<<< Προηγούμενη σελίδα

Μεταστατικοί καρκινοειδείς όγκοι

ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑ[1], ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΒΑΛΑΤΑΣ[2],
[1]Γαστρεντερολόγος, Eπιμελήτρια Β' Νοσοκομείο "Αγία Όλγα", [2]Ειδικ. Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΓΝΑ "Γ. Γεννηματάς"

Κλινικά σύνδρομα που σχετίζονται με ορμονική υπερέκκριση αποτελούν το σύνδρομο Cushing (ACTH), η ακρομεγαλία (GHRH) και το σύνδρομο υπερέκκρισης σωματοστατίνης (δωδεκαδακτυλικά καρκινοειδή) για τα καρκινοειδή του προσθίου εντέρου, το κακόηθες καρκινοειδές σύνδρομο για τα καρκινοειδή του μέσου εντέρου ενώ τέλος τα καρκινοειδή του οπισθίου εντέρου σπάνια συνοδεύονται από κλινικά σύνδρομα σχετιζόμενα με ορμονική υπερέκκριση.

Η ιστολογική διάκριση μεταξύ καλοήθους και κακοήθους συμπεριφοράς των καρκινοειδών όγκων είναι αδύνατη. Η δυνητική κακοήθεια, δηλαδή το μεταστατικό δυναμικό των καρκινοειδών, καθορίζεται μόνον από την ύπαρξη ιστικής διήθησης ή την ανεύρεση μεταστάσεων.
Το κακόηθες καρκινοειδές σύνδρομο αποτελεί σύνολο συμπτωμάτων, που οφείλονται στη δράση διαφόρων ουσιών που παράγονται και εκκρίνονται από μερικά καρκινοειδή. Η συμβολή καθεμίας από τις παραγόμενες ουσίες στις εκδηλώσεις του συνδρόμου δεν έχει ξεκαθαριστεί.
Μικρό ποσοστό ασθενών με καρκινοειδείς όγκους (5-8%) εμφανίζει μερική ή πλήρη εκδήλωση του συνδρόμου, και αυτό επισυμβαίνει μόνο όταν επαρκείς συγκεντρώσεις ορμονικών παραγωγών του όγκου απελευθερώνονται στη συστηματική κυκλοφορία παρακάμπτοντας την αδρανοποίησή τους από το ήπαρ.
Έτσι το 91% των περιπτώσεων του συνδρόμου αφορούν καρκινοειδή με ηπατικές μεταστάσεις. Ενίοτε, είναι δυνατή η εμφάνιση του συνδρόμου σε καρκινοειδή που εκλύουν τα προϊόντα τους απευθείας στη συστηματική κυκλοφορία όπως τα καρκινοειδή του πνεύμονα, του θυρεοειδούς, της ωοθήκης και αυτά του παγκρέατος με εκτεταμένες οπισθοπεριτοναϊκές μεταστάσεις.
Οι περισσότερες περιπτώσεις καρκινοειδούς συνδρόμου συνοδεύουν τα νεοπλάσματα του μέσου εντέρου (60-87%), και λιγότερο τα νεοπλάσματα του πρόσθιου (2-33%) ή του οπισθίου εντέρου (1-8%), ενώ υπάρχουν και περιπτώσεις όπου η πρωτοπαθής νεοπλασματική εντόπιση παραμένει άγνωστη παρά την εκτεταμένη διερεύνηση (2-15%). Κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός στην εμφάνιση του συνδρόμου είναι η διαταραχή του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης. Στα φυσιολογικά άτομα, μόνο το 1% της προσλαμβανόμενης από την τροφή τρυπτοφάνης μεταβολίζεται σε σεροτονίνη σε αντίθεση με τους ασθενείς με καρκινοειδές σύνδρομο όπου το 70% της προσλαμβανόμενης τρυπτοφάνης μεταβολίζεται σε σεροτονίνη. Εξαίρεση αποτελούν τα καρκινοειδή του προσθίου εντέρου που παράγουν κυρίως 5-υδρόξυτρυπτοφάνη και ισταμίνη προκαλώντας το άτυπο καρκινοειδές σύνδρομο και τα καρκινοειδή του οπισθίου εντέρου που σπάνια προκαλούν καρκινοειδές σύνδρομο ακόμα και όταν υπάρχουν ηπατικές μεταστάσεις.

