Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
- B' ΜΕΡΟΣ
ΕΥΣΤΑΘΙΟΣ
Δ. ΠΑΠΑΒΑΣΙΛΕΙΟΥ, ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ
Γαστρεντερολογικό Τμήμα ΓΝΜ, "Αμαλία Φλέμινγκ"
Θεραπεία
Οι ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να νοσηλεύονται σε μονάδα εντατικής
θεραπείας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση στόχο έχει την αναστροφή της κατάστασης
ή την παροχή χρόνου για την προετοιμασία μεταμόσχευσης ήπατος και περιλαμβάνει:
1. Προσεκτική
χρήση ή/και αποφυγή ορισμένων φαρμάκων και ιατρικών πράξεων
Φάρμακα με κατασταλτική δράση στο ΚΝΣ (κίνδυνος επιδείνωσης της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας),
β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες (κίνδυνος πρόκλησης σπασμών ή νεφροτοξικότητας,
αντίστοιχα) ηπαρίνη (κίνδυνος επιδείνωσης της αιμορραγικής διάθεσης) πρέπει
να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Πρέπει να αποφεύγεται κατά το δυνατόν η διενέργεια
τραχειοτομής ή η τοποθέτηση πολλών φλεβοκαθετήρων (κίνδυνος μικροβιακών λοιμώξεων),
καθώς και η μη απαραίτητη χορήγηση φρέσκου πλάσματος (αποκαθιστώνται προσωρινά
οι διαταραχές της πηκτικότητας και παρεμποδίζεται η παρακολούθηση της εξέλιξης
του συνδρόμου, αφού πολλοί παράγοντες της πήξης αποτελούν δείκτες της πορείας
της νόσου) [18,23].
2. Υποστηρικτική
αγωγή
Αυτή περιλαμβάνει την αγωγή των ακολούθων κλινικών καταστάσεων:
Ηπατική εγκεφαλοπάθεια
Πρωταρχικός στόχος η αναγνώριση και η αντιμετώπιση των προδιαθεσικών παραγόντων,
όπως αιμορραγία πεπτικού, υποογκαιμία, αυξημένη πρόσληψη πρωτεϊνών, υποκαλιαιμική
αλκάλωση ή/και μεταβολική αλκάλωση, λοιμώξεις, δυσκοιλιότητα (αυξάνουν τα επίπεδα
της αμμωνίας του αίματος), υποξία, υπογλυκαιμία και λήψη κατασταλτικών ή ψυχοτρόπων
φαρμάκων. Τα θεραπευτικά σχήματα στοχεύουν στην παρεμπόδιση της παραγωγής ή
στην απομάκρυνση της αμμωνίας, στη διόρθωση της παθολογικής νευρομεταβίβασης,
στην εξουδετέρωση της ανασταλτικής δράσης του συμπλέγματος του υποδοχέα GABA
(υποδοχείς ιόντων χλωρίου, βενζοδιαζεπινών και βαρβιτουρικών), στη χορήγηση
ψευδαργύρου και μελατονίνης που λείπουν στην ηπατική εγκεφαλοπάθεια και σε νεώτερα
πειραματικά σχήματα. Έτσι περιορίζεται η λήψη πρωτεϊνών σε 50g/24ωρο, ενώ σε
ασθενείς με ηπατική εγκεφαλοπάθεια σταδίου III ή IV επιβάλλεται πλήρης αποχή,
χορηγούνται υγρά και ηλεκτρολύτες ενδοφλέβια, συνθετικοί δισακχαρίτες (λακτουλόζη
και λακτιλόλη σε υποκλυσμούς ή/και από το στόμα, ώστε να επιτυγχάνονται 3-4
κενώσεις την ημέρα), αντιβιοτικά (νεομυκίνη, παρομομυκίνη ή εναλλακτικά μετρονιδαζόλη,
βανκομυκίνη, ριφαξιμίνη) και ανταγωνιστές των υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών
