεται η διαφοροποίηση
των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων. Επειδή η κοιλιοκάκη περιγράφεται συχνά και
σε ασθενείς με ένδεια IgA, τα IgA-EMA εξ ορισμού δεν έχουν κυρίαρχο ρόλο στην
παθογένεια της νόσου. Έτσι, είναι πιθανό η T-κυτταρική άνοση αντίδραση έναντι
της tTG να είναι κατά πολύ σημαντικότερη της χυμικής ανοσολογικής απάντησης.
Ο πιθανός μηχανισμός πρόκλησης της νηστιδικής βλάβης φαίνεται να έχει ως εξής:
η γλιαδίνη έλκεται από τη νηστιδική βλεννογόνια ρετικουλίνη και την tTG, αποκαλύπτοντας
έτσι αντιγονικούς νέο-επιτόπους έναντι των οποίων κατευθύνονται τα ΙgΑ-ARA και
τα ΙgΑ-EMA[14]. Η tTG σχηματίζει σύμπλεγμα με τη γλιαδίνη. Το τελευταίο οδηγεί
στην αποκάλυψη ή/και δημιουργία αντιγονικών νέο-επιτόπων, οι οποίοι και επάγουν
σε δεύτερο χρόνο την Τ-κυτταρική αντίδραση. Τα “gliadin-specific” CD4 + βοηθητικά
T κύτταρα που υπάρχουν στο νηστιδικό βλεννογόνο των ασθενών με κοιλιοκάκη ενεργοποιούν
και τα B κύτταρα, με αποτέλεσμα την παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Επίσης, έχει καταδειχθεί
ότι η απαμίνωση της γλιαδίνης από την tTG αυξάνει κατακόρυφα την ικανότητα των
ανοσοαντιδραστικών Τ-κυττάρων να την αναγνωρίζουν ως στόχο. Είναι επομένως πιθανό
η tTG να παίζει σημαντικότατο ρόλο στην επίταση-ισχυροποίηση της ανοσολογικής
αντίδρασης έναντι της γλιαδίνης. Σύμφωνα με το παραπάνω μοντέλο, τα IgA-EMA
είναι απλώς και μόνο ένα επιφαινόμενο της T κυτταρικής ενεργοποίησης, το οποίο
πιθανόν υποβοηθά, αλλά δεν αρχίζει αυτό καθ’ αυτό τη βλάβη.
Η ανίχνευση των IgA αντισωμάτων έναντι της tTG (ΙgΑ-tTG) γίνεται με ELISA σε
υπόστρωμα ήπατος ινδικού χοιριδίου (διαθέσιμη εμπορικώς μόλις τον τελευταίο
χρόνο). Τα ΙgΑ-tTG καταδείχθηκαν σε αρκετές μελέτες[15-18] να είναι εξαιρετικώς
ειδικά (86.6%-98%) και ευαίσθητα (90-98%) στη διάγνωση της κοιλιοκάκης, ενώ
συνυπάρχουν με τα IgA-EMA σε ποσοστό 95%. Ήταν λοιπόν αναμενόμενο να προταθεί
για τον έλεγχο μεγάλων ομάδων πληθυσμού η αντικατάσταση των IgA-EMA από την
πολύ ευχερέστερη και το ίδιο αξιόπιστη ΙgΑ-tTG ELISA.
Όμως, σύμφωνα με πρόσφατες δημοσιεύσεις, ΙgΑ-tTG ψευδώς θετικά με σύγχρονη απουσία
IgA-EMA και φυσιολογική βιοψία λεπτού εντέρου βρέθηκαν σε ασθενείς με χρόνιες
ιογενείς και αυτοάνοσες ηπατοπάθειες[19,20,21]. Η σύγχυση που έγινε επιτάθηκε
από το γεγονός ότι σε ικανό ποσοστό ασθενών με υποκλινική μορφή κοιλιοκάκης
συνυπάρχει υπερτρανσαμινασαιμία[7], ενώ αναφέρεται ΙgΑ-tTG θετικότητα σε IgA-EMA
αρνητικούς ασθενείς με επιβεβαιωμένη ωστόσο μέσω βιοψίας κοιλιοκάκη[22,23].