Κλινικές εκδηλώσεις καρκινοειδούς συνδρόμου
Η κλασική τριάδα κλινικών εκδηλώσεων του καρκινοειδούς συνδρόμου είναι το ερύθημα του δέρματος, η διάρροια και η βαλβιδοπάθεια. Το δερματικό ερύθημα γνωστό και ως flushing παρατηρείται στο 85% των ασθενών με καρκινοειδές σύνδρομο. Η βραδυκινίνη, προϊόν της διάσπασης των κινινογόνων του πλάσματος από την καλλικρεΐνη που παράγουν ορισμένοι καρκινοειδείς όγκοι, έχει ως ένα βαθμό ενοχοποιηθεί για την πρόκληση του συνδρόμου. Δερματικό ερύθημα μπορεί να προκληθεί αυτόματα, μετά από stress, κατανάλωση αλκοόλ ή συγκεκριμένων φαγητών όπως το τυρί. Έχει άλλοτε άλλους χαρακτήρες, αναλόγως της προέλευσης του καρκινοειδούς.
Στα καρκινοειδή του μέσου εντέρου παρατηρείται ένα ερυθρό ή ιώδες εξάνθημα στο πρόσωπο και στο λαιμό και στον ανώτερο θώρακα που επέρχεται αιφνιδίως διαρκεί λίγο (20-30΄) και συνοδεύεται από καύσο ή και υπόταση και ταχυκαρδία. Αντίθετα στα γαστρικά καρκινοειδή, λόγω της παραγωγής ισταμίνης, το εξάνθημα είναι πιο γενικευμένο έχει χαρακτηριστικά αλλεργίας δηλαδή είναι πομφώδες και κνησμώδες και απαντά στο συνδυασμό Η1 και Η2 ανταγωνιστών. Στο καρκινοειδές του πνεύμονα το εξάνθημα είναι έντονο, μπορεί να διαρκέσει μέχρι και ημέρες και συνοδεύεται συχνότερα από δακρύρροια, σιελόρροια, οίδημα, υπόταση, βρογχόσπασμο, και νευρολογικές εκδηλώσεις όπως σύγχυση και αποπροσανατολισμό. Συνήθως είναι γενικευμένο σε όλο το σώμα και ενίοτε αφήνει μόνιμη ερυθρά ή ιώδη υπέρχρωση του δέρματος. Ανταποκρίνεται στη χορήγηση στεροειδών.
Υπενθυμίζεται ότι flushing του καρκινοειδούς συνδρόμου αποτελεί σχετικά σπάνια εκδήλωση και θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από πολύ συχνότερα αίτια όπως το αλκοόλ, η εμμηνόπαυση, η λήψη φάρμακων όπως οι αναστολείς ασβεστίου αλλά και από άλλες παθήσεις που συνοδεύονται από υπερέκκριση ισταμίνης στη συστηματική κυκλοφορία όπως η συστηματική μαστοκύττωση και η βασεοφιλική χρόνια μυελογενής λευχαιμία.
Διάρροια παρατηρείται στο 38-86% των ασθενών, οφείλεται στην υπερέκκριση σεροτονίνης, και είναι μικτού τύπου (εκκριτική-υπερκινητικότητας-δυσαπορρόφησης). Εκδηλώνεται συνήθως με υδαρείς κενώσεις που μπορεί να φτάσουν μέχρι και τις 30 κενώσεις το 24ωρο αλλά σπανίως ο όγκος τους υπερβαίνει το 1 λίτρο. Συχνά συνοδεύεται από κοιλιακό άλγος.
Βαλβιδοπάθεια εμφανίζεται στο 10-40% των περιπτώσεων και οφείλεται σε ενδοκαρδιακή ίνωση. Αφορά συνήθως τις δεξιές καρδιακές κοιλότητες λόγω απενεργοποίησης των προϊόντων του καρκινοειδούς στην πνευμονική κυκλοφορία. Προκαλεί ανεπάρκεια τριγλώχινος και στένωση μιτροειδούς, με τελικό αποτέλεσμα τη δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό πρόκλησής της έχουν ενοχοποιηθεί η υπερέκκριση σεροτονίνης και η υπερπαραγωγή TGFβ.
Άλλες κλινικές εκδηλώσεις του καρκινοειδούς συνδρόμου αποτελούν ο βρογχόσπασμος, η πτώση της αρτηριακής πίεσης και τα σύνδρομα ανεπαρκούς πρωτεϊνικής σύνθεσης. Ο βρογχόσπασμος εμφανίζεται στο 2-19% των ασθενών. Η χορήγηση β-αγωνιστών σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη αγγειοδιαστολή. Η υπόταση είναι συνήθως ήπια και χαρακτηρίζεται από μικρή πτώση της συστολικής πίεσης κατά 20-30mmHg. Τα σύνδρομα ανεπαρκούς πρωτεϊνικής σύνθεσης αποτελούν σπανιότερες εκδηλώσεις του συνδρόμου και οφείλονται στην εκτροπή του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης προς παραγωγή σεροτονίνης με αποτέλεσμα την ένδεια νικοτινικού οξέως σε συνδυασμό με δυσαπορρόφηση. Εκδηλώνονται με πελλάγρα (απολέπιση δέρματος, γωνιακή χειλίτιδα, στοματίτιδα, διάρροια), μυική ατροφία και υπολευκωματιναιμία.