(φλουμαζενίλη), οι οποίοι φαίνεται ότι ασκούν ευεργετική δράση σε κιρρωτικούς
που έχουν λάβει βενζοδιαζεπίνες[10,24-28]. Λιγότερο τεκμηριωμένα θεραπευτικά
σχήματα αποτελούν η χορήγηση entero-coccus faecium SF68 που τροποποιεί την εντερική
χλωρίδα, η χορήγηση ορνιθίνης - ασπαρτικού οξέος και βενζοϊκού νατρίου που απομακρύνουν
την αμμωνία σχηματίζοντας γλουταμίνη και ιππουρικό οξύ αντίστοιχα, η χορήγηση
αμινοξέων με διακλαδισμένη αλυσίδα (BCAA) και η χορήγηση του ανταγωνιστή των
υποδοχέων των βενζοδιαζεπινών, φλουμαζενίλης. Η χορήγηση ψευδαργύρου και μελατονίνης
δεν έχει τεκμηριωθεί, ενώ σε πειραματικό στάδιο ευρίσκεται η χορήγηση L-καρνιτίνης,
μεμαντίνης (ανταγωνιστού του γλουταματεργικού υποδοχέα ΝMDA), ανταγωνιστών σεροτονίνης
και ανταγωνιστών των οπιοειδών [26,29-38].
Ενδοκρανιακή
υπέρταση και εγκεφαλικό οίδημα
Τα επίπεδα της ενδοκρανιακής πίεσης και του εγκεφαλικού οιδήματος εκτιμούνται
από τη μέτρηση της ενδοκρανιακής πίεσης και της εγκεφαλικής πίεσης διάχυσης.
Η στενή παρακολούθηση των παραμέτρων αυτών βοηθάει στη διάγνωση και στη θεραπεία
του εγκεφαλικού οιδήματος στην κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια. H ενδοκρανιακή
πίεση πρέπει να διατηρείται χαμηλότερη από 20mmHg, ενώ η εγκεφαλική πίεση διάχυσης
υψηλότερη από 50mmHg για την αποφυγή εγκεφαλικής ισχαιμίας. Το επόμενο θεραπευτικό
βήμα περιλαμβάνει τη διόρθωση των παραγόντων που αυξάνουν την ενδοκρανιακή πίεση,
όπως του πυρετού, της υποξίας, της υπερκαπνίας, της αρτηριακής υπέρτασης και
της ψυχοκινητικής διέγερσης. Η ανόρθωση της κεφαλής σε γωνία 20-30o μπορεί να
αποτελέσει χρήσιμο θεραπευτικό χειρισμό, ενώ ο υπεραερισμός δεν φαίνεται να
προλαμβάνει την αύξηση, αντίθετα δε, υπέρμετρος υπεραερισμός μπορεί να οδηγήσει
σε εγκεφαλική αγγειοσύσπαση και επακόλουθη ισχαιμία. Με την έναρξη του εγκεφαλικού
οιδήματος, η μείωση της pCO2 κάτω των 25mmHg συντελεί στη μείωση της ενδοκρανιακής
πίεσης. Η χορήγηση μαννιτόλης (0.5-1g/kg) σε ενδοφλέβια bolus έγχυση μπορεί
να έχει ευεργετική επίδραση σε αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση (25-60mmHg) και στόχος
είναι η διατήρηση της ωσμωτικής πίεσης του πλάσματος σε επίπεδα 310-325mosmol/kg.
Mπορεί δε να χρησιμοποιηθεί όσες φορές παρατηρείται αύξησή της. Ο υπεραερισμός
και η μαννιτόλη συχνά αποτυγχάνουν να ρυθμίσουν την ενδοκρανιακή υπέρταση. Το
επόμενο θεραπευτικό βήμα είναι η ενδοφλέβια έγχυση βαρβιτουρικών με σκοπό την
επίτευξη βαρβιτουρικού κώματος και τη μείωση του εγκεφαλικού μεταβολισμού. Η
χορήγηση κορτικοστεροειδών δε φαίνεται να οφελεί [4,13,18,26,39,40].
