<<< Προηγούμενη σελίδα

Ηπατοτοξικότητα από Φάρμακα
Β' Μέρος: Τύποι Βλάβης - Αντιμετώπιση

KΩNΣTANTINOΣ KANTAΡTZHΣ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΓΙΑΛΟΥΡΗΣ
Β' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. "Ο Ευαγγελισμός"



Τύποι ηπατοτοξικής βλάβης
Η κυτταροτοξική δράση ενός φαρμάκου μπορεί να αφορά το ηπατοκύτταρο (συνηθέστερα), το επιθήλιο των χολαγγείων, τα ηπατικά κολποειδή, τα ενδοθηλιακά κύτταρα ή τα κύτταρα του Ito που αποθηκεύουν βιταμίνη Α ή ακόμη να συνδυάζει διαφορετικούς μηχανισμούς με τελικό αποτέλεσμα μεικτή βλάβη. Αναλυτικότερα διακρίνονται οι ακόλουθοι τύποι ηπατικής βλάβης:

1. Άμεση κυτταροτοξική δράση (δοσοεξαρτώμενη)
Συνηθέστερο αίτιο είναι η παρακεταμόλη (σε δόση πάνω από 4gr/24ωρο), που προκαλεί τοξική ηπατίτιδα και ηπατική νέκρωση μέσω του μεταβολίτη της ΝΑΡQI, όταν εξαντληθούν τα αποθέματα γλουταθειόνης. Η ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύματος (που επάγει το κυτόχρωμα P-450 2E1) ή άλλων φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας. Χαρακτηριστικές είναι οι εξαιρετικά υψηλές τιμές τρανσαμινασών (μέσες τιμές σε μια μελέτη 9000U/lt) που ξεπερνούν τις συνήθεις της ιογενούς ηπατίτιδας. Θεραπευτικά χορηγείται Ν-ακετυλοκυστεΐνη και η πρόγνωση είναι άριστη, αν η θεραπεία εφαρμοστεί μέσα σε 12 ώρες. Πάντως, έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις χρόνιας ηπατοτοξικότητας από παρακεταμόλη, κυρίως σε χρόνιους αλκοολικούς ή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο.

2. Ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις (μη δοσοεξαρτώμενες)
Πρόκειται για τοξική ηπατίτιδα που προκαλείται μόνο σε μικρό ποσοστό των ατόμων που λαμβάνουν την ίδια δόση της φαρμακευτικής ουσίας. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η ισονιαζίδη. Στο 15-20% των ατόμων που λαμβάνουν ισονιαζίδη παρατηρείται ήπια άνοδος των τρανσαμινασών, στο 1% όμως μπορεί να εμφανιστεί τοξική ηπατίτιδα. Η μεγάλη ηλικία, η ταυτόχρονη λήψη ριφαμπικίνης ή οινοπνεύματος, και γενετικοί παράγοντες (π.χ. "ταχείς ακετυλιωτές" της ισονιαζίδης) αυξάνουν την πιθανότητα τοξικής δράσης. Ανάλογη βλάβη μπορεί να προκαλέσουν σπανιότερα και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (κυρίως η δικλοφαινάκη).

3. Μεικτή άμεσα τοξική και αλλεργική αντίδραση
Έχει περιγραφεί κυρίως μετά από τη χορήγηση αλοθάνης ή άλλου αλογονωμένου πτητικού αναισθητικού. Χαρακτηρίζεται από τοξική ηπατοκυτταρική νέκρωση με στοιχεία αλλεργικής αντίδρασης (πυρετό, ηωσινοφιλία ή και εξάνθημα), φαινόμενα που επιτείνονται μετά από κάθε νέα έκθεση στο φάρμακο.