Στο καρκινοειδές σύνδρομο επίσης παρατηρούνται φλεβώδεις τηλαγγειεκτασίες που ομοιάζουν στη ροδόχρουν ακμή και συνήθως εντοπίζονται στη μύτη, στο άνω χείλος και στις παρειές. Αποτέλεσμα της ίνωσης που συνοδεύει τα καρκινοειδή νεοπλάσματα μπορεί να είναι η ενδοπεριτοναϊκή, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση αλλά και η νόσος Peyronie. Τέλος, συχνή είναι η εμφάνιση δωδεκαδακτυλικού έλκους ως αποτέλεσμα της υπερέκκρισης ισταμίνης από τα γαστρικά καρκινοειδή.
Η πιο επείγουσα και άμεσα απειλούσα τη ζωή του ασθενούς επιπλοκή του καρκινοειδούς συνδρόμου είναι η καρκινοειδής κρίση. Χαρακτηρίζεται από τα ίδια συμπτώματα με αυτά που περιλαμβάνει το καρκινοειδές σύνδρομο όπως εκσεσημασμένο ερύθημα και βρογχόσπασμο αλλά σε πολλαπλάσια ένταση και διάρκεια και συνοδεύεται από βαριές αιμοδυναμικές διαταραχές και διαταραχή του επιπέδου συνείδησης με τελική κατάληξη το κώμα. Μπορεί να προκληθεί αυτόματα, μετά από ψηλάφηση καρκινοειδών όγκων, κατά την αναισθησία, τη χημειοθεραπεία, η κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης ή εμβολισμού της ηπατικής αρτηρίας για την αντιμετώπιση του νεοπλάσματος. Ασθενής περισσότερο επίφοβος να εμφανίσει καρκινοειδή κρίση είναι αυτός με την πιο σοβαρή συμπτωματολογία καρκινοειδούς συνδρόμου και με πολύ αυξημένα επίπεδα 5-HIAA (>200mg/24ωρο). Συχνότερα παρατηρείται επίσης σε ασθενείς με καρκινοειδές προσθίου εντέρου σε σχέση με τα άλλα καρκινοειδή. Η ύπαρξη αποτελεσματικής θεραπείας και προεγχειρητική προετοιμασία με οκτρεοτίδη έχουν καταστήσει το σύνδρομο σπανιότερο στις μέρες μας σε σχέση με παλιότερα.

Διάγνωση του καρκινοειδούς συνδρόμου
Η πιο χρήσιμη δοκιμασία στη διάγνωση και παρακολούθηση του καρκινοειδούς συνδρόμου είναι το 5-υδρόξυ ινδολοξεϊκό οξύ (HIAA) ούρων 24ώρου που είναι και το τελικό προϊόν του μεταβολισμού της σεροτονίνης. Παρουσιάζει ευαισθησία 75% και ειδικότητα 100% για τη διάγνωση του συνδρόμου. Ωστόσο μικρή αύξηση της έκκρισης 5-HIAA μπορεί να παρατηρηθεί και σε καταστάσεις δυσαπορρόφησης, μετά από κατανάλωση ουσιών πλούσιων σε τρυπτοφάνη, και μετά από χορήγηση φαρμάκων όπως η ασπιρίνη και η ηπαρίνη. Μικρός αριθμός ασθενών με καρκινοειδές παρουσιάζει μικρή μόνο αύξηση των επιπέδων του 5-HIAA αλλά το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών έχει 5-HIAA πάνω από 100mg το 24ωρο. Η εξέταση δεν είναι χρήσιμη σε ασθενείς με καρκινοειδή του προσθίου εντέρου γιατί αυτά σπάνια παράγουν σεροτονίνη καθώς τους λείπει η αντίστοιχη αποκαρβοξυλάση. Έτσι, η αύξηση του 5-HIAA σε αυτά τα καρκινοειδή είναι συχνά οριακή. Αντίθετα, συχνά ανιχνεύεται αυξημένη υδροξυτρυπτοφάνη που είναι το αμέσως προηγούμενο βήμα στο μεταβολισμό της τρυπτοφάνης.
Η χρωμογρανίνη είναι επίσης αυξημένη σε ασθενείς με καρκινοειδές σύνδρομο (56-100%). Παρά το γεγονός ότι δεν είναι ειδική μέθοδος για τη διάγνωση του καρκινοειδούς, είναι απαραίτητη βιοχημική παράμετρος καθώς έχει σημαντική συσχέτιση με το μέγεθος της καρκινικής μάζας. Γι' αυτό το λόγο αποτελεί και αξιόπιστο δείκτη αφενός πρόγνωσης (επίπεδα άνω το 5000μg/ml σχετίζονται με κακή πρόγνωση) αλλά και αναντικατάστατο δείκτη παρακολούθησης καθώς συχνά η αύξηση της προηγείται της απεικονιστικά εμφανούς υποτροπής.