Διαταραχές πήξης
Χορηγείται βιταμίνη K (π.χ. φυτομεταδιόνη 10mg ημερησίως για 3 συνεχόμενες ημέρες),
για την εξασφάλιση αποθεμάτων. Επειδή οι αιμορραγίες του ανώτερου πεπτικού αποτελούν
την πλειοψηφία, χορηγούνται προφυλακτικά ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων της ισταμίνης,
με δεύτερη επιλογή τη σουκραλφάτη. Για τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα [41]. Mεταγγίσεις φρέσκου πλάσματος και αιμοπεταλίων
δεν χορηγούνται προφυλακτικά, αλλά μόνο σε ενεργείς αιμορραγίες και πριν τη
διενέργεια επεμβατικών πράξεων. Σε περιπτώσεις σοβαρών διαταραχών πήξης και
μη ανταπόκρισης στη χορήγηση φρέσκου πλάσματος έχει χορηγηθεί με επιτυχία (διόρθωση
του χρόνου προθρομβίνης και έλεγχο της αιμορραγίας), αλλά σε λίγους προς το
παρόν ασθενείς, ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας VIIa (rFVIIa) [42]. Σε
περίπτωση συνύπαρξης διαταραχών πηκτικότητας και διάχυτης ενδαγγειακής πήξης,
η ερμηνεία των δοκιμασιών πηκτικότητας είναι δύσκολη και θα πρέπει να υπάρχει
προβληματισμός στη χορήγηση ηπαρίνης ή Ε-αμινοκαπροϊκού οξέος και μεταγγίσεων.
Λοιμώξεις
Βασικός στόχος, είναι η πρόληψη και η έγκαιρη θεραπεία των λοιμώξεων. Απαιτείται
στενή παρακολούθηση του ασθενούς για δερματικά αποστήματα, οδοντικές λοιμώξεις,
παραρρινοκολπίτιδες, περιτονίτιδες και μηνιγγίτιδες, όπως επίσης και αυστηρά
άσηπτες νοσηλευτικές τεχνικές με αλλαγή των ενδοφλεβίων καθετήρων κατά τακτά
χρονικά διαστήματα. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε καθημερινές καλλιέργειες
αίματος, ούρων, πτυέλων και υλικού καθετήρων κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας,
ενώ απαραίτητη είναι και η ακτινογραφία θώρακα. Επειδή οι λοιμώξεις επισυμβαίνουν
στα αρχικά στάδια εμφάνισης της κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας και εξαιτίας
της υψηλής θνησιμότητας που τις συνοδεύει, είναι επιτακτική η χορήγηση αντιβιοτικών
ευρέου φάσματος, ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των καλλιεργειών. Η άποψη που
επικρατεί είναι ότι η χρήση προφυλακτικής αντιβιοτικής αγωγής οδηγεί σε μείωση
των μικροβιακών λοιμώξεων, μείωση των θανάτων και σε βράχυνση του χρόνου νοσηλείας.
Προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εκλεκτική απολύμανση του
εντέρου. Η προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή αυξάνει επίσης και το ποσοστό επιτυχίας
της μεταμόσχευσης ήπατος. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η χορήγηση G-CSF σε ασθενείς
με κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια είναι ασφαλής και αποτελεσματική, και με τη
διόρθωση των διαταραχών των ουδετεροφίλων συντελεί σε κάποιο βαθμό στην πρόληψη
και τη θεραπεία των λοιμώξεων [43].
Μεταβολικές
διαταραχές
Απαιτείται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης και σε περίπτωση υπογλυκαιμίας,
πρέπει να χορηγείται διάλυμα γλυκόζης 10%. Διάλυμα γλυκόζης 50% χρησιμοποιείται
σε περιπτώσεις που η τιμή της γλυκόζης του αίματος είναι κατώτερη των 60mg/dl.
Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία,
υποφωσφαταιμία) είναι συχνές και πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα. Το ίδιο και
οι διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας. Η αντιμετώπιση της υποκείμενης διαταραχής
(λοίμωξη, ιστική υποξία, ακετυλκυστεΐνη σε λήψη ακεταμινοφαίνης) ευνοεί την
αποκατάσταση των διαταραχών αυτών. Λόγω του έντονου καταβολισμού υπάρχει ανάγκη
έγκαιρης στοματικής, εντερικής ή παρεντερικής διατροφής, ανάλογα με το στάδιο
της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας [18].
Σύνδρομο πολυοργανικής
ανεπάρκειας
Θεραπευτικός στόχος είναι η επίτευξη ικανοποιητικής αρτηριακής πίεσης και ιστικής
οξυγόνωσης. Η κρίσιμη τιμή της μέσης αρτηριακής πίεσης είναι 60mmHg, δεδομένου
ότι χαμηλότερες τιμές συνοδεύονται από απότομη μείωση της εγκεφαλικής πίεσης
διάχυσης [44]. Η στενή αιμοδυναμική παρακολούθηση με κεντρικό φλεβικό ή αρτηριακό
πνευμονικό καθετηριασμό, είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση της κατάστασης του
ενδοαγγειακού όγκου. Η προκαλούμενη υπόταση από τη μείωση του ενδαγγειακού όγκου,
μπορεί να διορθωθεί με μεταγγίσεις αίματος και κολλοειδή διαλύματα. Αν η υπόταση
είναι αποτέλεσμα μειωμένης αγγειακής αντίστασης, οι αγωνιστές των α-αδρενεργικών
υποδοχέων μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμοι. Αν και τα φάρμακα αυτά μπορεί να διατηρούν
τη μέση αρτηριακή πίεση σε φυσιολογικές τιμές, έχουν την τάση να επιδεινώνουν
την ιστική οξυγόνωση [45]. Λοιμώξεις του αναπνευστικού και πνευμονικό οίδημα
παρατηρούνται στο 30% περίπου των ασθενών αυτών. Η χορήγηση οξυγόνου, η θεραπεία
των λοιμώξεων, η διασωλήνωση της τραχείας και η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής
θεωρούνται απαραίτητα μέτρα αντιμετώπισης των αναπνευστικών επιπλοκών. Η εφαρμογή
θετικής τελο-εκπνευστικής πίεσης (PEEP) μπορεί να αποδειχθεί επιβλαβής όσον
αφορά το εγκεφαλικό οίδημα, την αιμοδυναμική σταθερότητα και την αναγέννηση
των ηπατοκυττάρων [46]. Η αντιμετώπιση της νεφρικής ανεπάρκειας περιλαμβάνει
τη διόρθωση της υποογκαιμίας, της υπότασης και την αποφυγή νεφροτοξικών ουσιών.
Η αιμοδιήθηση (πολλές φορές πριν την εμφάνιση των ενδείξεων για αιμοδιάλυση)
και η αιμοδιάλυση ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση σοβαρής μεταβολικής οξέωσης,
υπερκαλιαιμίας και υπερφόρτωσης υγρών [18].
3. Αιτιολογική
θεραπεία
Η εφαρμογή της έχει αποδώσει σε μικρό ποσοστό ασθενών με συγκεκριμένα αίτια,
όπως π.χ. σε ερπητικές ηπατίτιδες με χορήγηση ακυκλοβίρης, σε ηπατική νέκρωση
από παρακεταμόλη με έγκαιρη χορήγηση ακετυλκυστεΐνης, σε οξύ λιπώδες ήπαρ της
κύησης με διακοπή της τελευταίας, σε σύνδρομο Budd-Chiarri με διασφαγιτιδικές
ενδοηπατικές πυλαιοσυστηματκές επικοινωνίες-TIPS, σε χειρουργική αποσυμφόρηση,
σε θρομβόλυση και σε δηλητηρίαση με μανιτάρια amanita phalloides με διούρηση
και ενεργό άνθρακα.
