Κινητική του ιού της
ηπατίτιδας C
και φαρμακοδυναμικά δεδομένα
ΓΕΩΡΓΙOΣ ΓΕΡΜΑΝΙΔΗΣ
Α' Παθολογική Κλινική, ΓΠΝ «Παπαγεωργίου»
Το κεφάλαιο της κινητικής
του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), αρχίζει με τη σημαντική εργασία της Lam σε συνεργασία
με τους Neumann και Perelson, οι οποίοι έδειξαν το 1997, ότι η χορήγηση ιντερφερόνης
άλφα-2b (IFN-a2b) είχε ως αποτέλεσμα μία δοσοεξαρτώμενη (0,5 έως 2.0log10) ελάττωση
των επιπέδων του HCV RNA, σε 24 ώρες από την πρώτη δόση του φαρμάκου.
Αυτή η ταχεία, δοσοεξαρτώμενη και εκθετική ελάττωση του HCV RNA (ελάττωση 0,5-2,5log10
του HCV RNA σε 24 ώρες) μετά την έναρξη της θεραπείας, παρατηρείται με όλες
τις μορφές ιντερφερόνης-α (IFN-a, PEG-IFN-a, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη).
Oι Neumann και συν πρότειναν ότι μία τέτοια ταχεία ελάττωση του ιικού φορτίου
σε 24 ώρες, θα μπορούσε να εξηγηθεί μόνο εάν η IFN ανέστειλε την παραγωγή ιικών
σωματιδίων (αποτελεσματικότητα με συντελεστή ε της IFN), καθώς και εάν τα κυκλοφορούντα
στον ορό ιικά σωματίδια υπόκεινται σε ταχεία και δυναμική κάθαρση (ημιζωή των
ιικών σωματιδίων στον ορό).
Πραγματικά, η ημιζωή των HCV σωματιδίων στον ορό υπολογίσθηκε μαθηματικά ότι
είναι 2 έως 3 ώρες, χρόνος σημαντικά βραχύτερος από εκείνον των σωματιδίων του
HBV ή του HIV.
Η μαθηματική αυτή πρόβλεψη, ότι η IFN δρα αναστέλλοντας την παραγωγή του HCV
με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο, αποδείχθηκε πρόσφατα στο in vitro πειραματικό σύστημα
πολλαπλασιασμού του HCV, με χρήση διαφορετικών δόσεων IFN.
Φαίνεται ότι, ο συντελεστής αποτελεσματικότητας ε είναι σημαντικά μεγαλύτερος
σε ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 2 ή 3 του HCV, σε σύγκριση με ασθενείς με
λοίμωξη με γονότυπο 1 ή 4.
Έχει παρατηρηθεί ότι, η πτώση του ιικού φορτίου στις 24 ώρες από την πρώτη δόση
της IFN-a είναι κατά 1log10 μεγαλύτερη στους ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο
2 ή 3, σε σύγκριση με ασθενείς με γονότυπο 1 ή 4 του HCV.
Στους ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 1, η αποτελεσματικότητα ε της IFN-a εμφανίζει
ευρεία μετρήσιμη διακύμανση τιμών, με κάποιους ασθενείς να εμφανίζουν λιγότερο
από 0,5log10 πτώση σε 24 ώρες, παρά του ότι η δόση της IFN-a είναι τουλάχιστον
10MU, ενώ σε άλλους η πτώση του ιικού φορτίου είναι μεγαλύτερη των 2log.
Η ποικιλομορφία αυτή της ευαισθησίας διαφόρων στελεχών του HCV, είναι δυνατόν
να ερμηνεύεται από διαφορές στη φαρμακοκινητική της IFN-a, στην ενεργοποίηση
των κυτταρικών υποδοχέων, στην ενδοκυττάρια οδό διαβίβασης του μηνύματος της
ενεργοποίησης, καθώς και σε αλληλεπιδράσεις, βιοχημικές ή μοριακές, πρωτεϊνών
των στελεχών του HCV, με κριτικής σημασίας ενδοκυττάριες οδούς ενεργοποίησης
της αντιικής δράσης (Jak-Stat, PKR).