Εκτός από τη μέτρηση του 5-HIAA ούρων που κατέχει κεντρική θέση στη διάγνωση του καρκινοειδούς συνδρόμου, χρήσιμες πληροφορίες δίνει και η μέτρηση της σεροτονίνης. Οι τιμές σεροτονίνης στο πλάσμα παρουσιάζουν μεγάλες διακυμάνσεις και έτσι είναι προτιμότερη η μελέτη της στα αιμοπετάλια και στα ούρα. Η μέτρησή της είναι χρήσιμη σε καρκινοειδή του προσθίου και του οπισθίου εντέρου όπου ανιχνεύονται φυσιολογικά ή μετρίως αυξημένα επίπεδα 5-HIAA αλλά υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία καρκινοειδούς συνδρόμου. Σε μια συγκριτική μελέτη των επιπέδων σεροτονίνης αιμοπεταλίων, 5-HIAA ούρων και σεροτονίνης ούρων σε 44 ασθενείς με καρκινοειδές σύνδρομο, οι αντίστοιχες ευαισθησίες ήταν 50, 29 και 55% για καρκινοειδή του προσθίου, 100, 92 και 85% για καρκινοειδή του μέσου, και 20, 0, και 60% για καρκινοειδή του οπισθίου εντέρου. Τέλος οι δοκιμασίες πρόκλησης ερυθήματος όπως με τη χορήγηση επινεφρίνης και πενταγαστρίνης χρησιμοποιούνται για τη διαφοροδιάγνωση ασθενών με επεισόδια flushing, χωρίς βιοχημικές ενδείξεις καρκινοειδούς συνδρόμου.

Εντόπιση καρκινοειδών νεοπλασμάτων-μεταστάσεων
Η αξονική τομογραφία, και συγκεκριμένα η ελικοειδής αξονική, παραμένει αναντικατάστατη εξέταση για τη διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών με μεταστατικό καρκινοειδές και ιδιαίτερα όσον αφορά στη μεταστατική νόσο του ήπατος όπου η ευαισθησία της φτάνει το 92% για εστίες μεγαλύτερες των 2εκ. Αλλά μπορεί να δώσει πληροφορίες και για την έκταση της πρωτοπαθούς εστίας ή τις επιπλοκές της όπως η ίνωση του μεσεντερίου. Σκόπιμη είναι η λήψη τομών προ και μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού καθώς μικρές ισόπυκνες εστίες στο ήπαρ μπορεί να μην είναι εμφανείς στην πυλαία φάση αλλά να είναι ορατές στην αρτηριακή φάση εξαιτίας της αγγειοβρίθειας του νεοπλάσματος.
Η σημαντικότερη όμως εξέταση στο μεταστατικό καρκινοειδές είναι το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένη οκτρεοτίδη (octreoscan). Καθώς το 90% των νευροενδοκρινών όγκων φέρει σωματοστατινικούς υποδοχείς, η ευαισθησία του octreoscan στην ανίχνευση καρκινοειδών όγκων φτάνει το 96%, ενώ υπερέχει σημαντικά της αξονικής τομογραφίας στην εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας που με το octreoscan ανιχνεύεται σε ποσοστό 60%. Ωστόσο υποδοχείς σωματοστατίνης υπάρχουν και σε φυσιολογικά κύτταρα ιδίως στα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Έτσι, κοκκιωματώδεις νόσοι όπως η σαρκοείδωση και η φυματίωση, οι θυρεοειδίτιδες αλλά και θέσεις με αυξημένη συνάθροιση ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων όπως τα λεμφώματα ή και τα πρόσφατα τραύματα, μπορούν να δώσουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα στο octreoscan (4-12%).
Το δυσδιάστατο (Planar) octreoscan εν πολλοίς έχει αντικατασταθεί από την πιο ευαίσθητη τεχνική single proton emission computed tomography (SPECT) που προσδίδει και τρισδιάστατη απεικόνιση και έχει λύσει και προβλήματα ειδικότητας όπως αυτό της ετερογενούς φυσιολογικής πρόσληψης στο ήπαρ. Συγκριτικές μελέτες έχουν δείξει σαφή υπεροχή του SPECT στη διάγνωση ηπατικών και εξωηπατικών εστιών. Σε συγκριτική μελέτη, σε 52 ασθενείς με νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα το δυσδιάστατο octreoscan ανίχνευσε 16 εξωηπατικές εστίες και 21 μεταστάσεις ενώ αντίθετα, με την τεχνική SPECT, ήταν δυνατή η απεικόνιση 31 εξωηπατικών εστιών και 89 ηπατικών μεταστάσεων. Η απεικόνιση βελτιώνεται ακόμα περισσότερο με το συνδυασμό SPECT και αξονικής τομογραφίας που βοηθά στην πλήρη εντόπιση των βλαβών.
Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με διάφορους σεσημασμένους ανιχνευτές μεταξύ των οποίων η 5 υδροξυτρυπτοφάνη (5-HTP) και η οκτρεοτίδη, αποτελεί την πιο ευαίσθητη μέθοδο από τις ήδη υπάρχουσες και επιπλέον φέρει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να ποσοτικοποίησει καλύτερα την καρκινική μάζα. Χρησιμοποιείται τόσο στη διάγνωση και σταδιοποίηση όσο και στην παρακολούθηση ασθενών με καρκινοειδή.
Όλες οι απεικονιστικές εξετάσεις που διαθέτουμε μπορεί να είναι χρήσιμες στη διάγνωση και στη σταδιοποίηση των μεταστατικών καρκινοειδών. Ενδοσκοπικές εξετάσεις ανωτέρου και κατωτέρου πεπτικού αλλά και η εντεροσκόπηση και η ενδοσκοπική κάψουλα μπορεί να βοηθήσουν στην εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας. Η μαγνητική τομογραφία και η αγγειογραφία μπορούν λύσουν προβλήματα ειδικότητας της αξονικής τομογραφίας και του σπινθηρογραφήματος και να αυξήσουν την ευαισθησία στην ανίχνευση βλαβών σε πολλές περιπτώσεις. Τέλος, το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα υπερέχει στην ανίχνευση, νευροενδοκρινών όγκων με παγκρεατική, 12/δακτυλική εντόπιση (2-3mm) και στην ανίχνευση περιπαγκρατικών λεμφαδένων (ευαισθησία 82-93%), ενώ συχνά μπορεί να βοηθήσει στην ιστολογική διάγνωση της νεοπλασίας.

Θεραπεία του καρκινοειδούς συνδρόμου-μεταστατικού καρκινοειδούς
Σε ασθενείς με καρκινοειδές σύνδρομο, η θεραπευτική προσέγγιση οφείλει να είναι διττή, στοχεύοντας αφενός στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του καρκινοειδούς συνδρόμου και αφετέρου στην αντιμετώπιση της νεοπλασίας και στην πρόληψη των επιπλοκών που οφείλονται σε αυτή. Η συμπτωματική θεραπεία παίζει ουσιαστικό ρόλο στο καρκινοειδές σύνδρομο όπου αρκετοί ασθενείς με εκτεταμένο νεόπλασμα και ηπατικές μεταστάσεις βρίσκονται σε πολύ καλή κλινική κατάσταση με ευκαιριακή εμφάνιση διαρροιών και flushing. Σε αυτά τα πλαίσια μπορεί να αποβεί χρήσιμη η περιστασιακή χορήγηση βρογχοδιασταλτικών για την αντιμετώπιση του βρογχόσπασμου, η χορήγηση στρεοειδών, χλωροπρομαζίνης, αναστολέων ισταμίνης, ή φαινοξυβενζαμίνης για την αντιμετώπιση του flushing, ενώ τα κλασσικά αντιδιαρροϊκά, η χολεστυραμίνη και οι αναστολείς σεροτονίνης μπορούν να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της διάρροιας. Παράγοντες όπως το οινόπνευμα ή δραστηριότητες που σχετίζονται με άσκηση πίεσης ή πιθανή πλήξη του δεξιού υποχονδρίου θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς μπορεί να προκαλέσουν εκδήλωση του καρκινοειδούς συνδρόμου.
Τα φάρμακα που διαθέτουμε για την αντιμετώπιση των ασθενών με σοβαρότερες εκδηλώσεις καρκινοειδούς συνδρόμου είναι τα σωματοστατινικά ανάλογα και η ιντερφερόνη-α. Τα κριτήρια για την εκτίμηση του αποτελέσματος της θεραπείας και σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας είναι η συμπτωματική απάντηση, η βιοχημική απάντηση εκτιμώμενη από τη μεταβολή των επιπέδων του 5-ΗΙΑΑ και η αντικειμενική απάντηση δηλαδή η μεταβολή του μεγέθους της νεοπλασίας όπως εκτιμάται ακτινομορφολογικά.