4. Ηπατική υποστήριξη
[21,47,48]
Στόχος της ηπατικής υποστήριξης είναι η τεχνητή υποκατάσταση της ηπατικής λειτουργίας
και η παροχή χρόνου στην αναγέννηση του ήπατος ή στην προετοιμασία της μεταμόσχευσης.
Οι τεχνικές της αφαιμαξομετάγγισης, της κλασσικής πλασμαφαίρεσης, της αιμοδιάλυσης
και της αιμοδιήθησης σε άνθρακα ή ρητίνες έχουν δώσει απογοητευτικά αποτελέσματα
και έχουν εγκαταλειφθεί. Σήμερα, σε διερεύνηση ή/και χρήση ευρίσκονται οι συσκευές
τεχνητής ηπατικής υποβοήθησης (artificial hepatic assist devices), η επικουρική
μεταμόσχευση ήπατος (auxiliary liver transplantation), τα συστήματα ηπατικής
αιμοδιάλυσης (liver dialysis system), η μεταμόσχευση μη ανθρώπινου ήπατος (xeno-transplantation)
και η μεταμόσχευση ηπατοκυττάρων.
Συσκευές τεχνητής ηπατικής υποβοήθησης: Βασίζονται στις αρχές της νεφρικής αιμοδιάλυσης,
αλλά επειδή το ήπαρ, πλην της απεκκριτικής, έχει και πολλές άλλες λειτουργίες
με προέχουσα τη συνθετική, στις συσκευές αυτές χρησιμοποιούνται ηπατοκύτταρα
από ανθρώπινες ή και μη ανθρώπινες σειρές.
Επικουρική μεταμόσχευση ήπατος: Χρησιμοποιείται μόσχευμα το οποίο τοποθετείται
πλησίον του ήπατος του ασθενούς (ετερότοπη μεταμόσχευση) ή στη θέση αφαιρεθέντος
τμήματος του ήπατος του ασθενούς (ορθότοπη μεταμόσχευση). Πλεονέκτημα της μεθόδου
είναι ότι χρησιμοποιείται μικρό τμήμα μοσχεύματος, το οποίο λαμβάνεται είτε
από ήπαρ που προορίζεται για την κλασσική μεταμόσχευση, είτε από το ήπαρ δότη
εν ζωή.
Συστήματα ηπατικής αιμοδιάλυσης: Τα συστήματα αυτά είναι συνδυασμός αιμοδιάλυσης
και αιμοπροσρόφησης σε άνθρακα και ρητίνες.
Μεταμόσχευση μη ανθρώπινου ήπατος: Η μέθοδος επανεξετάζεται με τα δεδομένα της
σύγχρονης ανοσολογίας και ανοσοκαταστολής.
Μεταμόσχευση ηπατοκυττάρων: Σε πειραματόζωα υπάρχει αυξημένη επιβίωση, ακόμα
και με αριθμό ηπατοκυττάρων που αντιπροσωπεύουν το 0.5-3% της ηπατικής μάζας.
Σε ανθρώπους, η εμπειρία είναι ελάχιστη.
5. Μεταμόσχευση
ήπατος (orthotopic liver transplantation-OLT) [48-51]
Μεταξύ των ενδείξεων για μεταμόσχευση ήπατος, πρωτεύουσα θέση έχουν οι ασθενείς
με οξεία ηπατική ανεπάρκεια κάθε αιτιολογίας. Το 11% περίπου των μεταμοσχεύσεων
ήπατος στην Ευρώπη γίνεται για την αντιμετώπιση της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας,
με επιβίωση μετά ένα χρόνο που κυμαίνεται μεταξύ 50-75% και η μεταμόσχευση αποφασίζεται
όταν η πρόγνωση με φαρμακευτική αντιμετώπιση μόνο, είναι μικρότερη από 20%.