4. Αλλεργική ηπατίτιδα
Στον τύπο αυτό προέχει η συστηματική αλλεργικού τύπου αντίδραση με πυρετό, εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια, η ωσινοφιλία, που μοιάζει στις ηπιότερες μορφές με λοιμώδη μονοπυρήνωση ή με στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα και στις βαρύτερες με σύνδρομο Stevens-Johnson. Στην πρόκλησή του ενοχοποιείται συνήθως η διφαινυλυδαντοΐνη και σπανίως η μινοκυκλίνη. Από τη λήψη του φαρμάκου μέχρι την εκδήλωση του συνδρόμου μεσολαβεί σχεδόν σταθερά χρονικό διάστημα 6 εβδομάδων. Σε βιοψιακό υλικό από το ήπαρ βρίσκονται συχνά κοκκιώματα, ενώ μπορεί να συνυπάρχει και χολοστατικό στοιχείο.

5. Χρόνια χολόσταση / χολοστατική ηπατίτιδα
Το φάσμα της φαρμακευτικής χολόστασης περιλαμβάνει στο ένα άκρο τη χρόνια χολόσταση, είτε με το σύνδρομο των "εξαφανιζόμενων χολαγγείων" (VBDS - vanishing bile duct syndrome), είτε με ίνωση των χολαγγείων που θυμίζει σκληρυντική χολαγγειίτιδα και στο άλλο τη χολοστατική ηπατίτιδα με χολαγγειίτιδα.
Οι οξυπενικιλλίνες, και ιδίως η φλουκλοξακιλλίνη, μπορούν να προκαλέσουν είτε χολοστατική ηπατίτιδα είτε χρόνια χολόσταση με VBDS. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από ίκτερο και σημαντική απώλεια βάρους, με μεγάλη αύξηση της χολερυθρίνης, των τρανσαμινασών και των χολοστατικών ενζύμων. Το 10-30% των περιπτώσεων καταλήγει σε VBDS και σε χρόνια χολόσταση. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις ο μέσος χρόνος μέχρι την αποκατάσταση είναι 10 εβδομάδες. Άλλα φάρμακα που ενοχοποιούνται είναι η χλωροπρομαζίνη, τα αντικαταθλιπτικά, η κοτριμοξαζόλη, η ριφαμπικίνη, η ερυθρομυκίνη, η κετοκοναζόλη, η καπτοπρίλη, η εναλαπρίλη, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη κ.ά. Αντιθέτως τα οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν απευθείας χρόνια χολόσταση που χαρακτηρίζεται από ταχεία -μετά την έκθεση στο φάρμακο- εμφάνιση ίκτερου και κνησμού, ενώ η γενική κατάσταση του ασθενούς δεν επηρεάζεται αξιόλογα.

6. Κοκκιωματώδης ηπατίτιδα
Περιλαμβάνει το σχηματισμό κοκκιωμάτων στο ήπαρ παρόμοιων με της σαρκοείδωσης. Εκδηλώνεται με χαμηλό πυρετό και χρόνια κόπωση, ενώ ίκτερος εμφανίζεται μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις. Φάρμακα που είναι δυνατό να προκαλέσουν αυτού του τύπου τη βλάβη είναι η διλτιαζέμη, η κινιδίνη, η προκαϊναμίδη, η διφαινυλυδαντοϊνη κ.ά.

7. Χρόνια ηπατίτιδα
Πρόκειται για βλάβη που μοιάζει ιστολογικά και κλινικά με τη χρόνια αυτοάνοσο ηπατίτιδα. Επιπλέον, είναι πιθανή η ανεύρεση υπεργαμμασφαιριναιμίας και θετικών αντιπυρηνικών αντισωμάτων. Η έγκαιρη διάγνωση είναι δύσκολη και ενδέχεται να τεθεί αναδρομικά, όταν ήδη η βλάβη έχει εξελιχθεί σε κίρρωση. Στα φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν αυτού του είδους τη βλάβη περιλαμβάνονται η μεθυλντόπα, η παρακεταμόλη, η νιτροφουραντοΐνη, η ισονιαζίδη και η διφαινυλυδαντοΐνη.