Η καμπύλη όμως της ελάττωσης του ιικού φορτίου μετά έναρξη θεραπείας είναι,
στην πλειονότητα των περιπτώσεων, διφασική. Η τυπική διφασική καμπύλη που παρατηρείται
στην πράξη μετά 24-48 ώρες από την έναρξη της θεραπείας, ερμηνεύεται μόνο με
την παραδοχή μερικής και όχι πλήρους αναστολής παραγωγής ιικών σωματιδίων με
συντελεστή ε (ε<1).
Μετά την ταχεία πρώτη φάση της καμπύλης ελάττωσης του HCV RNA, παρατηρείται
μία αργή δεύτερη φάση ελάττωσης του ιικού φορτίου.
Η κλίση της καμπύλης αυτής τείνει να εκφράζεται μαθηματικά από την τιμή δ (ρυθμός
καταστροφής των ηπατοκυττάρων με HCV προ θεραπείας).
Η εξάλειψη του HCV είναι δυνατόν να επιτυγχάνεται και με δράση κυτταροκινών,
χωρίς αναγκαία καταστροφή των ηπατοκυττάρων με HCV και εξαρτάται και από τον
συντελεστή αποτελεσματικότητας ε. Υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία της δεύτερης
καμπύλης μεταξύ των ασθενών, ιδίως με λοίμωξη με γονότυπο 1 του HCV, γεγονός
που αντικατοπτρίζει διαφορές στην ανοσολογική απόκριση έναντι του ιού.
Η ταξινόμηση της ιικής κινητικής, με μη συχνή δειγματοληψία (με χρήση μόνο του
HCV RNA την ημέρα 1 και την εβδομάδα 4), υπό θεραπεία με Peg IFN-a + Ριμπαβιρίνη,
μορφοποιείται ως εξής (ιδίως για ασθενείς με 1 HCV):
1) Μη ανταποκρινόμενοι (NUR) - ελάττωση του HCV RNA λιγότερο από 0,5log IU/ml.
2) Διαφυγή ανταπόκρισης (RB) - ελάττωση του HCV RNA περισσότερο από 0,5log IU/ml
κατά την 1η φάση και κατόπιν διαφυγή.
3) Ελάττωση του HCV RNA περισσότερο από 0,5log IU/ml κατά την 1η φάση και κατόπιν:
α) όχι περαιτέρω ελάττωση περισσότερο από 0,5log IU/ml - επίπεδη μερική ανταπόκριση
(FPR),
β) πτώση κατά τη 2η φάση λιγότερο από 0,3log IU/ml ανά εβδομάδα - αργή μερική
ανταπόκριση (SPR),
γ) πτώση κατά τη 2η φάση περισσότερο από 0,3log IU/ml ανά εβδομάδα - ταχεία
ιολογική ανταπόκριση (RVR).
Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι ένα ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία (ανεξάρτητα από
το μόριο IFN-a και την πεγκυλίωσή του ή όχι), έδειξε μία τριφασική καμπύλη ελάττωσης
του HCV RNA (ιδίως γονοτύπου 1), με επίπεδη μορφολογία την πρώτη εβδομάδα αγωγής
πριν την ελάττωση της 2ης φάσης της καμπύλης.
Μετά από συχνή δειγματοληψία κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας με Peg IFN-a
+ Ριμπαβιρίνη, αποκαλύπτεται ένα νέο σύνθετο σύνολο καμπυλών πτώσης του HCV
RNA.
Μία σαφής διάκριση, μεταξύ της καμπύλης πτώσης του HCV RNA κατά την 1η εβδομάδα
και κατά τις εβδομάδες 2-4, παρατηρείται σε ένα ποσοστό των ασθενών, κυρίως
γονοτύπου 1.