Στην Αμερική, η μεταμόσχευση αποτελεί την βασική αντιμετώπιση της οξείας ηπατικής
ανεπάρκειας και η επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 46-89%. Η κύρια αιτία αποτυχίας
είναι η απώλεια του όγκου των ηπατοκυττάρων και όχι η απώλεια της αναγεννητικής
τους ικανότητας. Η απόφαση για τη πραγματοποίηση ή μη μεταμόσχευσης ήπατος στους
ασθενείς αυτούς, εξαρτάται βασικά από την πιθανότητα αυτόματης ανάκαμψής τους.
Έτσι, πολλά μεταμοσχευτικά κέντρα έχουν ορίσει κάποια προγνωστικά κριτήρια,
τα οποία μπορούν να υπολογίσουν την πιθανότητα αυτόματης ανάκαμψης. Τα κριτήρια
περιλαμβάνουν στατικές μεταβλητές όπως την ηλικία και το φύλο, αλλά και δυναμικές
όπως το βαθμό εγκεφαλοπάθειας, το χρόνο προθρομβίνης, τη χολερυθρίνη ορού, τον
υπολογισμό του παράγοντα V, την αναλογία VIII/V, το σύστημα APACHE κ.ά. [29,52]
Το προγνωστικό μοντέλο από το King΄s College Hospital του Λονδίνου είναι το
περισσότερο δημοφιλές [53] (πίνακας 2).
Πρόσφατες μελέτες από την Ινδία αναφέρουν ότι οι προγνωστικοί αυτοί δείκτες
ενδεχομένως να μην έχουν εφαρμογή σε άλλες γεωγραφικές περιοχές, όπου υπάρχουν
διαφορές όσον αφορά την αιτιολογία και την κλινική εμφάνιση της οξείας ηπατικής
ανεπάρκειας [54].
Βιβλιογραφία
1. Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. In: Popper
H, Schaffner S, eds. Progress in liver diseases. Vol III. New York. Grune and
Stratton 1970; 282-98.
2. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure:
Definition and causes. Semin Liver Dis 1986; 6:97-106.
3. O΄Grady G, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: Redefining the syndromes.
Lancet 1993; 342:373-375.
4. Hoofnagle JH, Carithers RL Jr. Shapiro C, Ascher N. Fulminant hepatic failure:
summary of a workshop. Hepatology 1995; 21:240-252.
5. Williams R. Classification and clinical syndromes of acute liver failure.
In: Lee WM, Williams R, eds. Acute liver failure. Cambridge, Cambridge University
Press 1997; 1-9.
6. Gill RQ, Sterling RK. Acute liver failure. J Clin Gastroenterol 2001; 33:191-198.
7. Main AJ, Williams R. Acetaminophen-induced acute liver failure. In: Lee WM,
Williams R, eds. Acute liver failure. Cambridge, Cambridge University Press
1997; 32-42.
8. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Eng J Med 1995; 333:1.118-1.127.
9. Speeg KV, Bay MK. Prevention and treatment of drug-induced liver damage.
Gastroenterol Clin North Am 1995; 24:1.047-1.064.
10. Gerber T, Schomerus H. Hepatic encephalopathy in liver cirrhosis: Pathogenesis
diagnosis and management. Drugs 2000; 60:1.353-1.370.
11. Larsen S Biel AT. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic
failure. J Hepatol 1999; 31:771-776.
12. Εde RJ, Williams R. Hepatic encephalopathy and cerebral edema. Semin Liver
Dis 1986; 6:107-118.
13. Lee WM. Acute liver failure. Ν Eng J Med 1993; 329:1.862-1.872.
14. Izumi S, Langley PG, Wendon J, Ellis AJ, Pernambuco RB, Hughes RD, et al.
Coagulation factror V as prognostic indicator in fulminant hepatic failure.
Hepatology 1996; 23:1.507-1.511.
15. Pereira LM, Langley PG, Hayllar KM, Tredger JM, Williams R. Coagulation
factor V and VIII/V ratio as a predictors of outcome in paracetamol induced
hepatic failure: relation to other prognostic factors. Gut 1992; 33:1.350-1.356.