8. Ηπατική στεάτωση
Η χρόνια θεραπεία με κορτικοειδή και η χορήγηση αμιοδαρόνης μπορεί να προκαλέσουν μακροφυσαλιδώδη στεάτωση, που εκδηλώνεται με μέτρια συνήθως αύξηση των τρανσαμινασών, αλλά σπανίως εξελίσσεται σε λίγους μήνες σε κίρρωση. Η χορήγηση υψηλών δόσεων τετρακυκλίνης μπορεί να προκαλέσει μικροφυσαλιδώδη στεάτωση, η οποία συνοδεύεται από έκδηλη συμπτωματολογία ηπατικής ανεπάρκειας. Τέλος, τα αντιιικά φάρμακα ζιδοβουδίνη και διδανοσίνη έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση και των δύο τύπων στεάτωσης.

9. "Κρυψιγενής" κίρρωση
Αρχικά εμφανίζεται ίνωση, η οποία μετά από μερικά χρόνια εξελίσσεται σε κίρρωση χωρίς να προηγηθούν συμπτώματα ή εργαστηριακά ευρήματα ηπατίτιδας ή άλλης διαταραχής. Προκαλείται κυρίως από τη μεθοτρεξάτη και είναι απόλυτα δοσοεξαρτώμενη. Η καθιέρωση εβδομαδιαίων θεραπευτικών σχημάτων, που δεν ξεπερνούν τα 5-15mg, κατέστησαν σπάνια την επιπλοκή αυτή. Άλλα φάρμακα που έχουν ενοχοποιηθεί είναι η μεθυλντόπα, η βιταμίνη Α και τα συνθετικά ρετινοειδή.

10. Φλεβική αποφρακτική νόσος
Πρόκειται για οξεία τοξική βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων των ηπατικών φλεβιδίων που οδηγεί ταχέως σε απόφραξή τους και σε διάταση και καταστροφή των ηπατικών κολποειδών, πυλαία υπέρταση και οζώδη αναγεννητική υπερπλασία. Η κλινική εικόνα είναι αυτή της αιφνίδιας εμφάνισης επώδυνης ηπατομεγαλίας, πυλαίας υπέρτασης με ασκίτη, ίκτερο και άλλα συμπτώματα και σημεία ηπατικής ανεπάρκειας. Έχει παρατηρηθεί σε εντατική χημειοθεραπεία (κυρίως με κυκλοφωσφαμίδη), σε φαρμακευτική ανοσοκαταστολή και κυρίως μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Εμφανίζεται 3 μήνες έως 3 χρόνια μετά τη λήψη του φαρμάκου. Η θνητότητα είναι υψηλή.

11. Άλλες βλάβες
Μετά από λήψη κοκαΐνης έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που περιλαμβάνει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και καταπληξία με στοιχεία μυόλυσης - μυονέκρωσης. Η παρατηρούμενη σε αυτή την περίπτωση ηπατική βλάβη είναι μάλλον ισχαιμικής αρχής (λόγω της καταπληξίας και της αγγειοσυστολής των στεφανιαίων και των αρτηριών της συστηματικής κυκλοφορίας), αλλά μπορεί να συμβάλλει και η άμεση τοξική δράση της κοκαΐνης. Παρόμοια βλάβη έχει αναφερθεί και μετά από τη λήψη μεθυλεν-διοξυ-αμφεταμίνης (το χάπι "έκσταση"), ή τη χορήγηση σκευασμάτων βραδείας απελευθέρωσης νικοτινικού οξέος.