Η μεγάλη πλειοψηφία (91%) των ασθενών με γονότυπο 2-3 του HCV, δεικνύει μία
διφασική καμπύλη πτώσης του ιικού φορτίου, με μία ταχεία καμπύλη της 2ης φάσης,
που ερμηνεύει το υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας (ETR) και
μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) των ασθενών αυτών.
Μόνο 39% των ασθενών με γονότυπο 1 του HCV δεικνύει μια διφασική καμπύλη πτώσης
του ιικού φορτίου, υπό θεραπεία με Peg IFN-a + Ριμπαβιρίνη.
Συνολικά όμως, το 64% των ασθενών με γονότυπο 1 δεικνύουν μία ταχεία καμπύλη
της 2ης φάσης:
α) το 91% των ασθενών με διφασική καμπύλη,
β) το 61% των ασθενών με τριφασική καμπύλη και
γ) μόνο 15% των ασθενών με καθυστερημένη ανταπόκριση.
Περαιτέρω ανάλυση, σε συνάρτηση με το κλινικό αποτέλεσμα της μόνιμης ιολογικής
ανταπόκρισης (SVR), απαιτείται για να χαρακτηρισθεί εάν η τριφασική καμπύλη
πτώσης του HCV RNA είναι σημαντική για την πρόγνωση της αποτελεσματικότητας
της θεραπείας, στους ασθενείς με γονότυπο 1.
Η δεύτερη φάση ελάττωσης του ιικού φορτίου, παρέχει την ακριβέστερη προγνωστική
πληροφορία για την ιολογική ανταπόκριση του τέλους της θεραπείας (ETR) και τη
μόνιμη ιολογική ανταπόκριση (SVR).
Σε ασθενείς με γονότυπο 1, η κλίση της δεύτερης φάσης ελάττωσης του HCV RNA,
αποτελεί παράμετρο ακριβούς πρόγνωσης της πρώιμης ιολογικής ανταπόκρισης τη
12η εβδομάδα (EVR).
Η EVR προβλέπει (θετική προγνωστική αξία 33% έως 75%) τη μόνιμη ιολογική ανταπόκριση
(SVR) στη θεραπεία με PEG-IFN-a + Ριμπαβιρίνη.
Oι δυναμικές παράμετροι της κινητικής του HCV (0,3log10 πτώση ανά εβδομάδα του
HCV RNA), είναι προγνωστικά ακριβέστεροι για τη SVR από κάθε μονήρη μέτρηση
του ιικού φορτίου.
Το μαθηματικό αυτό μοντέλο της κινητικής του HCV παρείχε μη υπάρχουσα έως πρόσφατα
πληροφορία, για τον τρόπο που τα αντιικά - ανοσορρυθμιστικά φάρμακα δρουν και
ελαττώνουν τα επίπεδα του HCV RNA και συντελούν, επίσης, στην κάθαρση του ιού.
Επίσης, παρείχε προγνωστική πληροφορία για την πιθανότητα κάθαρσης του ιού μακροχρόνια.
Oι μαθηματικές ερμηνείες των δεδομένων, καθώς και οι προβλέψεις, τροποποιούν
την παθοφυσιολογική αντίληψη για την HCV λοίμωξη και προωθούν την πειραματική
βιολογία και τις κλινικές μελέτες.
Βιβλιογραφία
1. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, Wiley TE, Perelson AS, Layden TJ: Dose - dependent
acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with IFN alfa. Hepatology 1977;
26:226-231.
2. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden TJ, Perelson AS:
Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of IFN-a therapy.
Science 1998; 282:103-107.
3. Neumann AU, Layden TJ, Reddy KR, Levi-Drummer R, Poulakos J: The 2nd phase
slope of HCV decline is highly predictive of sustained virologic response following
consensus IFN treatment for chronic hepatitis C and is determined by genotype
but not dose [Abstract]. Hepatology 2000; 32:356A.
4. Zeuzem S, Hermann E, Lee JH, Fricke J, Neumann AU, Modi M, Colucci G, et
al: Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treaded with standard
of peginterferon alpha 2a. Gastroenterology 2001; 120:1438-1447.