16. Pereira SP, Langley PG, Williams R. The management of abnormalities of hemostasis
in acute liver failure. Semin Liver Dis 1996; 16:403-412.
17. Rolando N, Philpott-Howard J, Williams R. Bacterial and fungal infection
in acute liver failure. Sem Liv Dis 1996; 16:389-402.
18. O' Grady JG, Portmann B, Williams R. Fulminant hepatic failure. In: Schiff
L, Schiff R, eds. Diseases of the liver. JB Lippincott, Philadelphia 1993:1.077-1.090.
19. Ellis A, Wendon J. Circulatory, respiratory, cerebral and renal derangements
in acute liver failure: pathophysiology and management. Semin Liver Dis 1996;
16:379-88.
20. Donaldson BW, Gopinath R, Wannless IR, Phillips MJ, Cameron R, Roberts EA,
et al. The role of tranjugular liver biopsy in fulminant hepatic failure: relationship
to other prognostic indicators. Hepatology 1993; 18:1.370-1.374.
21. Riordan SM, Williams R. Fulminant hepatic failure. Clinics Liver Dis 2000;
4:25-45.
22. Reily CA. Liver disease in the pregnant patients. Am J Gastroenterol 1999;
94:1.728-1.732.
23. Caraceni P, van Thiel DH. Acute liver failure. Lancet 1995; 345:163-169.
24. Uribe M, Campollo O, Vargas F. Acidifying enemas (lactulose and lactilol)
vs nonacidifying enemas (tap water) to treat acute portal-systemic encephalopathy:
A double-blind randomized clinical trial. Hepatology 1987; 7:639-643.
25. Atterbury CE, Maddrey WC, Conn HO. Neomycin-sorbitol and lactulose in the
treatment of acute portal-systemic encephalopathy. Am J Dig Dis 1978; 23:398-406.
26. Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, Giancaspro G, Bellomo G, Belloni G,
et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IVa in patients with
chirrhosis: an Italian multicentre double-blind placebo-controlled cross-over
study. Hepatology 1998; 28:374-378.
27. Williams R, James OF, Warnes TW, Morgan MY. Evaluation of the efficacy and
safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: A double-blind,
randomized, dose-finding multi-center study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;
203-208.
28. Ferenci P, Herneth A, Steindl P. Newer approaches to treatment of hepatic
encephalopathy. Semin Liv Dis 1996; 16:329-338.
29. Loguercio C, Abbiati R, Rinaldi M, Romano A, Del Vecchio Blanco C. Long
term effects of enterococcus faeciem SF568 versus lactulose in the treatment
of patients with cirrhosis and grade 1-2 hepatic encephalopathy. J Hepatol 1995;
23:39-46.
30. Stauch S, Kircheis G, Adler G, Beckh K, Ditschuneit H, Gortelmeyer R, et
al. Oral L-ornithine L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy:
Results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998; 28:856-864.
31. Sushma S, Dasarathy S, Tandon RK, Jain S, Gupta S, Bhist MS. Sodium benzoate
in the treatment of acute hepatic encephalopathy: A double-blind randomized
trial. Hepatology 1992; 16:138-144.
32. Marchesini G, Dioguardi FS, Bianchi GP, Zoli M, Bellati G, Roffi L, et al.
Long-term branched chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy.
J Hepatol 1991; 11:92-101.
33. Van der Rijt CC, Schalm SW, Schat H, Foeken K, De Jong G. Overt hepatic
encephalopathy precipitated by zinc deficiency. Gastroenterology 1991; 100:1.114-1.118.
34. Steindl PE, Finn B, Bendok B, Rothke S, Zee PC, Blei AT. Disruption of the
diurnal rhythm of plasma melatonin in cirrhosis. Ann Intern Med 1995; 123:274-277.
35. Therrien G, Rose C, Butterwarth J, Butterwarth RF. Protective effect of
L-carnitine in ammonia precipitated-encephalopathy in the portacaval shunted
rat. Hepatology 1997; 25:551-556.
