Αίτια χρόνιας παγκρεατίτιδας
ΜΙΧΑΛΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ
Γαστρεντερολόγος, Λέκτορας Παθολογίας πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Η χρόνια παγκρεατίτιδα (ΧΠ) παρουσιάζεται με καταγεγραμμένη συχνότητα 4/100000 κατοίκους/έτος σε επιδημιολογικές μελέτες και με παγκόσμιο επιπολασμό 13 περιπτώσεις/100.000 κατοίκους. Πιθανόν ο επιπολασμός της νόσου είναι ακόμη μεγαλύτερος λόγω αλλαγής του τρόπου ζωής και αύξησης της κατανάλωσης αλκοόλ παγκοσμίως, ενώ και η ανάπτυξη των σύγχρονων διαγνωστικών μεθόδων (CT, ERCP, γενετικές δοκιμασίες) επιτρέπει ακριβέστερο προσδιορισμό της νόσου.
Μέχρι σήμερα έγιναν προσπάθειες
ταξινόμησης της νόσου σε διεθνείς συναντήσεις (Μarseille 1963, 1984, Rome 1988)
βάσει αιτιολογικών παραγόντων και (Cambridge 1984) βάσει μορφολογικών αλλοιώσεων
του οργάνου. Παρόλο που οι ταξινομήσεις αυτές βοηθούν στη διάγνωση της χρόνιας
παγκρεατίτιδας, δε διευκρινίζουν τη σχέση αιτιολογικών παραγόντων, μορφολογικών
αλλοιώσεων και λειτουργικών διαταραχών. Ένα ιδανικό σύστημα κατάταξης της νόσου
θα μπορούσε να τη συσχετίζει με: α) δομικές-λειτουργικές αλλοιώσεις, β) γενετική
προδιάθεση και γ) διάφορους παράγοντες κινδύνου.
Με βάση τους προδιαθεσικούς και αιτιολογικούς παράγοντες, η χρόνια παγκρεατίτιδα
ταξινομείται ως εξής (πίνακας 1):
α) χρόνια παγκρεατίτιδα από τοξικά-μεταβολικά αίτια (toxic-metabolic), β) ιδιοπαθής
(idiopathic), γ) κληρονομική (genetic), δ) αυτοάνοσος (autoimmune), ε) υποτροπιάζουσα
και βαρεία οξεία παγκρεατίτιδα (recurrent and severe acute pancreatitis) στ)
αποφρακτική (obstructive).
Τοξικά και μεταβολικά αίτια σχετιζόμενα με χρόνια παγκρεατίτιδα
Αλκοόλ
Η αιθανόλη είναι καλά τεκμηριωμένο ότι αποτελεί πρωταρχική αιτία
εμφάνισης της χρόνιας παγκρεατίτιδας. Κατάχρηση αλκοόλ αναφέρεται στο 55-80%
των ασθενών με χρόνια παγκρεατίτιδα. Σε διάφορες μελέτες, η χρόνια παγκρεατίτιδα
που αποδίδεται σε αυξημένη χρήση αλκοόλ εμφανίζεται μετά από λήψη 144±79gr αιθανόλης/ημέρα
για 19 χρόνια στη Γαλλία, 150±89 gr αιθανόλης/ημέρα για 17 χρόνια σε ασθενείς
από άλλες χώρες της Ευρώπης και λευκούς της Νότιας Αφρικής και 397±286 gr αιθανόλης/ημέρα
για 21 χρόνια στη Βραζιλία. Ωστόσο, μόνο το 5-10% των ατόμων που κάνουν κατάχρηση
αλκοόλ αναπτύσσουν παγκρεατίτιδα. Όπως φαίνεται από επιδημιολογικές μελέτες,
η γενετική προδιάθεση παίζει καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου. Για παράδειγμα,
σε σχέση με τους λευκούς οι μαύροι ασθενείς λόγω κατάχρησης αλκοόλ έχουν 2-3
φορές αυξημένο κίνδυνο να νοσηλευτούν για χρόνια παγκρεατίτιδα συγκριτικά με
αλκοολική κίρρωση. Οι ακριβείς γενετικοί παράγοντες δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί.
Ο μηχανισμός με τον οποίο το οινόπνευμα προκαλεί χρόνια παγκρεατίτιδα παραμένει
άγνωστος και αμφιλεγόμενος. Έχει αναφερθεί ότι πολλαπλές προσβολές οξείας παγκρεατίτιδας
αλκοολικής αιτιολογίας μπορούν να οδηγήσουν σε χρόνια παγκρεατίτιδα. H ακριβής
τοξική επίδραση της αιθανόλης στη χρόνια παγκρεατίτιδα, ο ρόλος των γενετικών
παραγόντων, η συσχέτιση με την υποτροπιάζουσα οξεία παγκρεατίτιδα και άλλους
παράγοντες του περιβάλλοντος μένει να διευκρινιστεί.