Διάγνωση, πρόγνωση και αντιμετώπιση
Η διάγνωση της ηπατικής βλάβης φαρμακευτικής αρχής στηρίζεται στη λήψη λεπτομερούς ιστορικού χρήσης του φαρμάκου και στον αποκλεισμό άλλων αιτίων της ηπατικής βλάβης, αλλά συχνά είναι δύσκολη. Η υποψία ενοχής ενός φαρμάκου ενισχύεται, όταν η ηπατοτοξικότητα εκδηλώνεται σε διάστημα μεταξύ 1 εβδομάδας και 3 μηνών μετά τη λήψη του. Η μείωση των τρανσαμινασών κατά 50% μέσα σε 1 εβδομάδα από τη διακοπή ενός φαρμάκου θεωρείται διαγνωστικό κριτήριο της ενοχής αυτού. Η επανεμφάνιση της βλάβης μετά την επαναχορήγηση του φαρμάκου θέτει ασφαλώς τη διάγνωση, αλλά αποτελεί παρακινδυνευμένο χειρισμό, που πρέπει να αποφεύγεται. Η μέτρηση των επιπέδων του ύποπτου φαρμάκου στο αίμα μπορεί να βοηθήσει μόνο στις περιπτώσεις της δοσοεξαρτώμενης ηπατικής βλάβης. Η ηπατική βιοψία μπορεί να αποκλείσει άλλες παθήσεις, ή να αναδείξει χαρακτηριστικές ιστολογικές βλάβες.
Η διακοπή του φαρμάκου είναι η κυριότερη θεραπευτική ενέργεια. Όλα τα δυνητικά υπεύθυνα φάρμακα πρέπει να διακόπτονται. Εφόσον τούτο δεν είναι δυνατό, ακολουθείται πιθανολογική σειρά. Έτσι, ορισμένα αντιβιοτικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ενοχοποιούνται συχνά για ηπατική βλάβη, ενώ η διγοξίνη ή η θεοφυλλίνη σχεδόν ποτέ. Η αναμενόμενη εξέλιξη μετά τη διακοπή του φαρμάκου είναι η έναρξη της βελτίωσης της εργαστηριακής και κλινικής κατάστασης του ασθενούς μέσα σε διάστημα λίγων ημερών. Ωστόσο, η ηπατική βλάβη που οφείλεται σε διφαινυλυδαντοϊνη ή συνδυασμό αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος μπορεί να επιδεινωθεί μετά από τη διακοπή τους και η βελτίωση να αρχίσει μετά από αρκετές εβδομάδες.
Κατά περίπτωση, η αντιμετώπιση μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα μέτρα. Η λήψη υπερβολικών ποσοτήτων οποιασδήποτε φαρμακευτικής ουσίας ως απόπειρα αυτοκτονίας πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως κάθε δηλητηρίαση. Όπου διατίθεται αντίδοτο, πρέπει να δίδεται το συντομότερο δυνατό. Παραδείγματος χάριν, σε υποψία έστω δηλητηρίασης με παρακεταμόλη πρέπει να χορηγείται Ν-ακετυλοκυστεΐνη, ακόμη και αν έχουν περάσει περισσότερες από 36 ώρες. Αιμοκάθαρση ή αιμοδιύλιση εφαρμόζεται σε σπάνιες περιπτώσεις. Σε περιπτώσεις οξείας ηπατικής βλάβης από φάρμακο που είναι γνωστό ότι μπορεί να κινητοποιήσει τον μηχανισμό υπερευαισθησίας μπορεί να έχουν αποτελεσματικότητα τα κορτικοειδή. Τα τελευταία χορηγούνται και σε περιπτώσεις οξείας βλάβης "ιδιοσυγκρασιακής" αρχής, αν και η αποτελεσματικότητά τους δεν είναι τεκμηριωμένη. Το ουρσοδεσοξυχολικό οξύ έχει χρησιμοποιηθεί στη χρόνια χολόσταση. Φάρμακα που ενοχοποιήθηκαν για τοξική ηπατική αντίδραση δεν πρέπει να επαναχορηγούνται, ακόμη και μετά την πλήρη κλινική και εργαστηριακή αποκατάσταση, εκτός βέβαια αν δεν διατίθενται άλλα για την αντιμετώπιση μιας επικίνδυνης για τη ζωή κατάστασης. Το ίδιο πρέπει να ισχύει και για τα φάρμακα που ανήκουν στην ίδια κατηγορία ή έχουν παρόμοια χημική δομή.