36. Vogels BA, Maas MA, Daalhuisen J, Quack G, Chamuleau RA. Memantine, an noncompetitive
NMDA receptor antagonist improves hyperammonemia-induced encephalopathy and
acute hepatic encephalopathy in rats. Hepatology 1997; 25:820-827.
37. Yurdaydin C, Herneth AM, Puspok A, Steindl P, Singer E, Ferenci P. Modulation
of hepatic encephalopathy in rats with thioacetamide-induced acute liver failure
by serotonin antagonists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:667-671.
38. Yardaydin C, Li Y, Ha JH, Jones EA, Rothman R, Basile AS. Brain and plasma
levels of opioid peptides are altered in rats with thioacetamide-induced fulminant
hepatic failure: Implications for the treatment of hepatic encephalopathy with
opioid antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1995; 273:185-192.
39. Wenton JA, Harisson PM, Keyas P, Williams R. Cerebral blood flow and metabolism
in fulminant liver failure. Hepatology 1994; 19:1.407-1.413.
40. Canalese J, Gimson AE, Davis C, Mellon PG, Davis M, Williams R. Controlled
trial of dexamethasone and mannitol for cerebral oedema of fulminant hepatic
failure. Gut 1982; 23:625-629.
41. Cook D, Guyatt G, Marchall J, Leasa D, Fuller H, Hall R, et al. A comparison
of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding
in patients requiring mechanical ventilation. N Eng J Med 1998; 338:791-797.
42. Shami VM, Hespenheide EE, Macik BG, Caldwell SH. Recombinant activated factor
VII in fulminant hepatic falilure: complete but transient correction of the
coagulopathy (abstract). Hepatology 2000; 32:397A.
43. Rolando N, Clapperton M, Wade J, Wendon J. Administering granulocyte colony-stimulating
factors to acute liver failure patients corrects neutrophil defects. Eur J Gatroenterol
Hepatol 2000 Dec; 12:1.323-1.328.
44. Munoz SJ, Moritz MJ, Martin P, Westerberg S, Northrup B, Bell R. Relationship
between cerebral perfusion pressure and systemic hemodynamics in fulminant hepatic
failure. Transplant Proc 1993; 25:1.776-1.778.
45. Wendon JA, Harrison PM, Keays R, Gimson AE, Alexander GJ, Williams R. Effects
of vasopressor agents and epoprostenol on systemic hemodynamics and oxygen transport
in fulminant hepatic failure. Hepatology 1992; 15:1.067-1.071.
46. Munoz SJ. Difficult management problems in fulminant hepatic failure. Semin
Liv Dis 1993; 13:395-413.
47. Sechser A, Osorio J, Freise C, Osorio RW. Artificial liver support devices
for fulminant liver failure. Clinics Liver Dis 2001; 5:415-430.
48. Sterling RK, Fischer RA. Liver transplantation. Living donor, hepatocyte,
and xenotransplantation. Clin Liv Dis 2001; 5:431-460.
49. Carithers RL. Liver transplantation. AASLD practice quidelines. Liver Transplantation
2000; 6:122-135.
50. Bismuth H, Samuel D, Castaing D, Williams R, Pereira SP. Liver transplantation
in Europe for patients with acute liver failure. Semin Liv Dis 1996; 16:415-425.
51. Mc Cashland TM, Shaw BW Jr, Tape E. The American experience with transplantation
for acute liver failure. Semin Liv Dis 1996; 16:427-433.
52. Tygstrup N, Ranek L. Assesment of prognosis in fulminant hepatic failure.
Semin Liver Dis 1986; 6:129-137.
53. O΄Grady JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis
in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97:439-445.
54. Acharya SK, Dasarathy S, Kumer TL, Sushma S, Prassanna KS, Tandon A, et
al. Fulminant hepatitis in a tropical population: clinical course, cause, and
early predictors of outcome. Hepatology 1996; 23:1.448-1.455.