Από τα σωματοστατινικά ανάλογα, το παλαιότερο είναι η οκτρεοτίδη. Η απάντηση στην οκτρεοτίδη είναι δοσοεξαρτώμενη. Σε δόσεις από 300 έως 400μg επιτυγχάνεται συμπτωματική ανακούφιση από την διάρροια αλλά και το flushing στο 80% των ασθενών που συνοδεύονται από μείωση του 5-HIAA κατά τουλάχιστον 50% στο 70% των ασθενών. Γι' αυτό συνίσταται δόση έναρξης 300 (100 ανά 8ωρο). Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί μέχρι και τα 3000μg στη συνέχεια καθώς ένας σημαντικός αριθμός ασθενών (40%) υποτροπιάζει νωρίς κατά τη θεραπεία πιθανόν λόγω απευαισθητοποίησης των υποδοχέων της σωματοστατίνης, αλλά ανταποκρίνεται σε μεγαλύτερες δόσεις. Τα σκευάσματα μακράς δράσης όπως η λανρεοτίδη (Lanreotide SR, 20mg/10-15 ημέρες) και η οκτρεοτίδη βραδείας αποδέσμευσης (Octreotide LAR, 20-40mg/30 ημέρες) έχουν καταδείξει ανάλογή αποτελεσματικότητα με το πρωτότυπο και σαφώς βελτιωμένη φαρμακοκινητική, αλλά εξαιτίας του υψηλού κόστους σκόπιμη είναι η έναρξη της αγωγής με οκτρεοτίδη, η τιτλοποίηση της δόσης και στη συνέχεια η χορήγηση του σκευάσματος παρατεταμένης δράσης. Νέα σωματοστατινικά ανάλογα όπως η SOM-230 με ακόμη πιο βελτιωμένη φαρμακοκινητική και συγγένεια προς περισσοτέρους σωματοστατινικούς υποδοχείς βρίσκονται σε μελέτες φάσης Ι και μπορεί να δώσουν καλύτερα αποτελέσματα στο μέλλον. Παρενέργειες της μακροχρόνιας χορήγησης σωματοστατινικών αναλόγων είναι η στεατόρροια, η διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης και η χολολιθίαση που μπορεί να είναι συμπτωματική στο 7% των ασθενών.
Λιγότερο αποτελεσματική αλλά και με πολύ περισσότερες παρενέργειες είναι η ιντερφερόνη σε δόση 3-9ΜU, 3-7 φορές την εβδομάδα που τιτλοποιείται βάσει του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Στόχος είναι ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων να είναι κάτω από 3000/μl. Βιοχημική ανταπόκριση παρατηρείται στο 40-50% των ασθενών με καρκινοειδές σύνδρομο και ανταπόκριση όσον αφορά στην κλινική συμπτωματολογία παρατηρείται σε ποσοστό μέχρι και 70% των ασθενών. Ο συνδυασμός ιντερφερόνης και σωματοστατινικών αναλόγων φαίνεται να βοηθάει ένα επιπλέον ποσοστό ασθενών που δεν απάντησαν στη μονοθεραπεία με έναν από τους δύο παράγοντες. Σε μελέτη 24 ασθενών ανθεκτικών στη μονοθεραπεία, η χορήγηση συνδυασμού πέτυχε πλήρη και μερική βιοχημική ανταπόκριση σε σημαντικό ποσοστό της τάξης του 18 και 59% αντίστοιχα.
Η πιο επιτυχής και ριζική θεραπεία του μεταστατικού καρκινοειδούς είναι η χειρουργική εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας καθώς και των μεταστάσεων. Η εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων επιβάλλεται όταν η νόσος περιορίζεται στον ένα λοβό. Τότε, το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης μπορεί να φτάσει το 100%. Δυστυχώς αυτό ισχύει για το 10% των ασθενών με καρκινοειδές σύνδρομο. Αντίθετα, οι περισσότεροι ασθενείς έχουν εκτεταμένη νόσο. Για την τοπικά εκτεταμένη νόσο συνίσταται η αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας, και η αφαίρεση όσο το δυνατόν περισσότερης ενδοπεριτοναϊκής καρκινικής μάζας και διηθημένων λεμφαδένων. Η τακτική αυτή επιτυγχάνει τόσο συμπτωματική ανακούφιση όσο και παράταση της επιβίωσης των ασθενών. Συζητήσιμη όμως είναι η χειρουργική παρέμβαση στην εκτεταμένη ηπατική νόσο, δηλαδή με επέκταση είτε αμφοτερόπλευρα, είτε που καταλαμβάνει περισσότερο από το 75% του ηπατικού παρεγχύματος. Αυτοί οι ασθενείς το πιθανότερο είναι ότι δεν θα ωφεληθούν από τη μεταστατεκτομή. Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες που να απαντούν επαρκώς στο ερώτημα αυτό, χειρουργική παρέμβαση συνιστάται μόνο όταν προεγχειρητικά φαίνεται εφικτή η αφαίρεση του 90% των ηπατικών εστιών η οποία, και αν επιτευχθεί, συνοδεύεται από 5ετή επιβίωση μέχρι και 70% και από κλινική και βιοχημική ανταπόκριση μέχρι 100% για 6-36 μήνες.