Κάπνισμα
Αρκετές επδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το κάπνισμα είναι ανεξάρτητος
παράγοντας κινδύνου για χρόνια παγκρεατίτιδα. Ο σχετικός κίνδυνος για ΧΠ στους
καπνιστές υπολογίζεται από 7.5 έως 17.3. Μολονότι ο μηχανισμός είναι άγνωστος,
ίσως η μερική αναστολή της έκκρισης των διττανθρακικών και η μείωση τόσο της
ενεργότητας της τρυψίνης όσο και τα μειωμένα επίπεδα της α1 αντιθρυψίνης να
έχουν σχέση με την παθογένεια της νόσου.
Υπερασβεσταιμία
Η υπερασβεσταιμία σχετίζεται με την οξεία παγκρεατίτιδα πιθανά μέσω της ενεργοποίησης
του τρυψινογόνου και της σταθεροποίησης της τρυψίνης. Παρά τις αρχικές διαφωνίες,
σήμερα η υπερασβεσταιμία θεωρείται τεκμηριωμένο αίτιο ΧΠ, αν και ο μηχανισμός
δεν έχει διευκρινιστεί.
Υπερλιπιδαιμία
Έχει αναφερθεί ως αίτιο χρόνιας παγκρεατίτιδας σε ελάχιστα περιστατικά.
Φάρμακα-τοξίνες
Έχουν αναφερθεί ελάχιστες περιπτώσεις ΧΠ μετά από χρήση φαινακετίνης, ενώ λίγες
τοξίνες φαίνεται να έχουν στόχο το πάγκρεας και να συμβάλλουν στη χρόνια παγκρεατίτιδα.
Χρόνια
νεφρική ανεπάρκεια
Η νεφρική ανεπάρκεια σχετίζεται τόσο με οξεία όσο και με χρόνια παγκρεατίτιδα.
Τόσο η άμεση τοξική δράση της ουραιμίας όσο και η αλλαγή στη ρύθμιση της έκκρισης
των διττανθρακικών και των πρωτεϊνών θεωρείται ότι συμβάλλουν σημαντικά στην
εκδήλωση της νόσου.
Ιδιοπαθής
χρόνια παγκρεατίτιδα
Υπάρχουν δύο κλινικά μοντέλα της νόσου που αναγνωρίζονται σε συνάρτηση με την
ηλικία των προσβεβλημένων ατόμων: α) ο νεανικός τύπος που αρχίζει μεταξύ 10-20
ετών και β) ο τύπος των ενηλίκων μεταξύ 50-60 ετών. Περίπου ίσος αριθμός ανδρών-γυναικών
επηρεάζεται και οδηγούνται μακροχρόνια σε ανεπάρκεια της ενδοκρινικούς και εξωκρινικούς
λειτουργίας.
Τροπική
ΧΠ
Οι δύο μορφές της νόσου περιλαμβάνουν:α) την τροπική ΧΠ που χαρακτηρίζεται από
πολλά σοβαρά επεισόδια στην παιδική ηλικία, εκτεταμένη ασβέστωση του παρεγχύματος
αλλά χωρίς σακχαρώδη διαβήτη και β) την τροπική ΧΠ που εκδηλώνεται αρχικά με
σακχαρώδη διαβήτη. Η αιτιολογία είναι αβέβαιη, αλλά οι διατροφικές συνήθειες
και γενετικοί παράγοντες φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο.
Κληρονομική
χρόνια παγκρεατίτιδα
Γνωρίζουμε ότι σημειακή μεταλλαγή στο γονίδιο του τρυψινογόνου (cationic- trypsinogen),
καθώς επίσης σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο της κυστικής ινωσης CFTR και
στον αναστολέα σερινοπρωτεασών SPINK1 σχετίζονται με χρόνια παγκρεατίτιδα. Οι
μεταλλάξεις στα κωδικόνια 29 και 122 του γονιδίου του τρυψινογόνου, προκαλούν
ΧΠ, κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο και με διεισδυτικότητα περίπου
80%. Πρόσφατα έχει αναφερθεί ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο της κυστικής ίνωσης
CFTR, σε μερικές περιπτώσεις χωρίς εκδήλωση της κύριας νόσου, έχουν ενοχοποιηθεί
για περιστατικά ΧΠ που είχαν χαρακτηριστεί ως ιδιοπαθή. Το 2000, μεταλλάξεις
του γονιδίου SPINK1/PSTI (γονίδιο του παγκρεατικού αναστολέα της τρυψίνης) αναδύθηκαν
ως νέοι γενετικοί παράγοντες.