Αν και αρχικώς τέθηκε το θέμα τα ΙgΑ-tTG να μην είναι ψευδώς, αλλά αληθώς θετικά,
δηλαδή ένας περισσότερο ευαίσθητος των IgA-EMA δείκτης νόσου, φαίνεται ότι το
πρόβλημα αφορά στην ατελή κάθαρση της tTG της προερχόμενης από ήπαρ ινδικού
χοιριδίου[20,24]. Το υπόστρωμα ήπατος ινδικού χοιριδίου που χρησιμοποιήθηκε
περιέχει τουλάχιστον άλλες 14 matrix πρωτεΐνες και έτσι, η θετικότητα μοιάζει
να οφείλεται σε κάποια άλλα διαφορετικά της tTG μόρια.
Οι Sblattero και συν.[24] χρησιμοποιώντας ανθρώπινη ανασυνδυασμένη tTG, ανέφεραν
ευαισθησία των ΙgΑ-tTG 91.5%, των δε ΙgΑ-tTG 75%. Σε σύνολο 65 ασθενών με ιστολογικά
επιβεβαιωμένη κοιλιοκάκη, ο συνδυασμός ΙgΑ-tTG και ΙgΑ-tTG διέγνωσε σωστά τους
64 ασθενείς (συνδυασμένη ευαισθησία 98.5%), ενώ τα IgA-EMA ήταν θετικά σε 58
μόνο ασθενείς (ευαισθησία 93%). Κατά συνέπεια, ο παραπάνω συνδυασμός κατάφερε
να διαγνώσει επιτυχώς και τους IgA-EMA αρνητικούς ασθενείς με κοιλιοκάκη, ενώ
συγχρόνως φαίνεται να απαλείφεται το πρόβλημα της ατελώς κεκαθαρμένης tTG.
Συνοψίζοντας, η βασισμένη σε ήπαρ ινδικού χοιριδίου tTG στερείται αξιοπιστίας,
ενώ αντιθέτως η ανθρώπινη κεκαρθαμένη tTG, και ιδιαίτερα ο συνδυασμός ΙgΑ-tTG
και ΙgΑ-tTG, φαίνεται να είναι περισσότερο ευαίσθητος των IgA-EMA στη διάγνωση
της κοιλιοκάκης. Τα αντισώματα έναντι της tTG ανιχνεύονται ευχερώς με ELISA
έναντι του δυσχερούς και χρονοβόρου εμμέσου ανοσοφθορισμού που απαιτείται για
την ανίχνευση των IgA-EMA. Αφού ωστόσο η ευαισθησία των αντισωμάτων έναντι της
ανθρώπινης κεκαθαρμένης tTG δεν είναι 100%, η δε τελευταία δεν είναι ακόμη εμπορικά
διαθέσιμη, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία των βασισμένων σε ήπαρ
ινδικού χοιριδίου IgA-tTG θετικών αποτελεσμάτων όταν δεν υπάρχουν ΙgΑ-EMA (ιδιαιτέρως
σε ασθενείς με διαταραχές της ηπατικής βιοχημείας) και επικύρωση της διάγνωσης
με λήψη βιοψιών λεπτού εντέρου.
Βιβλιογραφία
1. American Gastroenterological Association medical position statement: Celiac
Sprue. Gastroenterol 2001; 120:1522-25.
2. Logan RFA, Tucker G, Gifkind EA, et al. Changes in the clinical pattern of
coeliac disease in adults in Edinburgh and the Lothians. Br Med J 1983; 286:65-7.