Η χορήγηση σωματοστατινικών αναλόγων εκτός από εντυπωσιακή κλινική και βιοχημική ανταπόκριση φαίνεται να συνοδεύεται από ελάττωση ή τουλάχιστον αναστολή της αύξησης της μάζας του όγκου. Παρά το γεγονός ότι μια σημαντική παράταση της επιβίωσης έχει παρατηρηθεί μετά τη χρήση των σωματοστατινικών αναλόγων συγκριτικά με ιστορικές αναφορές δεν υπάρχουν προοπτικές μελέτες που να απαντούν σε αυτό το ερώτημα.
Η χορήγηση ιντερφερόνης δρώντας πιθανόν μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού και πρόκλησης απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα έχει επίσης κάποια αντι-νεοπλασματική δράση σε νεοπλάσματα με χαμηλό δείκτη πολλαπλασιασμού. Τα ποσοστά ανταπόκρισης είναι συνήθως χαμηλότερα των σωματοστατινικών αναλόγων με παροδική σταθεροποίηση του όγκου σε ποσοστό 20-40% και διάρκεια μέχρι και δύο χρόνια. Ειδικά στα καρκινοειδή του μέσου εντέρου, η χορήγηση ιντερφερόνης με η χωρίς σωματοστατινικά ανάλογα θεωρείται ενδεχόμενη επιλογή. Σε πρόσφατη μελέτη του συνδυασμού ιντρεφερόνης-οκτρεοτίδης και σύγκρισή του με τη μονοθεραπεία με οκτρεοτίδη σε 68 ασθενείς με μεταστατικά καρκινοειδή του μέσου εντέρου παρατηρήθηκε υπεροχή του συνδυασμού όσο αφορά στην αντικειμενική ανταπόκριση που δεν συνοδεύονταν ωστόσο από παράταση της επιβίωσης.
Ο εμβολισμός ή απολίνωση της ηπατικής αρτηρίας ή ο συνδυασμός εμβολισμού με περιοχική χημειοθεραπεία ή χορήγηση ιντερφερόνης προ της επέμβασης έχει επίσης μελετηθεί στα μεταστατικά καρκινοειδή. Δεδομένης της βραδείας πορείας ανάπτυξης του νεοπλάσματος, οι περισσότεροι ειδικοί πιστεύουν ότι ο εμβολισμός πρέπει να επιχειρείται μόνο σε περιπτώσεις ασθενών που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική αγωγή. Πρωτογενής στόχος του εμβολισμού ουσιαστικά είναι η αντιμετώπιση του κλινικού συνδρόμου ενώ η μείωση του όγκου και η παράταση της επιβίωσης αποτελούν δευτερογενείς στόχους. Γι' αυτό, υποψήφιοι για εμβολισμό που συνήθως συνδυάζεται και με περιοχική χημειοθεραπεία είναι οι ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για χειρουργείο, δεν απαντούν στην οκτρεοτίδη και στην ιντερφερόνη αλλά έχουν μάζα που καταλαμβάνει λιγότερο από το 50% του ήπατος και επαρκείς ηπατικές εφεδρείες. Σε διάφορες μελέτες, η παροδική κλινική ανταπόκριση μετά εμβολισμό είναι γενικά μεγαλύτερη του 50% και διαρκεί για πάνω από ένα έτος ενώ βιοχημική ανταπόκριση παρατηρείται στο 60% των ασθενών. Ωστόσο σχετίζεται με μείζονες επιπλοκές σε ποσοστό 12-17% συμπεριλαμβανομένων του ηπατονεφρικού συνδρόμου, της γαγραινώδους χολοκυστίτιδος και του ηπατικού αποστήματος με συνολική θνητότητα που μπορεί να φτάσει και το 5-7%.
Οι ραδιοσυχνότητες και η κρυοθεραπεία έχουν μέχρι τώρα εφαρμοσθεί σε μικρές σειρές ασθενών ανθεκτικών σε άλλες θεραπείες με καλά αποτελέσματα (κλινική ανταπόκριση μέχρι και 87%) και μικρότερη τοξικότητα από τον εμβολισμό, απαιτούνται ωστόσο πολλαπλές συνεδρίες και καλή ηπατική επάρκεια.