Η παρέμβαση της μεταλλαγής μαζί με το μηχανισμό ενεργοποίησης και απενενεργοποίησης
της τρυψίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυτοπεψία του παγκρέατος. Αν και ένας μικρός
μόνο αριθμός περιστατικών ΧΠ μπορεί να αποδοθεί σε γενετικά αίτια, η πρόοδος
στη γενετική έρευνα ίσως συμβάλλει αποφασιστικά στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό
της παγκρεατικής βλάβης.
Αυτοάνοση
χρόνια παγκρεατίτιδα
Αποτελεί ξεχωριστή οντότητα με ιδιαίτερα μορφολογικά, ιστολογικά και κλινικά
χαρακτηριστικά. Αυτοάνοση ΧΠ μπορεί να είναι η μόνη εκδήλωση ή να συνδυάζεται
με σύνδρομο Sjogren, πρωτοπαθή χολική κίρρωση, πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα,
ελκώδη κολίτιδα, νόσο Crohn, ή άλλες ανοσολογικές διαταραχές.
Το φάσμα των αυτοαντισωμάτων που μπορούν να βρεθούν σε αυτοάνοσο ΧΠ περιλαμβάνει:
αντιπυρηνικά αντισώματα, αντισώματα έναντι καρβονικής ανυδράσης, λείων μυικών
ινών, λακτοφερρίνης, και ρευματοειδή παράγοντα αλλά όχι αντιμιτοχονδριακά αντισώματα.
Τα CD8 και CD4 T-λεμφοκύτταρα είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΠ, πιθανόν λόγω
Th1 ανοσολογικής απόκρισης. Αν και η αιτία της αυτοάνοσου ΧΠ είναι άγνωστη,
η διάγνωση της έχει ιδιαίτερη σημασία γιατί ανταποκρίνεται στη χορήγηση στεροειδών.
Υποτροπιάζουσα
και σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα
Αν και παραδοσιακά
υπήρχε διαφωνία για τη σχέση μεταξύ υποτροπιάζουσας οξείας παγκρεατίτιδας και
ΧΠ, κλινικοπαθολογικές μελέτες, έρευνες σε μοντέλα ζώων, και νεότερα δεδομένα
κληρονομικής ΧΠ, δείχνουν ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των δύο καταστάσεων.
Αποφρακτική
χρόνια παγκρεατίτιδα
Η αποφρακτική ΧΠ είναι ένας διακριτός μορφολογικά τύπος που χαρακτηρίζεται από
διάταση του παγκρεατικού πόρου προ της απόφραξης, ατροφία των λοβιακών παγκρεατικών
κυττάρων, και διάχυτη ίνωση του παρεγχύματος. Διάφορες καταστάσεις έχουν συνδεθεί
με τη μορφή αυτή της ΧΠ όπως: τραυματισμός, συνεχείς προσβολές οξείας παγκρεατίτιδας,
διφυές πάγκρεας, όγκοι και δυσλειτουργία του σφιγκτήρα του Oddi. Οι ιστολογικές
και λειτουργικές διαταραχές της μορφής αυτής μπορούν να αποκατασταθούν πλήρως
ή μερικώς μετά από έγκαιρη άρση της απόφραξης.
Βιβλιογραφία
1. Riela A, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd, Weiland LH, DiMagno EP. Increasing
incidence of pancreatic cancer among women in Olmsted County, Minnesota, 1940
through 1988. Mayo Clin Proc 1992 Sep; 67(9):839-45.
2. Robles-Diaz G, Vargas F, Uscanga L, Fernandez-del Castillo C. Chronic pancreatitis
in Mexico City. Pancreas 1990 Jul; 5(4):479-83.
3. Etemad B, and Whitcomb D. Chronic Pancreatitis: Diagnosis, Classification,
and New Genetic Developments. Gastroenterology 2001; 120:682-707.
4. Caces MF, Harford TC, Williams GD, Hanna EZ. Alcohol consumption and divorce
rates in the United States. J Stud Alcohol 1999 Sep; 60(5):647-52.
5. Sarles H, Adler G, Dani R, Frey C, Gullo L, Harada H, Martin E, Norohna M,
Scuro LA. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome 1988. Scand J Gastroenterol
1989 Aug; 24(6):641-2.
6. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Grover H, Gerber E, Korsten MA, Antunes MT,
Marques A, Pitchumoni CS. Racial factors and the risk of chronic pancreatitis.
Am J Gastroenterol 1999 Mar; 94(3):790-4.
7. Creighton J, Lyall R, Wilson DI, Curtis A, Charnley R. Mutations of the cationic
trypsinogen gene in patients with chronic pancreatitis. Lancet. 1999 Jul 3;
354(9172):42-3.
8. Okazaki K, Uchida K, Ohana M, Nakase H, Uose S, Inai M, Matsushima Y, Katamura
K, Ohmori K, Chiba T. Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies
and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000 Mar; 118(3):573-81.