3. Marsh MN. Whiter coeliac disease? In Marsh MN, ed. Coeliac disease. Oxford:
Blackwell, 1992; 349-56.
4. Ferguson A. Coeliac disease research and clinical practice: maintaining momentum
into the twenty-fist century. Baillieres Clin Gastroenterol 1995; 9:395-412.
5. Maki M, Collin P. Coeliac disease. Lancet 1997; 349:1755-9.
6. Marsh MN. Whiter celiac disease? In: Mrsh MN, ed. Celiac disease. Oxford:
Blackwell, 1992:349-56.
7. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac
disease: An evolving spectrum. Gastroenterol 2001; 120:636-51.
8. Floreani A, Chiaramonte M, Venturini R, et al. Antigliadin antibody classes
in chronic liver diseases. Ital J Gastroenterol 1992; 24:457-60.
9. Sjoberg K, Lindgren S, Erikson S. Frequent occurrence of non-specific gliadin
antibodies in chronic liver disease. Endomysial but not gliadin antibodies predict
coeliac disease in patients with chronic liver disease. Scand J Gastroenterοl
1997; 32:1162-7.
10. Murray JA, Herlein J, Coknen J. Multicenter comparison of serologic tests
for celiac disease in the USA: results of phase 1 serological comparison [abstract].
Gastroenterol 1997; 112:A39.
11. Rossi TM, Kumar V, Lerner A, et al. Relationship of endomysial antibodies
to jejunal mucosal pathology: Specificity towards both symptomatic and asymptomatic
celiacs. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7:858-63.
12. Rostami K, Kerckhaert J, Tiemessen R, et al. Sensitivity of antiendomysium
and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: Disappointing in clinical
practice. Am J Gastroenterol 1999; 94:888-94.
13. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase
as the auto antigen of coeliac disease. Nat Med 1997; 3:797-801.
14. Maki M. Tissue transglutaminase as the auto antigen of coeliac disease [science
alert]. Gut 1997; 41:565-6.
15. Dieterich W, Laag E, Scopper H, et al. Auto antibodies to tissue transglutaminase
as predictors of celiac disease. Gastroenterol 1998; 115:1317-21.
16. Sulkanen S, Haltunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase Enzyme-Linked
Immunoabsorbent Assay in detecting celiac disease. Gastroenterol 1998; 115:1322-8.
17. Lock RJ, Pitcher MCL, Unsworth DJ. IgA anti-tissue transglutaminase as a
diagnostic marker of gluten sensitive enteropathy. J Clin Pathol 199; 52:274-7.
18. Biagi F, Ellis HJ, Yannakou JY, et al. Tissue transglutaminase antibodies
in celiac disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:2187-92.
19. Clemente MG, Frau F, Musu MP, et al. Antibodies to tissue transglutaminase
outside celiac disease. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 6:546 (abstract).
20. Carroccio A, Giannitrapani L, Soresi M, et al. Guinea pig transglutaminase
immunolinked assay does not predict coeliac disease in patients with chronic
liver disease. Gut 2001; 49:506-11.
21. Chatzikostas C, Roussomoustakaki M, Drygiannakis D, et al. Tissue transglutaminase
antibodies and celiac disease in patients with primary biliary cirrhosis and
autoimmune cholangitis [abstract]. Gastroenterol 2001; A391(suppl 1).
22. Dickey W, McMillan SA, Hughes DF. Sensitivity of serum tissue transglutaminase
antibodies for endomysial antibody positive and negative coeliac disease. Scand
J Gastroenterol 2001; 36:511-4.
23. Dahele A, Kingstone K, Bode J, et al. Anti-endomysial antibody negative
celiac disease: does additional serologic testing help? Dig Dis Sci 2001; 46:214-21.
24. Sblattero D, Berti I, Trevisol C, et al. Human recombinant tissue transglutaminase
ELISA: An innovative diagnostic assay for celiac disease. Am J Gastroenterol
2000;95:1253-