Η συμβολή της συστηματικής χημειοθεραπείας στην αντιμετώπιση των καρκινοειδών μεταστατικών όγκων είναι μικρή. Γενικά τα καρκινοειδή δεν θεωρούνται χημειοευαίσθητοι όγκοι. Έχουν χρησιμοποιηθεί η δοξορουμπισίνη, η επιρουμπισίνη, η 5-φλοουρακίνη, το DTIC, η ακτινομικίνη D, η σισπλατίνα, η καρβοπλατίνα, η ετοποσίδη, η στρεπτοζοσίνη, η κυκλοφωσφαμίδη, η λομουστίνη σε σχήματα μονοθεραπείας ή συνδυασμούς δύο και τριών σκευασμάτων με πολύ χαμηλό ποσοστό ανταπόκρισης (10-30% για 4-7 μήνες), σημαντική τοξικότητα αλλά και αύξηση της επιβίωσης σε σχέση με τη βιοθεραπεία (οκτρεοτίδη-ιντερφερόνη) περίπου κατά ένα έτος σε σχέση με τα 3 έτη της τελευταίας. Συνεπώς συνίστανται μόνο στα πλαίσια πρωτοκόλλου σε ασθενείς ανθεκτικούς σε άλλες θεραπείες. Εξαίρεση αποτελεί το αναπλαστικό νευροενδοκρινές καρκίνωμα που απαντά πολύ καλά στη θεραπεία με ετοποσίδη και σισπλατίνη.
Η ηπατική μεταμόσχευση κερδίζει έδαφος στα καρκινοειδή με μεταστατική νόσο μόνο στο ήπαρ σε σχέση με τα μεταστατικά αδενοκαρκινώματα όπου έχει απογοητευτικά αποτελέσματα. Ενδείκνυται σε επιλεγμένους ασθενείς μικρής ηλικίας με μεταστατική νόσο μόνο στο ήπαρ και έχει ως τώρα δώσει 5-ετή επιβίωση της τάξης του 36%. Καλοί προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται η ηλικία κάτω των 50 ετών, το πρωτοπαθές νεόπλασμα σε πνεύμονα-έντερο και προηγούμενη ανταπόκριση στη σωματοστατίνη.
Η χορήγηση ραδιενεργών αναλόγων σωματοστατίνης ή MIBG me ιώδιο 131 είναι ενδεχομένως μια καλή επιλογή τόσο ως συμπληρωματική θεραπεία μετά το χειρουργείο για εξαφάνιση της υπολειμματικής νόσου, όσο και σε ασθενείς που δεν απαντάνε πια στη βιοθεραπεία. Σε ήδη υπάρχουσες μικρές σειρές ασθενών αναφέρεται απάντηση της τάξης του 30% και χαμηλή τοξικότητα, αλλά η επικράτηση κλώνων χωρίς σωματοστατινικούς υποδοχείς είναι ένας ενδεχόμενος κίνδυνος.
Με βάση τα παραπάνω, είναι εμφανές ότι ο συνεχώς αυξανόμενος αριθμός διαγνωστικών μεθόδων και θεραπευτικών επιλογών που εφαρμόζονται για τη διάγνωση, σταδιοποίηση και αντιμετώπιση των ασθενών με καρκινοειδές σύνδρομο και μεταστατικούς καρκινοειδείς όγκους απαιτεί πολυμελείς ομάδες ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων που να συνεργάζονται στενά ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο δυνατό όφελος για τον ασθενή. Μια τέτοια ομάδα οφείλει να περιλαμβάνει Παθολόγο, Γαστρεντερολόγο, Ενδοκρινολόγο και Παθολογοανατόμο με ειδικό ενδιαφέρον για τους νευροενδοκρινικούς όγκους, επεμβατικό Ακτινολόγο, Χειρουργό, Ογκολόγο και Πυρηνικό Ιατρό. Λόγω της σπανιότητας αυτών των νεοπλασμάτων η μέγιστη ωφέλεια, τόσο για τον ασθενή όσο και για τον ιατρό, μπορεί να προκύψει μόνο από παραπομπή, παρακολούθηση και θεραπεία των ασθενών αυτών σε εξειδικευμένα κέντρα με ανάλογη εμπειρία και στα πλαίσια πολυκεντρικών πρωτοκόλλων θεραπείας.

Βιβλιογραφία
1. Jensen RT, Doherty GM. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. Cancer: principle and practice of oncology. Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 1813-1833.
2. Feldman JM. Carcinoid tumors and syndrome. Semin Oncol 1987; 14:237-46.
3. Oates JA. The carcinoid syndrome. N Engl J Med 1986; 315:702-4.
4. Feldman JM. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. Curr Probl Surg 1989; 26:835-85.
5. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Carcinoid tumour. Lancet 1998; 352:799-805.
6. Harris AG, Redfern JS. Octreotide treatment of carcinoid syndrome: analysis of published dose-titration data. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:387-94.
7. Kvols LK, Moertel CG, O' Connell MJ, Schutt AJ, Rubin J, Hahn RG. Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986; 315:663-66.

ΗΟΜΕPAGE