Πρόληψη
Ίσως αποτελεί τον πιο αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης του προβλήματος της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα. Στο στάδιο της ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών ουσιών είναι σημαντικό να έχουν διερευνηθεί προσεκτικά παράμετροι, όπως η μεταβολική οδός της ουσίας, η οδός αποβολής των μεταβολιτών της, η δομή του μορίου και η τυχόν χημική ομοιότητα με γνωστές ηπατοτοξικές ουσίες. Οι προσεκτικές και εκτεταμένες κλινικές δοκιμές για την ασφάλεια μιας φαρμακευτικής ουσίας πριν από την έγκριση της κυκλοφορίας της είναι ασφαλώς απαραίτητες, αλλά δυστυχώς υπάρχουν πολλά παραδείγματα όπου μια ουσία θεωρήθηκε ασφαλής και εγκρίθηκε η κυκλοφορία της, αλλά η τοξικότητά της έγινε αντιληπτή μετά την ευρεία χρήση της. Γι' αυτό η επαγρύπνηση του ιατρού και η ενημέρωση του ασθενούς είναι ενδεχομένως το καλύτερο μέτρο. Η αποφυγή επαναχορήγησης ενός φαρμάκου που κρίθηκε ύποπτο για περιστατικό ηπατοτοξικότητας είναι αυτονόητη. Εξίσου σημαντική, όμως, είναι και η αποφυγή των χημικά παραπλήσιων φαρμάκων. Επιπλέον, σε κάθε περίπτωση λήψης φαρμάκου με υψηλή πιθανότητα ηπατοτοξικότητας, σωστό είναι να πραγματοποιείται περιοδικός έλεγχος της ηπατικής βιοχημείας, τουλάχιστον στους πρώτους 6 μήνες. Η συνήθης πρακτική σε ασυμπτωματικούς ασθενείς είναι η διακοπή του φαρμάκου, όταν οι τρανσαμινάσες ξεπερνούν κατά 4-5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Πιο επιτακτική καθιστά τη διακοπή η άνοδος της τιμής της χολερυθρίνης, η παράταση του χρόνου προθρομβίνης, ή η πτώση της λευκωματίνης, ενώ η άνοδος της γ-GT ή η ήπια αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης συνήθως δεν θεωρούνται ενδείξεις διακοπής του φαρμάκου. Με δεδομένη τη σημασία της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων για την πρόκληση της ηπατοτοξικότητας, η αποφυγή της πολυφαρμακίας είναι πρωταρχικής σημασίας. Ένα επιπλέον καθήκον του ιατρού είναι να αναφέρει κάθε περιστατικό ηπατοτοξικότητας από φάρμακα, ιδιαίτερα όταν το φάρμακο δεν συγκαταλέγεται στα "γνωστά" για τη δράση αυτή ή είναι νέο, ώστε να συμπληρώνονται οι υπάρχοντες κατάλογοι με τις δυνητικά ηπατοτοξικές ουσίες.

Βιβλιογραφία
1. Farrell GC. Drug-induced hepatic injury. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12:S242-50.
2. Garibaldi RA, Drusin RE, Ferebee SH, Gregg MB. Isoniazid-associated hepatitis: report of an outbreak. Am Rev Respir Dis 1972; 106:357-65.
3. Larrey D. Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000; 32(Suppl. 1):77-82.
4. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995; 333:1118-27.
5. Lee WM, Denton WT. Chronic hepatitis and indolent cirrhosis due to methyldopa: the bottom of the iceberg? J S C Med Assoc 1989; 85:75-9.
6. Lindenbaum J, Leiger E. Hepatic necrosis associated with halothane anesthesia. N Engl J Med 1963; 268:525-30.
7. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Drug-induced liver injury. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J, edit. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 2[nd] edition, Oxford University Press, 1999; 2:1261-315.
8. Pohl LR. Drug-induced allergic hepatitis. Semin Liver Dis 1990; 10:305-15.
9. Schiff ER, Madrey WC. Can we prevent nonsteroidal anti-nflammatory drug induced hepatic failure? Gastrointest Dis Today 1994; 3:7-13.
10. Swartz MN. Mitochondrial toxicity. New adverse drug effects. N Engl J Med 1995; 333:1146-8.
11. Van Thiel DH, Perper JA. Hepatotoxicity associated with cocaine abuse. Recent Dev Alcohol 1992; 10:335-41.



ΗΟΜΕPAGE